Вориконазол-Виста порошок д/инф. по 200 мг (флакон)

Действующее вещество: voriconazole;

1 флакон содержит вориконазол 200 мг;

Другие составляющие: гидроксипропилбетадекс; лактоза, моногидрат.

Порошок для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Противомикробные средства для системного применения. Производные триазола. Вориконазол.

Код ATX J02A C03.

Фармакодинамика

Механизм действия

Вориконазол – противогрибковое средство группы триазолов. Основной механизм действия вориконазола связан с угнетением важнейшего этапа биосинтеза грибкового эргостерола – 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450. Аккумуляция 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола в клеточной мембране грибков и обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к разным системам ферментов цитохрома Р450 у млекопитающих.

Фармакокинетические/фармакодинамические связи

В ходе 10 терапевтических исследований медианное значение средней и максимальной концентрации в плазме отдельных пациентов составляло соответственно 2425 нг/мл (межквартальный диапазон 1193-4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (межквартальный диапазон 2027-630). Положительная взаимосвязь между средней, максимальной и минимальной концентрацией вориконазола в плазме крови и его эффективностью в ходе терапевтических исследований не выявлена, а исследование такой связи при профилактическом применении не проводилось.

Фармакокинетический и фармакодинамический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонениями показателей печеночных проб и нарушениями зрения. Корректировка дозы в исследованиях профилактического применения препарата не изучалась.

Клиническая эффективность и безопасность

В исследованиях in vitro вориконазол демонстрирует противогрибковую активность широкого спектра против различных видов Candida (включая резистентный к флуконазолу штамм C. krusei и резистентные штаммы C. glabrata и C. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая Scedosporium и Fusarium, характеризующиеся ограниченной чувствительностью к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) была продемонстрирована при инфекциях, вызванных различными видами Aspergillus , в том числе A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans ; разными видами Candida, в т. ч. С. albicans, С . glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis; некоторыми штаммами C. dubliniensis, C. inconspicua и С. guilliermondii, разными видами Scedosporium , в т. ч. S. apiospermum, S. prolificans, и разными видами Fusarium .

Другие грибковые инфекции (часто как с частичным, так и с полным ответом) включают частные случаи инфекций, вызванных различными видами Alternaria , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, разными видами Cladosporium , Coccidioides immitis, Conidiobolus corum Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, в т. ч. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и разными видами Trichosporon , включая T. beigelii .

In vitro активность против клинических изолятов наблюдалась для разных видов Acremonium , различных видов Alternaria , различных видов Bipolaris , различных видов Cladophialophora и Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола в диапазоне от 0,05 до 2 мкг/мл.

In vitro продемонстрирована активность против разных видов Curvularia и разных видов Sporothrix , но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Пределы чувствительности

Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие соответствующие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации возбудителей заболевания. Терапию можно приступить к тому, как станут известны результаты культурных и лабораторных исследований; однако, как только результаты станут доступными, следует соответствующим образом скорректировать антиинфекционную терапию.

К видам, наиболее часто вызывающим инфекционные заболевания у людей, относятся C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/ л.

Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не одинакова. В частности, в отношении C. glabrata MIК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все усилия для идентификации Candida до уровня вида. При наличии результатов тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к противомикробным средствам (EUCAST).

Пределы чувствительности EUCAST

¹ Штаммы со значениями МИК, превышающими пределы чувствительности (S), встречаются редко или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из таких изолятов и тестирование его чувствительности к противомикробным средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения результата изолят должен быть направлен в референтную лабораторию.

² В клинических исследованиях ответ на вориконазол у пациентов с инфекциями, вызванными С. glabrata, был на 21% ниже по сравнению с C. albicans, C. parapsilosis и С. tropicalis. In vitro данные показали незначительное увеличение резистентности C. glabrata к вориконазолу.

³ В клинических исследованиях ответ на вориконазол у пациентов с инфекциями, вызванными C. krusei, был похож на ответ C. albicans, C. parapsilosis и C. tropicalis. Однако поскольку для анализа EUCAST было доступно только 9 случаев такой инфекции, на сегодняшний день недостаточно доказательных данных для установления клинических пределов чувствительности для C. krusei.

⁴ EUCAST не установил для вориконазола пределы чувствительности, не зависящие от вида возбудителя.

Клинический опыт

В этом разделе успешным результатом признается полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные различными видами Aspergillus – эффективность препарата у пациентов с аспергиллезом, имеющих плохие прогнозы

Вориконазол in vitro продемонстрировал фунгицидную активность против различных видов Aspergillus . Эффективность и улучшение показателей выживаемости при применении вориконазола по сравнению с традиционным амфотерицином В в первичной терапии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом, рандомизированном, многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с иммунодефицитом, которые получали лечение в течение 1 года. Вориконазол применялся внутривенно, при этом погрузочная доза составляла 6 мг/кг каждые 12 часов в течение 24 часов с последующей поддерживающей дозой 4 мг/кг каждые 12 часов в течение по меньшей мере 7 дней. После этого допускался переход на пероральное применение в дозе 200 мг каждые 12 часов. Средняя продолжительность лечения вориконазолом при в/в применении составляла 10 дней (при диапазоне 2-85 дней). Средняя продолжительность перорального применения вориконазола после завершения внутривенной терапии вориконазолом составила 76 дней (при диапазоне 2-232 дня).

