Зипрекса таблетки по 10 мг №28 (4 блистера х 7 таблеток)

действующее вещество: 1 таблетка содержит 5 мг или 10 мг оланзапина;

вспомогательные вещества: желатин, маннит (Е 421), аспартам (E 951), натрия метилпарагидроксибензоат (E 219), натрия пропилпарагидроксибензоат (E 217).

Диспергируемые таблетки.

Антипсихотические средства. Код АТС N05A H03.

Взрослые. Шизофрения.

Для поддержания достигнутого клинического эффекта во время длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на начальную терапию.

Маниакальные эпизоды умеренной и тяжелой степени.

Для профилактики повторных приступов мании у пациентов с биполярными расстройствами, у которых был получен положительный ответ при лечении оланзапином.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата; известен риск закрытоугольной глаукомы.

Шизофрения у взрослых:рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в день.

Маниакальные эпизоды:рекомендуемая начальная доза оланзапина для взрослых при монотерапии составляет 15 мг/сут или 10 мг/сут в составе комбинированной терапии.

Поддерживающая терапия биполярного расстройства:для взрослых рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в день. Пациенты, получающие оланзапин для лечения мании, должны сначала продолжить поддерживающую терапию биполярного расстройства в той же дозе. Для пациентов, у которых появились новые маниакальные, депрессивные или смешанные эпизоды, лечение оланзапином необходимо продолжать (при необходимости откорректировав дозу) вместе с поддерживающей терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость.

При лечении шизофрении, маниакальных эпизодов и для профилактики рецидивов биполярных расстройств ежедневную дозу определяют на основании клинического статуса в диапазоне от 5 до 20 мг/сут. Повышение обычной суточной дозы выше рекомендуемой начальной дозы рекомендуется только после соответствующего клинического обследования и должно проводиться с интервалами не менее 24 часов.

Оланзапин можно принимать независимо от еды, поскольку употребление пищи не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата завершение терапии следует проводить постепенно.

Таблетку Зипрекса®Зидис следует положить в полость рта, где она быстро растворяется в слюне, поэтому ее можно будет быстро проглотить. Удалить диспергируемую неповрежденную таблетку из ротовой полости сложно. Поскольку таблетка хрупкая, ее следует принять немедленно после открытия блистера. Допускается растворение таблетки немедленно перед применением в полном стакане воды или другого напитка (апельсиновый сок, яблочный сок, молоко или кофе).

Диспергируемая таблетка оланзапина биоэквивалентна таблеткам оланзапина, покрытым оболочкой, с подобной скоростью и степенью абсорбции. Диспергируемая таблетка имеет такую ​​же дозировку и частоту применения, что и таблетка оланзапина, покрытая оболочкой. Оланзапин, диспергируемую таблетку можно применять в качестве альтернативы таблеткам оланзапина, покрытым оболочкой.

Общие данные по пероральному применению в отдельных группах пациентов.

Пациенты пожилого возраста.Назначение меньшей начальной дозы (5 мг в день) обычно не требуется. Необходимость назначения меньшей начальной дозы следует рассматривать для пациентов старше 65 лет при наличии клинических факторов.

Пациенты, имеющие почечную и/или печеночную недостаточность. Меньшую начальную дозу (5 мг/сут) можно назначать таким пациентам. При наличии умеренной печеночной недостаточности (цирроз, классы недостаточности А или В по шкале Чайлд-П) начальная доза должна составлять 5 мг и повышать дозу необходимо с осторожностью.

Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам с комбинацией факторов (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки к курению), которые могут снижать метаболизм оланзапина. Повышение дозы таким пациентам, если это показано, следует осуществлять постепенно, с осторожностью.

Пациентам с комбинацией факторов следует сначала назначать самую низкую дозу (5 мг) и осуществлять мониторинг их состояния в течение нескольких суток. Если улучшение состояния отсутствует, доза может быть увеличена до 10 мг при мониторинге состояния пациента в течение нескольких дней после повышения дозы. Повышение дозы может продолжаться, как описано выше, до достижения максимальной дозы 20 мг.