Удовлетворительный глобальный ответ (полное или частичное исчезновение всех характерных симптомов, признаков, радиографических/бронхоскопических отклонений, имеющихся на исходном уровне) наблюдался у 53% пациентов, применявших вориконазол, по сравнению с 31% пациентов, принимавших препарат сравнения. Коэффициент 84-дневной выживаемости при применении вориконазола был статистически значительно выше, чем при применении препарата сравнения, при этом было продемонстрировано клинически и статистически значимое преимущество в пользу вориконазола как по времени до летального случая, так и по времени до прекращения применения препарата из-за токсичности.

Это исследование подтвердило результаты одного из предыдущих проспективных исследований, которое продемонстрировало положительный результат у пациентов, у которых плохой прогноз обусловлен факторами риска, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и, особенно, церебральные инфекции (обычно сопровождающиеся почти 100% летальными случаями).

Исследование включало церебральный, синусовый, легочный и диссеминированный аспергиллез у пациентов с трансплантацией костного мозга и солидных органов, злокачественными заболеваниями крови, раком и СПИДом.

Кандидемия, не сопровождающаяся нейтропенией

Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином В с последующим применением флуконазола при первичном лечении кандидемии была продемонстрирована в открытом сравнительном исследовании. В исследование было включено 370 пациентов без нейтропении (возраст от 12 лет) с подтвержденной кандидемией, из которых 248 применяли вориконазол. У 9 пациентов из группы вориконазола и 5 из группы амфотерицина В с последующим применением флуконазола отмечалась микологически подтвержденная инфекция глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью исключались из исследования. В обеих терапевтических группах средняя продолжительность лечения составила 15 дней. При первичном анализе успешный ответ оценивался Комиссией по контролю данных, для членов которой информация по исследуемому лекарственному средству была замаскирована. Успешный ответ определялся как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции с эрадикацией Candida в крови и инфицированных участках глубоких тканей через 12 недель после завершения лечения. Пациенты, не прошедшие оценку через 12 недель после завершения лечения, считались потерпевшими терапевтическую неудачу. В этом анализе успешный ответ наблюдался у 41% пациентов в обеих терапевтических группах.

Во вторичном анализе, в котором применялись оценки Комиссии по контролю данных на последний контрольный момент (завершение лечения или 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), показатели успешного ответа при применении вориконазола и схемы лечения амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляли 65% и 7 % соответственно. Оценка исследователями успешного результата в каждый из контрольных моментов времени приведена в следующей таблице 1.

Таблица 1

Тяжелые инфекции, вызванные грибком рода Candida , которые трудно поддаются лечению.

В исследовании принимали участие 55 пациентов с тяжелыми системными инфекциями, вызванными грибком Candida , которые трудно поддаются лечению (в т. ч. кандидемия, диссеминированный кандидоз и другие инвазивные кандидозы), и относительно которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности, флуконазолом, оказалась. Успешный ответ отмечался у 24 пациентов (у 15 – полный ответ, у 9 – частичный). При лечении флуконазол-резистентных инфекций, вызванных грибками, не относящимися к виду albicans , успешный результат отмечался у 3/3 пациентов с инфекциями, вызванными С. krusei (полный ответ) и у 6/8 пациентов с инфекциями, вызванными С. glabrata (5 полных ответов, 1 частичная). Клиническая эффективность подтверждалась ограниченными данными по чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам.

Инфекции, вызванные видами Scedosporium и Fusarium

Вориконазол продемонстрировал эффективность против таких редких грибковых патогенов:

Различные виды Scedosporium. Успешный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов (6 полных ответов, 10 частичных) с инфекциями, вызванными S. apiospermum , и у 2 из 7 пациентов (в обоих случаях – частичный ответ) с инфекциями, вызванными S. prolificans . Кроме того, успешный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов с инфекциями, вызванными более чем одним микроорганизмом, включая различные виды Scedosporium .

Различные виды Fusarium. У 7 из 17 пациентов лечение вориконазолом было успешным (3 полных ответа, 4 частичных). Из этих 7 пациентов у 3 была диссеминированная инфекция глаза, у 1 – инфекция синусовых пазух и у 3 – диссеминированная инфекция. У остальных 4 пациентов с фузариозом была инфекция, вызванная несколькими микроорганизмами, при этом у 2 из них отмечался успешный результат.

Большинство пациентов, получавших вориконазол для лечения вышеперечисленных редких инфекций, имели непереносимость или плохо подвергались предварительной противогрибковой терапии.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций – эффективность препарата у реципиентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) без предварительной подтвержденной или возможной инвазивной грибковой инфекции (ИГИ)

Вориконазол сравнивался с итраконазолом в качестве первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании реципиентов аллогенной ТГСК взрослого и подросткового возраста без предварительной подтвержденной или возможной ИГИ. Успех определялся как способность продолжать профилактическое применение исследуемого лекарственного средства в течение 100 дней после ТГСК (без прерываний > 14 дней) и выживаемость без подтвержденной или возможной ИГИ в течение 180 дней после ТГСК. Модифицированная популяция всех рандомизированных пациентов включала 465 реципиентов аллогенной ТГСК, причем 45% пациентов имели острый миелобластный лейкоз (ГМЛ).

Из всех пациентов 58% подлежали применению миелоаблативных режимов кондиционирования. Профилактическое применение исследуемого лекарственного средства начиналось сразу после ТГСК: 224 пациента получали вориконазол и 241 – итраконазол. Средняя продолжительность профилактического применения исследуемого лекарственного средства в популяции всех рандомизированных пациентов составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.

Показатели успеха и другие вторичные конечные точки представлены в таблице 2

Таблица 2

* Первичная конечная точка исследования.

** Разница в количестве, 95% ДИ и значение p, полученные после поправки на рандомизацию.

В таблице 3 приведена частота возникновения новых ИГИ к 180-му дню и первичная конечная точка исследования в виде успеха на 180-й день у пациентов с ГМЛ и миелоаблативными режимами кондиционирования соответственно

Таблица 3

ГМЛ

* Первичная конечная точка исследования.

** При применении допустимого предела в 5% демонстрируется не низшая эффективность.

*** Разница в количестве, 95% ДИ, полученные после поправки на рандомизацию.

Миелоаблативные режимы кондиционирования

* Первичная конечная точка исследования.

** При применении допустимого предела в 5% демонстрируется не низшая эффективность.

*** Разница в количестве, 95% ДИ, полученные после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика ИГИ – эффективность у реципиентов ТГСК с предварительной подтвержденной или возможной ИГИ

Применение вориконазола для вторичной профилактики изучалось в открытом несравнимом многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной ТГСК с предварительной подтвержденной или возможной ИГИ. Первоначальной конечной точкой была частота возникновения подтвержденной или возможной ИГИ в течение первого года после ТГСК. Популяция всех рандомизированных пациентов включала 40 человек с предыдущей ИГИ, в том числе 31 – с аспергиллезом, 5 – с кандидозом и 4 – с другими ИГИ. Средняя продолжительность применения исследуемого лекарства для профилактики в популяции всех рандомизированных пациентов составляла 95,5 дней.

Подтвержденные или возможные ИГИ возникли у 7,5% (3/40) пациентов в течение первого года после ТГСК, включая 1 случай кандидемии, 1 случай сцедоспориоза (в обоих случаях рецидив предыдущей ИГИ) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживаемости на 180-й день составил 80,0% (32/40), а годовой показатель – 70,0% (28/40).

Продолжительность лечения

В ходе клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол в течение более 12 недель, из них 164 пациента применяли препарат более 6 месяцев.

Дети

61 пациент в возрасте от 9 месяцев до 15 лет, имевший подтвержденные или возможные ИГИ, получал лечение вориконазолом. К этой категории принадлежали 34 пациента в возрасте от 2 до 12 лет и 20 пациентов в возрасте 12-15 лет.

У большинства пациентов (57/61) предварительная противогрибковая терапия не дала результатов. Терапевтические исследования включали 5 пациентов 12-15 лет, остальные пациенты получали вориконазол в рамках благотворительно-исследовательских программ применения средства. Основными заболеваниями этих пациентов были злокачественные заболевания крови (27 пациентов) и хронический гранулематоз (14 пациентов). Наиболее распространенной грибковой инфекцией был аспергиллез (43/61; 70%).

Клинические исследования, в которых оценивался интервал QTc

Для оценки влияния опытных средств на интервал QTс здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование с разовым применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись три дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с начальным уровнем составляло 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола и соответственно 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика

Общие фармакокинетические характеристики

Фармакокинетика вориконазола определялась у здоровых добровольцев, представителей отдельных групп пациентов и больных лиц. При пероральном применении препарата в дозе 200 мг или 300 мг дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов с риском аспергиллеза (преимущественно у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических или гемопоэтических тканей) фармакокинетические характеристики заключались в быстрой и устойчивой абсорбции и результатам, полученным у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола не линейна из-за интенсивности его метаболизма. При увеличении дозы наблюдается большее, чем пропорциональное, повышение экспозиции. Согласно оценкам, в среднем увеличение пероральной дозы с 200 мг дважды в сутки до 300 мг дважды в сутки приводит к 2,5-кратному повышению экспозиции (AUCτ). Пероральная поддерживающая доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) обеспечивает экспозицию вориконазола, сходную с экспозицией, которая достигается при применении дозы 3 мг/кг внутривенно. Пероральная поддерживающая доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) обеспечивает такую же экспозицию, как доза 4 мг/кг при внутривенном применении. При применении рекомендованных в/в или пероральных нагрузочных доз концентрация препарата в плазме крови, приближенная к равновесному состоянию, достигается в течение первых 24 ч после приема дозы. Без погрузочной дозы аккумуляция происходит в течение многократного применения доз препарата дважды в сутки, при этом равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у большинства испытуемых достигается к 6-му дню.

Безопасная продолжительность применения гидроксипропилбетадекса у человека составляет всего 21 день (250 мг/кг/сут).

Абсорбция

После перорального применения вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется, при этом максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 1–2 ч после приема дозы. Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров Сmax и AUCτ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменения рН в желудке не влияют на абсорбцию вориконазола.

Распределение

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что свидетельствует о его широком распределении в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%.

Образцы спинномозговой жидкости, полученные у 8 пациентов, участвовавших в программе благотворительно-исследовательского применения препарата, показали, что во всех образцах определяются концентрации вориконазола.