Взрослые. Очень распространенными побочными явлениями (наблюдались у 1% пациентов), связанными с применением оланзапина в ходе клинических исследований, были сонливость и увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровня пролактина, холестерина, глюкозы и триглицеридов, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное, асимптоматическое увеличение печеночных трансаминаз, сыпь, астения, слабость и отеки.

1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий ИМТ (индекс массы тела). После кратковременного лечения (средняя продолжительность составляла 47 дней), увеличение массы тела на ≥ 7% наблюдалось очень часто (22,2% случаев), ≥ 15% наблюдалось часто (4,2% случаев), ≥ 25% наблюдалось нечасто (0,8% случаев). У пациентов, получавших длительную терапию, увеличение массы тела наблюдалось очень часто.

2 Средние повышения уровня липидов (общий холестерин, ЛПНП и триглицериды) были более значимы у пациентов, не имевших предварительно липидной дисрегуляции.

3 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем (5,17 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня холестерина (≥ 6,2 ммоль/л).

4 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем (5,56 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы (≥ 7 ммоль/л).

5 Наблюдалось у пациентов с нормальным исходным уровнем (1,69 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов (≥ 2.26 ммоль/л).

6 В ходе клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была выше, чем при приеме плацебо, но статистически не значимой. Частота возникновения паркинсонизма, акатазии и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была ниже, чем при применении титрованных доз галоперидола.

Учитывая отсутствие информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидальных двигательных нарушений, нельзя установить, что оланазапин меньше вызывает позднюю дискинезию и/или другие экстрапирамидальные синдромы.

7 В случае резкого прекращения терапии оланзапином сообщалось об острых симптомах: повышенном потоотделении, бессоннице, треморе, ажитации, тошноте и рвоте.

8 В ходе клинических исследований длительностью до 12 недель концентрации пролактина в плазме превышали верхний предел нормы примерно у 30% пациентов, получавших терапию оланзапином. У большинства пациентов подобное повышение было умеренным и сохранялось в пределах значений, вдвое ниже верхнего предела нормы.

Влияние при длительном применении (не менее 48 недель). Количественное соотношение пациентов у которых отмечались побочные реакции в виде клинически существенного повышения массы тела, изменения уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, постоянно увеличивалось. У взрослых пациентов, окончивших 9-12 месячный курс терапии, уровень повышения глюкозы в крови натощак замедлился приблизительно после 6 месяцев лечения.

Дополнительная информация о применении в отдельных группах пациентов В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных исходов и цереброваскулярными побочными реакциями по сравнению с таковыми при применении с плацебо . Очень распространенным (10%) нежелательным эффектом, связанным с применением оланзапина в ходе клинических исследований пациентов пожилого возраста с психозами, связанными с деменцией, было нарушение походки и падения, распространенными (10% и 1%). ) нежелательными явлениями были недержание мочи и пневмония, повышенная температура тела, галлюцинации, летаргии и эритемы. Среди пациентов с медикаментозно индуцированным (агонист допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение симптоматики и галлюцинации отмечались очень часто, чаще, чем при применении плацебо.

Очень распространенными (10%) нежелательными эффектами у пациентов с биполярной манией, получавших оланзапин в комбинации с литием или вальпроатом, были увеличение массы тела, сухость во рту, повышение аппетита, тремор и расстройства речи.

У подростков при применении оланзапина в ходе клинических исследований встречались побочные явления, подобные побочным явлениям у взрослых. Очень распространенными побочными явлениями (≥10%) были: увеличение массы тела > 7%, повышение аппетита, седация, включая гиперсомнию, вялость, сонливость, повышение уровней АЛТ/АСТ, билирубина, холестерина, снижение уровня общего билирубина, повышение уровней ГГТ, пролактина, триглицеридов. Также часто (<10 % и ³1 %) сообщалось о сухости во рту.