Метаболизм

Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется в печени изоферментами цитохрома P450 – CYP2C19, CUR2C9 и CYP3A4.

Вориконазол характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью фармакокинетики.

В исследованиях in vivo было продемонстрировано, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20% пациентов азиатского происхождения будет свойственен медленному метаболизму этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной расы количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3-5%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у медленных метаболизаторов экспозиция вориконазола (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных быстрых метаболизаторов вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» имеют в среднем вдвое более высокую экспозицию вориконазола, чем гомозиготные «быстрые метаболизаторы».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72% всего количества меченных радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Элиминация

Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% применяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определяется примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83% после многократного перорального применения. Большая часть (> 94%) радиоактивных веществ выводится из организма в течение первых 96 часов после перорального, так и после внутривенного применения препарата.

Период полувыведения вориконазола в конечной фазе элиминации зависит от дозы и составляет около 6 ч после перорального применения 200 мг препарата. Из-за нелинейной фармакокинетики период полувыведения в конечной фазе не используется для оценки аккумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Пол

В исследовании с применением многократных пероральных доз препарата Сmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83% и 113% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В том же исследовании не было выявлено значительной разницы в Сmax и AUCτ между здоровыми пожилыми мужчинами и здоровыми женщинами пожилого возраста (≥ 65 лет).

В клинических исследованиях не производилась корректировка дозы в зависимости от пола. Профиль безопасности и концентрация препарата в плазме крови были похожи у мужчин и женщин. Следовательно, нет необходимости в корректировке дозы препарата в зависимости от пола.

Пациенты пожилого возраста

В исследовании с применением многократных пероральных доз Сmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет), соответственно, на 61% и 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значительная разница в Сmax и AUCτ не была обнаружена между здоровыми женщинами пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровыми молодыми женщинами (18-45 лет).

В терапевтических исследованиях не производилась корректировка дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась связь между концентрацией в плазме крови и возрастом. Профиль безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста был схож, следовательно, нет необходимости в корректировке дозы пациентам пожилого возраста.

Дети

Рекомендуемые дозы для пациентов детского и подросткового возраста основаны на популяционном фармакокинетическом анализе данных, полученных у 112 детей с иммунодефицитом от 2 до 12 лет и 26 подростков от 12 до 17 лет. В ходе 3 фармакокинетических исследований с участием детей оценивались многократные в/в дозы в 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг дважды в сутки и многократные пероральные дозы (с применением порошка для пероральных суспензий) 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг дважды в день. В одном фармакокинетическом исследовании с участием подростков оценивались внутривенные погрузочные дозы в 6 мг/кг дважды в сутки в 1-й день с последующим внутривенным применением дозы 4 мг/кг дважды в сутки и пероральным приемом таблеток 300 мг дважды в сутки. По сравнению со взрослыми, у пациентов младенческого возраста наблюдалась более значительная межиндивидуальная вариабельность.

Сравнение фармакокинетических данных у детей и взрослых свидетельствует, что прогнозируемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после применения внутривенной нагрузочной дозы 9 мг/кг была сравнима с экспозицией у взрослых пациентов после применения внутривенной нагрузочной дозы 6 мг/кг. Прогнозируемая общая экспозиция у детей после внутривенного применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг дважды в сутки была сравнима с экспозицией у взрослых после внутривенного применения доз 3 и 4 мг/кг дважды в сутки соответственно. Прогнозируемая общая экспозиция у детей после пероральной поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) дважды в сутки была сравнима с экспозицией у взрослых после применения дозы 200 мг перорально дважды в сутки. При введении дозы 8 мг/кг экспозиция вориконазола примерно вдвое выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая внутривенная поддерживающая доза для детей по сравнению со взрослыми связана с более высокой элиминационной способностью у детей из-за большего соотношения массы печени и общей массы тела. Однако биодоступность при пероральном применении может быть ограничена у пациентов детского возраста с мальабсорбцией и очень низкой для своего возраста массой тела. В этом случае рекомендуется внутривенное применение вориконазола.

Экспозиция вориконазола у большинства пациентов подросткового возраста была сравнима с экспозицией у взрослых, которые использовали такие же схемы дозирования. Однако у некоторых младших подростков с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению со взрослыми. Вероятно, у таких пациентов метаболизм вориконазола происходит как в детском организме, а не в организме подростков или взрослых людей. Учитывая данные популяционного фармакокинетического анализа, 12-14-летним подросткам с массой тела менее 50 кг следует применять детские дозы.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (уровень сывороточного креатинина > 2,5 мг/дл) происходит аккумуляция гидроксипропилбетадекса.

У пациентов с нормальной функцией почек фармакокинетический профиль гидроксипропилбетадекса, входящий в состав вориконазола, характеризуется коротким периодом полувыведения (1-2 ч) и отсутствием аккумуляции после последовательного применения суточных доз. У здоровых добровольцев исследований и у пациентов с почечной недостаточностью любой степени тяжести большая часть (> 85%) дозы гидроксипропилбетадекса (8 г) выводится с мочой. У лиц с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек период полувыведения превышал нормальные значения примерно в 2, 4 и 6 раз соответственно. У таких пациентов последовательные инфузии могут привести к аккумулированию гидроксипропилбетадекса вплоть до достижения равновесного состояния. Гидроксипропилбетадекс выводится из организма при гемодиализе, при этом клиренс составляет 37,5±24 мл/мин.

Нарушение функции печени

После разовой пероральной дозы (200 мг) AUC была на 233% выше у пациентов с легкой или средней степенью цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлда-Пью) по сравнению с добровольцами исследований с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияло на связывание вориконазола с белками.

В исследовании многократных пероральных доз AUCτ была одинаковой у пациентов с циррозом печени средней степени (класс В по классификации Чайлда-Пью) при применении поддерживающей дозы 100 мг дважды в сутки и у добровольцев исследований с нормальной функцией печени при применении дозы 200 мг. сутки. Фармакокинетических данных пациентов с циррозом печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) нет.

Вориконазол – противогрибковое средство широкого спектра действия группы триазолов, которое назначается взрослым и детям от 2 лет для лечения:

– инвазивного аспергиллеза;

– кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;

– резистентных к флуконазолу тяжелых инвазивных инфекций, вызванных возбудителями вида Candida (включая C. krusei) ;

– тяжелых грибковых инфекций, вызванных возбудителями видов Scedosporium и Fusarium .

Вориконазол следует применять, в первую очередь, пациентам с прогрессирующими инфекциями, потенциально угрожающими жизни.

Препарат предназначен для профилактики инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у реципиентов из группы высокого риска.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение с субстратами CYP3A4 (терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином), поскольку при этом увеличивается концентрация указанных лекарственных средств в плазме, что может привести к удлинению интервала QTc, а в некоторых случаях – к желудочковой тахикардии типа «пир». · раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства могут значительно снизить концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг или более 1 раза в сутки, поскольку при таких дозах эфавиренз значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови здоровых добровольцев исследований. Вориконазол, в свою очередь, значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» относительно снижения доз см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и более 2 раза в сутки), поскольку при такой дозе ритонавир значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме здоровых субъектов исследований (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», относительно) снижение доз см. в разделе «Особенности применения»).

Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющимися субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентрации этих лекарственных средств в плазме крови может вызывать эрготизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно увеличить концентрацию сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение со зверобоем (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Вориконазол ингибирует активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации веществ, метаболизирующихся этими изоферментами цитохрома CYP450.

Если не указано иное, исследования врачебного взаимодействия проводились с участием здоровых взрослых добровольцев мужского пола при многократном пероральном применении вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки (BID) до достижения равновесного состояния. Результаты согласуются с данными, полученными в других исследуемых популяциях и других способах применения.

Вориконазол следует с осторожностью применять пациентам, одновременно принимающим препараты, способные продлить интервал QTc. При наличии потенциала вориконазола повышать плазменные концентрации веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистамины, хинидин, цизаприд, пимозид), одновременно противопоказано (см. ниже и раздел «Противопоказания»).

Таблица взаимодействия

Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами показано в таблице 4 (1 раз в сутки – «QD», 2 раза в сутки – «BID», 3 раза в сутки «TID», не определено – «н/в»). Направление стрелки по каждому фармакокинетическому параметру базируется на 90% доверительном интервале соотношения средних геометрических и означает: «находится в пределах диапазона 80-125%» (↔), «ниже диапазона 80-125%» (↓), «выше диапазона 80-125 %» (↑). Звездочка (*) означает двустороннее взаимодействие. AUCτ – площадь под кривой в течение интервалов между приемами средства, AUCt – площадь под кривой от нуля до определенного времени t, AUC0-∞ – площадь под кривой от нуля до бесконечности.

Взаимодействия в таблице 4 приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует корректировки дозы и тщательного клинического и/или биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызывать клиническую заинтересованность в данной терапевтической области.

Таблица 4

Повышенная чувствительность

Вориконазол следует с осторожностью назначать пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолам (см. также раздел «Побочные реакции»).

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения при в/в применении препарата не должна превышать 6 месяцев.

Воздействие на сердечно-сосудистую систему

Применение вориконазола сопровождается удлинением интервала QTc. В отдельных случаях наблюдается желудочковая тахикардия типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызвать ее. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

• врожденное или приобретенное удлинение интервала QTc;

• кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;

• синусовая брадикардия;

• наличие симптоматических аритмий;

• одновременное применение лекарственных средств, способных удлинять интервал QTc.

Следует осуществлять мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и на протяжении лечения. При участии здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QT разового применения вориконазола в дозах, до 4 раз превышавших обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»).

Реакции, связанные с инфузией

При в/в применении вориконазола наблюдались реакции, связанные с инфузией, преимущественно гиперемия и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения (см. «Побочные реакции»).

Гепатотоксичность

В ходе клинических исследований при применении вориконазола редко сообщалось о случаях тяжелых реакций со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе летальные случаи). Реакции со стороны печени возникали, прежде всего, у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями (преимущественно злокачественными заболеваниями крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Дисфункция печени обычно обратима и нормализовалась после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Контроль функции печени

У пациентов, получающих вориконазол, следует тщательно контролировать проявления гепатотоксичности. Клиническое лечение должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в начале применения вориконазола и по крайней мере каждую неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно более короткой, однако при продолжении терапии, учитывая оценку пользы и риска (см. Способ применения и дозы), контроль можно осуществлять один раз в месяц при отсутствии изменений в показателях печеночных проб.