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе оценки клинических исследований перорального применения оланзапина.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто (≥ 0,1 %) - атаксия, дизартрия.

Из постмаркетингового опыта сообщалось о нижеперечисленных побочных явлениях.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: очень редко (< 0,01 %) - желтуха.

Нарушения со стороны кожи и ее производных: редко (< 0,1 % и > 0,01 %) - сыпь.

Изменения со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая: очень редко (< 0,01 %) - анафилактоидные реакции, ангионевротический отек (< 0,01 %), крапивницу или зуд.

Очень редко сообщалось о синдроме отмены (включая диарею, тошноту, рвоту).

Другие основные нежелательные явления и частота возникновения, характерные для пациентов с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с литием или вальпроатом.

Очень часто сообщалось о треморе (10%). О нарушении речи сообщалось часто (> 1 % и <10 %).

Другие основные нежелательные явления и частота возникновения, характерные для пациентов с индуцированным лекарственным средством (агонистом допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона.

Очень часто сообщалось о галлюцинациях (> 10 %).

Другие основные нежелательные явления и частота возникновения, характерные для пожилых пациентов с психозом на фоне деменции.

Очень часто сообщалось о нарушении походки (> 10 %).

Симптомы.Очень распространенные (10% случаев) - тахикардия, ажитация/агрессивность, дизартрия, экстрапирамидные симптомы и сниженный уровень сознания от успокоения к коме.

Другими значительными осложнениями передозировки являются делирий, судороги, кома, возможность нейролептического злокачественного синдрома, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечная аритмия (2% случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Летальные последствия отмечались при острой передозировке около 450 мг, но были случаи выживаемости после приема 2 г препарата.

Лечение.Специфический антидот оланзапина отсутствует. Не рекомендуются препараты, вызывающие рвоту. Рекомендуются стандартные процедуры при передозировке (например, промывание желудка, прием активированного угля). Сопутствующий прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина при пероральном приеме на 50-60%.

Согласно клиническим проявлениям необходимо проводить симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение гипотонии и циркуляторной недостаточности, а также поддержание дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики с действием, характерным для ß-агонистов, поскольку ß-стимуляция может ухудшить проявления гипотонии.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных.

Поскольку имеющийся опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин во время беременности необходимо применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.

У новорожденных, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение третьего триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения изменяться по силе и длительности. Сообщалось об ажитации, гипертонии, гипотонусе, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройстве питания. Поэтому необходимо контролировать состояние новорожденных.

При исследовании здоровых женщин, кормящих грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя доза младенца (мг/кг) без риска для него оценивалась как 1,8% от материнской дозы (мг/кг). Пациенткам рекомендуется не кормить грудных детей, если они принимают оланзапин.

Дети

Не применяют оланзапин детям и подросткам в возрасте до 18 лет, так как отсутствуют данные по безопасности и эффективности препарата для данной группы пациентов.

Опыт по безопасности применения пациентам с психозом, связанным с деменцией и/или расстройствами поведения. Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения в данных группах пациентов в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев. Факторы риска, которые могут привести к повышению летальности, включают возраст от 65 лет, дизфагию, успокоение, недоедание и обезвоживание, легочные состояния (пневмония с или без аспирации), сопутствующее применение бензодиазепинов. Однако случаи летальности были выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, вне зависимости от факторов риска.

В ходе клинических исследований были случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторный ишемический инсульт), в том числе летальные случаи. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с таковым в группе плацебо (1,3% против 0,4% соответственно). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо, у которых наблюдались побочные цереброваскулярные реакции, имели существующие факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как фактор риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе данных исследований.

Опыт по безопасности применения пациентам с болезнью Паркинсона. Не рекомендуется применять оланзапин для лечения пациентов с болезнью Паркинсона, поскольку оланзапин проявляет антагонизм к допамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистам допамина так же, как и другие антипсихотические средства.

Нейролептический злокачественный синдром (НЗС). НЗС, потенциально летальный симптомокомплекс, был описан в связи с применением антипсихотических препаратов, включая оланзапин. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатининфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и ОПН. Клиническое проявление НВС или наличие выраженной лихорадки без клинического проявления НВС требует немедленного отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет. Редко сообщалось о гипергликемии, диабете, ухудшении течения уже существующего сахарного диабета, кетоацидозе, диабетической коме и некоторых летальных исходах. Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета.

Липиды.Нежелательные изменения уровней липидов могут наблюдаться у пациентов, лечащихся антипсихотическими препаратами, включая оланзапин. Изменения уровней липидов следует лечить должным образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. Пациентам, получающим лечение антипсихотическими средствами, включая Зипрексу®Зидис, необходимо регулярно контролировать уровни липидов в крови, например в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет в дальнейшем.

Антихолинергическая активность. Опыт клинических исследований выявил низкую частоту антихолинергических явлений. Однако из-за ограниченности клинического опыта применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует быть осторожными при назначении препарата пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью и связанными с этим состояниями.

Показатели печеночной функции. При применении оланзапина возможны транзиторные, асимптоматические подъемы уровня печеночных трансаминаз АЛТ и АСТ, особенно в начале лечения. В случае повышения АЛТ и/или АСТ пациентам с признаками и симптомами печеночной недостаточности, пациентам, получавшим лечение потенциально гепатотоксическими препаратами, в течение лечения необходимо дальнейшее наблюдение и согласование снижения дозы. В случае диагностики гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное повреждение печени) лечение оланзапином следует прекратить.

Нейтропения.Оланзапин необходимо назначать с осторожностью пациентам с пониженным уровнем нейтрофилов и/или лейкоцитов; пациентам, принимающим лекарственные средства, способные вызвать нейтропению; пациентам, имеющим в анамнезе явления миелотоксичности или миелодепрессии, связанные с приемом лекарственных средств; пациентам с миелосупрессией, вызванной сопутствующими заболеваниями, радиационной или химиотерапией; пациентам с состояниями, сопровождающимися гипереозинофилией или с миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при одновременном применении вальпроата и оланзапина.

Прекращение терапии.При резком прекращении терапии редко сообщалось об острых симптомах, в частности о чрезмерном потоотделении, бессоннице, треморе, раздражении, тошноте или рвоте.

QT-интервал. Назначается с осторожностью вместе с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с синдромом врожденного удлиненного интервала QT, врожденной сердечной недостаточностью, пациентам с гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией.

Тромбоэмболия.Причинно-следственная связь между случаями венозной тромбоэмболии у больных и приемом оланзапина не обнаружена.

Общее действие на ЦНС. Учитывая преимущественное влияние оланзапина на ЦНС, необходимо использовать дополнительные меры предосторожности при приеме оланзапина в сочетании с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя.

Приступы. Оланзапин необходимо осторожно применять пациентам с эпилептическими приступами в анамнезе или чувствительным к факторам, снижающим пороги приступов. Существуют сведения об единичных случаях приступов у таких пациентов при лечении оланзапином.

Поздняя дискинезия. Из-за большого риска поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента признаков или симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшать состояние или даже появляться после прекращения лечения.

Постуральная гипотензия.При клинических исследованиях у пациентов пожилого возраста, лечившихся оланзапином, поступательная гипотензия не наблюдалась. Как и при лечении другими антипсихолитическими препаратами, рекомендуется периодически измерять артериальное давление пациентам старше 65 лет.

Внезапная сердечная смерть.В соответствии с ретроспективным обсервационным когортным исследованием, риск внезапной сердечной смерти повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, которые не применяли антипсихотические препараты. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических средств, которые были включены в объединенный анализ.

Суицид. Возможность попыток суицида присуща как для шизофрении, так и для биполярного расстройства I типа, в связи с чем нужно тщательно наблюдать за пациентами, находящимися в зоне высокого риска и получающими терапию. С целью снижения возможности возникновения передозировки следует выписывать оланзапин в таблетках малыми количествами, необходимыми для обеспечения надлежащего лечебного эффекта.