При выраженном повышении показателей печеночных проб следует прекратить применение вориконазола, за исключением случаев, когда медицинская оценка соотношения риска и пользы для пациента оправдывает продолжение применения препарата.

Мониторинг функции печени необходим как для детей, так и для взрослых.

Нежелательные реакции со стороны органов зрения

Имеются сообщения о длительных нежелательных реакциях со стороны органов зрения, в том числе нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва (см. «Побочные реакции»).

Нежелательные реакции со стороны почек

Сообщалось о развитии ОПН у пациентов с тяжелыми заболеваниями, получавших вориконазол. Эти пациенты одновременно с вориконазолом применяли нефротоксические препараты и сопутствующие заболевания, что могло ухудшать функцию почек (см. раздел «Побочные реакции»).

Контроль функции почек

При применении препарата следует контролировать у пациентов нарушение функции почек. Контроль должен включать лабораторные анализы, в частности, определение сывороточного уровня креатинина.

Контроль функции поджелудочной железы

При лечении вориконазолом необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами, особенно детьми, с факторами риска острого панкреатита (например, недавно проведенная химиотерапия, ТГСК). В такой клинической ситуации следует контролировать уровень сывороточной амилазы или липазы.

Нежелательные реакции со стороны кожи

В редких случаях при применении вориконазола у пациентов наблюдались эксфолиативные кожные реакции, например синдром Стивенса-Джонсона. При появлении у пациента высыпаний на коже следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента, а при прогрессировании поражений необходимо прекратить применение вориконазола.

Кроме того, применение вориконазола сопровождается проявлениями фототоксичности, включая такие реакции как эфелиды, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, в том числе детям, при лечении вориконазолом рекомендуется избегать прямого солнечного света и использовать защитную одежду и солнцезащитные средства с высоким фактором защиты (SPF).

Длительное лечение

При необходимости применения препарата (для лечения или профилактики) более 180 дней (6 месяцев) необходимо провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врачам следует учитывать необходимость ограничения экспозиции Вориконазола-Виста (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»). При длительном применении препарата отмечены следующие тяжелые нежелательные реакции.

Плоскоклетенная карцинома кожи (ПКК) была зарегистрирована у пациентов, некоторые из которых ранее имели проявления фототоксичности. При возникновении фототоксических реакций следует провести многопрофильные консультации и направить пациента к дерматологу. Следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и перехода на альтернативные противогрибковые препараты. Если применение вориконазола продолжается, несмотря на появление поражений, связанных с фототоксичностью, необходимо систематически дерматологическое обследование, чтобы на раннем этапе выявить и лечить предраковые поражения. При обнаружении предракового поражения кожи или плоскоклеточной карциномы применение вориконазола следует прекратить.

Неинфекционный периостит с повышением уровней фторидов и щелочной фосфатазы наблюдался у пациентов, перенесших трансплантацию. При появлении боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола.

Профилактика

При появлении нежелательных реакций, связанных с лечением (гепатотоксичность, тяжелые кожные реакции, включая фототоксичность и ПКК, тяжелые или длительные нарушения зрения, периостит), необходимо прекратить применение вориконазола и перейти на альтернативные противогрибковые препараты.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательно контролировать уровень фенитоина. Следует избегать одновременного применения вориконазола с фенитоином, если только польза не преобладает над риском (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза снизить до 300 мг каждые 24 часа (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и дозы»).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450)

При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательно контролировать показатели полного анализа крови и нежелательные реакции на рифабутин (например, увеит). Следует избегать одновременного применения вориконазола с рифабутином, если только польза не преобладает над риском (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Следует избегать одновременного применения вориконазола с низкими дозами ритонавира (100 мг дважды в сутки), за исключением случаев, когда оценка пользы и риска для пациента оправдывает применение вориконазола (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). ).

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-гликопротеина [P-gp])

Одновременное применение вориконазола с эверолимусом не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол может значительно повысить концентрацию эверолимуса. До сих пор недостаточно данных, позволяющих рекомендовать дозировку в такой ситуации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4)

При одновременном применении с вориконазолом рекомендуется часто контролировать нежелательные реакции и проявления токсического действия метадона, включая удлинение интервала QTc, поскольку при одновременном применении с вориконазолом уровень метадона повышается. Может возникнуть необходимость снизить дозу метадона (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4)

При одновременном применении с вориконазолом следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, которые по структуре сходны с альфентанилом и метаболизируются ферментом CYP3A4 (например, суфентанил) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). . При одновременном применении с вориконазолом период полувыведения альфентанила увеличивается в 4 раза, а среднее значение AUC0-∞ (площади под кривой «концентрация-время» от времени 0 до бесконечности) фентанила повышается, что было продемонстрировано в независимом опубликованном исследовании одновременного применения вориконазола. Следовательно, может потребоваться регулярный контроль нежелательных реакций, связанных с опиатами (в том числе более длительный период мониторинга дыхательной функции).

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4)

При одновременном применении с вориконазолом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся ферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться регулярный контроль нежелательных реакций, связанных с опиатами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

При одновременном пероральном применении вориконазола и флуконазола значительно повышается Cmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев исследований. Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо во избежание этого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг нежелательных реакций, связанных с вориконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Достаточных данных по применению вориконазола у беременных нет.

Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека не установлен.

Вориконазол не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда польза для матери очевидно превосходит потенциальный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции.

Период кормления грудью

Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась. Начиная лечение вориконазолом, следует прекратить кормление грудью.

Репродуктивная функция

В ходе исследования на животных не было выявлено нарушение репродуктивной функции у самцов и самок крыс.

Вориконазол-виста оказывает умеренное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Препарат может вызвать транзиторные и обратные нарушения зрения, измененное/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. В случае возникновения таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например вождения автомобиля или работы с механизмами.

Перед началом применения Вориконазол-Виста и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется вводить препарат Вориконазол-Виста с максимальной скоростью 3 мг/кг/час в течение 1-3 часов.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию препаратом Вориконазол-Виста следует начинать с соответствующего режима нагрузочных доз перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность препарата Вориконазол-Виста при пероральном применении (96%), при наличии клинических показаний можно изменять путь его введения на пероральный и наоборот. Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 5.

Таблица 5

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. При необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Коррекция дозы для взрослых. Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, следует снизить дозу препарата до 3 мг/кг 2 раза в сутки.

Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в день перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

При появлении побочных реакций, связанных с лечением, следует прекратить применение вориконазола и начать применение альтернативных противогрибковых средств (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижении дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина Фармакокинетика»).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимого в течение сеанса гемодиализа длительностью 4 ч, недостаточно для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Клиренс натрия -циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

Нарушение функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда-Пью) рекомендуется применять обычные режимы погрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследование применения препарата Вориконазол-Виста пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не проводилось.

Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб ограничена.

Применение препарата Вориконазол-Виста ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушениями функций печени тяжелой степени необходимо только тогда, когда польза преобладает над потенциальным риском. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени относительно развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Метод применения.

Перед применением внутривенной инфузии препарат следует восстановить и развести. Вориконазол-виста не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инфузий. Не следует использовать флакон с препаратом Вориконазол-Виста, если растворитель не всасывается во флакон под вакуумом. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц емкостью 20 мл для обеспечения точного внесения объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9 %).

Препарат предназначен только для разового использования; использовать можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендуемому раствору для инфузий (подробная информация приведена в таблице 6) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5-5 мг/мл.

Таблица 6

Необходимые объемы концентрата Вориконазол-Виста (10 мг/мл)

Восстановленный раствор может быть разбавлен следующим образом:

– 9 мг/мл (0,9%) раствором натрия хлорида для инъекций;

– сложным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы и раствором Рингера лактата для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы и 0,45% раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы в 20 мЭкв калия хлорида для внутривенных инфузий;

– 0,45% раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы и 0,9% раствором хлорида натрия для внутривенных инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Информация о применении препарата в целях профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей.

Профилактику следует начать в день трансплантации; Ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяемых по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка. Рекомендуемый режим дозирования в целях профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. таблицы 5 и 6).

Продолжительность профилактики. Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Применение вориконазола для профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация касается как лечения, так и профилактики.

Корректировка дозы. Корректировка дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при применении препарата с целью профилактики.

Дети.

Вориконазол-виста применяют детям в возрасте от 2 лет. Безопасность и эффективность применения препарата детям до 2 лет не установлены.

Информация о применении препарата для профилактики детям приведена выше.

Дети 2-12 лет и дети 12-14 лет с массой тела 50 кг. Рекомендуется такая схема лечения

Таблица 7

Рекомендуется начинать терапию внутривенно, а возможность применения препарата перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазола примерно в 2 раза больше экспозиции при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям 12-14 лет с массой тела ≥ 50 кг и 15-17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы детям 2-12 лет и детям 12-14 лет с массой тела 50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу препарата можно увеличивать по 1 мг/кг. Если пациент не переносит лечение, дозу Вориконазола-Виста внутривенно необходимо снижать по 1 мг/кг.

Применение препарата пациентам в возрасте 2-12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали (см. разделы Фармакокинетика и Побочные реакции).

В ходе клинических исследований было зарегистрировано 3 случая передозировки препарата. Все случаи зафиксированы у детей, получивших в/в дозу вориконазола, которая в 5 раз превышала рекомендованную. При этом была зафиксирована только одна нежелательная реакция в виде фотофобии продолжительностью 10 минут.

Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс наполнителя, гидроксипропилбетадекса, при гемодиализе составляет 37,5±24 мл/мин. При передозировке гемодиализ можно использовать для выведения вориконазола и гидроксипропилбетадекса из организма.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности вориконазола основан на комплексной базе данных по безопасности, полученных в исследованиях с участием более 2000 пациентов (в том числе 1655 пациентов, применявших препарат для лечения, и 279 пациентов, принимавших его для профилактики). Они представляют собой гетерогенную популяцию, включающую пациентов со злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и грибковыми инфекциями, трудно поддающимися лечению, пациентов с кандидемией или аспергилезом, не сопровождавшихся нейтропенией и здоровых добровольцев. У 705 пациентов продолжительность лечения вориконазолом превышала 12 недель, из них 164 пациента получали вориконазол в течение более 6 месяцев.

Наиболее распространенными зарегистрированными нежелательными реакциями были нарушения зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферический отек, аномальные результаты печеночных проб, нарушение дыхания и боль в животе.