Масса тела.Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия повышения массы тела пациента. Пациенты, получающие лечение оланзапином, должны проходить регулярный мониторинг массы тела.

Монотерапия оланзапином взрослых. При анализе 13 плацебо-контролируемых клинических исследований было выявлено, что у пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось в среднем повышение массы тела на 2,6 кг по сравнению с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применение 6 недель; у 22,2% получавших терапию оланзапином наблюдалось повышение массы тела не менее чем на 7% от массы в начале лечения по сравнению с 3% пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель; у 4,2% пациентов наблюдалось увеличение массы тела по крайней мере на 15% от массы в начале лечения по сравнению с 0,3% пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). Прекращена терапия из-за увеличения массы тела у 0,2% пациентов, получавших лечение оланзапином, по сравнению с 0% пациентов в группе плацебо.

В ходе длительных клинических исследований (не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов было 5,6 кг (при медиане применение 573 дня; N21). Количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7%, или 15%.

25% от начальной массы, при длительном применении оланзапина составила 64%, 32% и 12% соответственно. Прекращена терапия из-за увеличения массы тела у 0,4% пациентов, получавших лечение оланзапином в течение не менее 48 недель.

Дисфагия.

Нарушения эзофагальной моторики и одышка были ассоциированы с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония составляла частую причину заболеваемости и смертности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.

Регуляция температуры тела.

Нарушение способности тела снижать свою температуру наблюдалось в связи с антипсихотиками. Рекомендуется учитывать этот факт при назначении оланзапина пациентам, находящимся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, например в случае усиленных тренировок, пребыванию в условиях экстремальных температур, сопутствующему применению средств с антихолинергической активностью или состоянию дегидратации.

Применение пациентам с сопутствующими заболеваниями.

Клинический опыт применения оланзапина пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин усиливает in vitro аффинность к мускариновым рецепторам. В ходе премаркетинговых клинических исследований применение оланзапина было ассоциировано с запорами, ощущением сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, что, возможно, связано с холинергическим антагонизмом. Подобные побочные реакции нечасто приводили к прекращению терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, узкоугловой глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или с родственными состояниями, вызваными холинергическим антагонизмом и могут ухудшаться в присутствии оланзапина. В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией (n=1184), сообщалось о таких побочных реакциях, связанных с терапией оланзапином, с частотой возникновения не менее 2% и со значительно более высокой частотой возникновения по сравнению с пациентами группы плацебо: падение, сонливость, периферические отеки, нарушения походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, сухость во рту и зрительные галлюцинации. Количество случаев прекращения терапии из-за побочных явлений было больше в группе, получавшей оланзапин по сравнению с плацебо (13% и 7% соответственно). У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, получающих оланзапин, более высокий уровень случаев смерти по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применялся в достаточном количестве у пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетинговых клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями из-за риска возникновения ортостатической гипотензии.

Лабораторные исследования.

Рекомендуется контролировать глюкозу натощак и липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.

Гиперпролактинемия.

Как и другие средства со свойствами антагонистов допаминовых рецепторов D2, оланзапин повышает в крови уровни пролактина, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролакинемия может ингибировать гипоталамический гормон GnRH, результатом чего является снижение секреции питуитарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза, как у мужчин, так и у женщин. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, получавших препараты, повышающие уровень пролактина. Длительная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин.

Дополнительные исследования/лабораторные данные.

Принимая во внимание, что в некоторых исследованиях на животных наблюдалась нейтропения, ассоциированная с приемом других психотропных компонентов и лейкопения, ассоциированная с приемом оланзапина (см.Токсикологические исследования на животных), гематологические параметры оценивались с особой внимательностью в премаркетинговых исследованиях оланзапина. Не было показаний риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином в премаркетинговой базе данных оланзапина.

Постинтродукционные отчеты.

Отчеты о побочных реакциях с момента выхода оланзапина на рынок, которые были временно связаны (но не обязательно вызваны) с терапией препаратом Зипрекса Зидис включали нейтропению.

Токсикологические исследования на животных.

В ходе исследований оланзапина на животных основными гематологическими результатами были обратимая периферическая цитопения у отдельных особей собак при дозировке 10 мг/кг (в 17 раз больше дозы максимальной рекомендованной дневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) , дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, получавших дозы 10 мг/кг, развилась обратимая нейтропения и/или обратимая гемолитическая анемия в период между 1 и 10 месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов отмечалось у мышей, получавших дозу 10 мг/кг (равна двукратной максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в ходе исследований продолжительностью 3 месяца. Неспецифическая лимфопения, согласно снижению прироста массы тела, наблюдалась у крыс, получавших дозу 22,5 мг/кг (в 11 раз больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг (в 8 раз больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было ни для одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцеллюлярные или гиперцеллюлярные, что свидетельствует о том, что снижение циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами.

Фенилаланин.Диспергированные таблетки оланзапина содержат аспартам, являющийся источником фенилаланина. Может быть вредным для больных фенилкетонурией

Манит.Диспергированные таблетки оланзапина содержат маннит.

Натрия метилпарагидроксибензоат, натрия пропилпарагидроксибензоат.

Диспергированные таблетки оланзапина содержат натрия метилпарагидроксибензоат и натрия пропилпарагидроксибензоат. Эти вещества известны тем, что могут вызывать крапивницу. Чаще они вызывают контактный дерматит, реже – бронхоспазм.

Исследований влияния оланзапина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку оланзапин может вызвать сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией машин, включая автотранспортные средства.

На метаболизм оланзапина могут влиять ингибиторы или индукторы изоформ цитохрома Р450, особенно активность CYP1A2.

Курение и одновременное применение карбамазепина снижает концентрацию оланзапина. Отмечается слабое или умеренное повышение клиренса оланзапина. Известно, что курение и лечение карбамазепином стимулируют активность CYP1A2. Известные ингибиторы активности CYP1A2 могут снижать клиренс оланзапина. Оланзапин является слабым ингибитором активности CYP1A2. Средство не изменяет фармакокинетики теофиллина - препарата, преимущественно метаболизируемого с помощью CYP1A2.

Флуоксамин, ингибитор CYP1A2, снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему росту Cmax после приема флуоксамина на 54% среди некурящих женщин и на 77% среди курящих мужчин. Средний рост AUC оланзапина составляет 52% и 108% соответственно. Для пациентов, применяющих флуоксамин или другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, необходимо назначать сниженные дозы оланзапина.

Активированный уголь снижает пероральную биодоступность оланзапина на 50-60%, и его следует принимать по крайней мере за 2 ч до или после приема оланзапина. Флуоксетин (CYP2D6), разовая доза антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидин не влияли на фармакокинетику оланзапина.

Оланзапин может подавлять как прямое, так и косвенное влияние агонистов допамина.

Ингибиторы CYP2D6. Флуоксетин (60 мг на один прием или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) приводит к среднему росту максимальной концентрации оланзапина на 16% и среднему снижению клиренса оланзапина на 16%. Значение влияния этих факторов мало по сравнению с общей изменчивостью между индивидумами, поэтому изменения дозировки обычно не рекомендованы.

Оланзапин не ингибирует изоформ Р450in vitro.Таким образом, ингибирование метаболизма оланзапина не отмечалось при применении препарата с имипрамином (CYP2D6), варфарином (CYP2C9), теофиллином (CYP1A2) или диазепамом (CYP3A4, CYP2C19). Не было отмечено взаимодействия оланзапина при назначении с литием или бипериденом.

При применении этанола вместе с оланзапином возможны дополнительные фармакологические воздействия, такие как повышенная седация.

Сопутствующее применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами с известным риском повышения интервала QTc.