Тяжесть нежелательных реакций обычно была слабой или умеренной. При анализе данных по безопасности по возрасту, расовой принадлежности и пола клинически значимой разницы не отмечалось.

Список побочных реакций

Поскольку большинство исследований носили открытый характер, в таблице 8 перечислены все нежелательные реакции с распределением по классу системы органов и частотой возникновения.

Категории частоты выражены следующим образом: очень распространены (>1/10); распространены (от > 1/100 до 1/1000 до 1/10 000 до

В пределах каждой группы частотности нежелательные явления представлены в порядке убывания их тяжести.

Таблица 7

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вориконазол

*Нежелательные реакции, обнаруженные во время пострегистрационного применения.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение зрения

В ходе клинических исследований нарушения зрения при применении вориконазола наблюдались очень часто. В терапевтических исследованиях нарушение зрения было широко распространенной реакцией на применение вориконазола. В этих исследованиях как при кратковременном, так и при длительном лечении примерно у 21% пациентов было зарегистрировано измененное/усиленное зрительное восприятие, нечеткость зрения, измененное цветовосприятие или фотофобию. Нарушения зрения были транзиторными и полностью обратимыми, большинство нарушений спонтанно исчезали в течение 60 минут, клинически значимых длительных изменений не наблюдалось. При многократном применении вориконазола эффект ослаблялся. Нарушения зрения были, как правило, незначительны, редко вызывали необходимость прекращения лечения и не приводили к длительным последствиям. Нарушения зрения могут быть связаны с повышением концентрации препарата в плазме крови и/или увеличением дозы. Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя вероятнее всего, что препарат оказывает влияние на сетчатку. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, в котором изучалось влияние вориконазола на функцию сетчатки, применение вориконазола приводило к снижению амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). ЭРГ определяет электрические сигналы в сетчатке. Изменения ЭРГ не прогрессировали в течение 29 дней лечения и полностью возвращались в норму после прекращения применения вориконазола.

Есть сообщения о длительных нежелательных реакциях со стороны органов зрения в пострегистрационный период.

Дерматологические реакции

В ходе клинических исследований у пациентов, применявших вориконазол, часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты имели тяжелые основные заболевания и принимали многие сопутствующие лекарственные средства. Большинство высыпаний было легкой или умеренной степени тяжести. Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и полиморфную эритему, во время применения вориконазола возникали редко.

При появлении сыпи следует тщательно контролировать состояние пациента, в случае прогрессирования поражений необходимо прекратить применение вориконазола. Есть сообщения о проявлениях фоточувствительности, например, эфелиды, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительном лечении.

Сообщалось о развитии плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов, применявших вориконазол в течение длительного периода; механизм этого не установлен.

Печеночные пробы

В ходе клинических исследований применения вориконазола клинически значимые отклонения в показателях трансаминазы возникали у 13,5% (258/1918) пациентов, принимавших вориконазол. Отклонения показателей печеночных проб могут быть связаны с повышением концентрации препарата в плазме крови и/или увеличением дозы. Большинство отклонений в показателях печеночных проб исчезали при дальнейшем применении препарата без корректировки дозы или после корректировки дозы, в том числе после прекращения лечения.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями при применении вориконазола иногда возникали тяжелые гепатотоксические реакции. Они включали желтуху, а также единичные случаи гепатита и печеночной недостаточности с летальным исходом.

Реакции, связанные с инфузией

При внутривенном введении вориконазола здоровым добровольцам возникали реакции анафилактоидного типа, в том числе гиперемия, лихорадка, усиленное потоотделение, тахикардия, чувство сжатия в груди, одышка, головокружение, тошнота, зуд и сыпь. Симптомы появлялись сразу после начала инфузии.

Профилактика

В ходе открытого, сравнительного, многоцентрового исследования применения вориконазола и итраконазола для первичной профилактики взрослым и подросткам, перенесшим аллогенную ТГСК без предварительной подтвержденной или возможной ИГИ, необходимость окончательного прекращения применения вориконазола из-за нежелательных реакций было зарегистрировано у 39,3% пациентов. 6% пациентов в группе применения итраконазола. Из-за возникновения связанных с лечением нежелательных реакций со стороны печени применение исследуемого препарата было прекращено у 50 пациентов (21,4%), принимавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1%), принимавших итраконазол.

Дети

Безопасность применения вориконазола исследовалась у 285 пациентов от 2 до 12 лет, принимавших вориконазол в ходе фармакокинетических исследований (127 детей) и в рамках программ благотворительно-исследовательского применения препарата (158 детей). У этих 285 пациентов детского возраста профиль нежелательных реакций был таким же, как у взрослых. Данные по применению препарата, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют, что кожные реакции (особенно эритема) чаще возникают у детей, чем у взрослых. У 22 пациентов в возрасте до 2 лет, получавших вориконазол в рамках программы благотворительно-исследовательского применения, были зарегистрированы следующие нежелательные реакции (в отношении которых нельзя исключить связь с применением вориконазола):

Проявления фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Есть сообщения о случаях панкреатита у пациентов младенческого возраста в пострегистрационный период.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 200 мг порошка в стеклянном флаконе с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком flip-off. По 1 флакону в картонной пачке.

По рецепту.

Синтон Хиспания, С. Л.

Адрес

Ул. К/Кастелло, n ^o 1, Сант Бои де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания

(ответственный за выпуск серии).