Потенциальная способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами.

Антигипертензивные средства.Оланзапин из-за потенциальной способности вызывать артериальную гипотензию, может усиливать эффекты определенных антигипертензивных средств.

Леводопа и агонисты допамина. Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам леводопы и агонистов допамина.

Имипрамин.Разовые дозы оланзапина не оказывают влияния на фармакокинетику имипрамина или его активного метаболита дезипрамина.

Фармакодинамика

Оланзапин является антипсихотическим лекарственным средством с широким спектром фармакологического действия, обусловленным влиянием на различные виды рецепторов.

Обнаружено связывание с серотониновыми рецепторами 5НТ2А/С, 5НТ3, 5НТ6, допаминовыми D1, D2, D3, D4, D5, с мускариновыми рецепторами М1-М5, a1-адренергическим рецептором и гистаминовым Н1 - рецептом. В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлен антагонизм оланзапина как к серотониновым рецепторам 5НТ, так и к допаминовым и холинергическим. Оланзапин имеет более высокий уровень связывания с рецепторами серотонина 5НТ2, чем с рецепторами допамина D2, как в моделях in vitro, так і in vivo. Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, оказывая при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин тормозит условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в меньших дозах, чем дозы, вызывающие каталепсию, которая является признаком побочных моторных реакций.

В двух из двух плацебоконтролируемых и в двух из трех сравнительно контролируемых исследованиях с участием более 2 900 больных шизофренией с положительными и отрицательными симптомами оланзапин показал статистически достоверные данные улучшения как отрицательных, так и положительных симптомов.

Фармакокинетика

Фармакокинетические исследования продемонстрировали, что таблетки оланзапина, покрытые оболочкой, и диспергированные таблетки оланзапина являются биоэквивалентными, с сходной степенью и быстротой всасывания.

Препарат хорошо всасывается после перорального приема, максимальная концентрация его в плазме крови достигается через 5-8 часов. На всасывание оланзапина не влияет прием пищи. Абсолютная биоэквивалентность пероральной формы приема оланзапина с внутривенной не определена.

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 способствуют формированию метаболитов N-дезметила и 2-гидроксиметила, которые проявляют значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин. Преобладающая фармакологическая активность обусловлена ​​первичным оланзапином. После перорального применения средний период полувыведения оланзапина у здоровых добровольцев составляет 33 часа (от 21 до 54 часов для 5 и 95%), средний клиренс оланзапина в плазме - 26 л/ч (от 12 до 47 л/час для 5 и 95%). . Фармакокинетика оланзапина изменяется в зависимости от пола и возраста больного и от того, курит пациент или нет.

Таблица ниже приводит эти эффекты.

Таким образом, курение, пол и возраст могут влиять на клиренс оланзапина и период полувыведения; но значение влияния этих факторов мало по сравнению с общим различием между индивидумами.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек по сравнению со здоровыми добровольцами отсутствовала существенная разница среднего периода полувыведения и клиренса препарата. Приблизительно 57% оланзапина с радиоактивной меткой присутствуют в моче, главным образом в виде метаболитов.

У пациентов со слабым нарушением функции печени, которые курят, плазменный клиренс уменьшен по сравнению с таковым у пациентов без нарушений функции печени, которые не курят.

В исследованиях пациентов кавказской, японской и китайской национальностей различий в фармакокинетике оланзапина не выявлено.

Уровень связывания оланзапина с протеинами плазмы крови составил примерно 93% для концентрации в пределах от 7 нг/мл до 1 000 нг/мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и a1-кислым гликопротеином.

Фармакокинетика оланзапина подобна подросткам (13-17 лет) и взрослым.

Основные физико-химические свойства:таблетки круглой формы, желтого цвета.

3 года.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре 15-30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки следует хранить в оригинальной упаковке.

Диспергируемые таблетки по 5 мг или 10 мг N 28.

По рецепту.

Lilly S. A., Нидерланды, ЛИЛЛИ, Турция.