Велпанат таблетки 400 мг / 100 мг №28 (флаконы)

Действующие вещества: софосбровир, велпатасвир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит софосбувира 400 мг и велпатасвира.

100 мг (в форме велпатасвира твердой дисперсии 50% м/м);

Другие составляющие: коповедон; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармелоза; магния стеарат; Opadry II 85F505153 Blue (спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, краситель FD7C Blue#1/Brilliant Blue FCF Aluminum Lake).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета, овальной формы с тиснением S с одной стороны и V с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С (HCV).

Код ATX J05A P55.

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир – это пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (HCV), что существенно важно для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидный пролекарственный препарат, подвергающийся внутриклеточному метаболизму до образования фармакологически активного уридинаналогового трифосфата (GS‑461203), который может включаться в РНК HCV полимеразой NS5B и действует как терминатор синтеза цепи. GS‑461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором полимераз ДНК и РНК человека и не является ингибитором митохондриальной полимеразы РНК.

Велпатасвир – это ингибитор HCV, мишенью которого является белок HCV NS5A, важно для репликации РНК и сбора вирионов HCV. Исследования селективной резистентности и перекрестной резистентности in vitro указывают на то, что по своему механизму действие велпатасвира направлено против NS5A.

Противовирусная активность

Значение концентрации софосбувира и велпатасвира с эффективностью 50% (EC50) против полноразмерных или причудливых репликонов, кодирующих последовательности NS5B и NS5A из лабораторных штаммов, представлено в таблице 1. Значение EC50 для софосбувира и вел.

Активность софосбувира и велпатасвира против полноразмерных

Или причудливых лабораторных репликонов

Таблица 1

Н/Д = нет данных.

^a Среднее значение из нескольких экспериментов с одним лабораторным репликоном.

^b Для тестирования использовали стабильные причудливые репликоны 1b, несущие гены NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a.

^c Данные различных штаммов полноразмерных репликонов NS5A или химерных репликонов NS5A, несущих полноразмерные гены NS5A, содержащие полиморфизмы L31 или M31.

^d Данные из причудливого репликона NS5A, несущего аминокислоты NS5A 9-184.

Активность софосбувира и велпатасвира против переходных репликонов,

Содержащие NS5A или NS5B из клинических изолятов

Таблица 2

Н/Д = нет данных.

Наличие 40% сыворотки крови человека не влияло на противо-HCV активность софосбувира, однако в 13 раз снижала против HCV активность велпатасвира в отношении репликонов HCV генотипа 1a.

Оценка софосбувира в комбинации с велпатасвиром не продемонстрировала никакого антагонистического влияния, которое заключалось бы в сокращении уровней РНК HCV в клетках репликонов.

Резистентность

В культурах клеток

Были отобраны репликоны HCV с пониженной чувствительностью к софосбувиру в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру связывалась с первичной NS5B заменой S282T во всех изученных генотипах репликонов. Сайт-направленный мутагенез замещенного фрагмента S282T в репликонах генотипа 1–6 привел к снижению чувствительности к софосбувиру в 2–18 раз и снижению репликации вируса на 89–99 % по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах способность активного трифосфата софосбувира (GS‑461203) ингибировать рекомбинантную полимеразу NS5B из генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, экспрессирующую замещение S282T, была меньше по сравнению с способностью ингибировать реубинант 5 24-кратное увеличение ингибирующей концентрации 50% (IC50).

В условиях in vitro были отобраны репликоны HCV с пониженной чувствительностью к велпатасвиру в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Вариантами, отобранными в положениях, ассоциированных с резистентностью NS5A, были 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. Вариантами, ассоциированными с резистентностью (ВАР) и отобранными в 2 или более генотипах L3 и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных ВАР NS5A продемонстрировал, что заменами, приводящими к > 100-кратному снижению чувствительности к велпатасвиру, были M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K – в генотипе 1b, C92T и Y9 N – в генотипе 2b, Y93H – в генотипе 3 и L31V и P32A/L/Q/R – в генотипе 6. Никакие отдельные замены, испытанные в генотипах 2a, 4a или 5a, не приводили к > 100-кратному снижению чувствительности к велпатасвиру. Комбинации таких вариантов часто демонстрировали большее снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные ВАР в одиночку.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединенном анализе данных пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом, получавших препарат Велпанат в течение 12 недель в процессе трех исследований фазы 3,

12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) отвечали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Еще один пациент с инфекцией HCV генотипа 3 на начальном уровне был повторно инфицирован HCV генотипа 1a при отсутствии вирусологического ответа и исключен из анализа вирусологических данных. Ни у одного из пациентов с инфекцией HCV генотипов 2, 4, 5 или 6 не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа.

Из двух пациентов с инфекцией генотипа 1 с отсутствием вирусологического ответа у одного пациента был вирус с появлением ВАР NS5A Y93N, а у другого пациента был вирус с появлением ВАР NS5A L31I/V и Y93H при отсутствии вирусологического ответа. Оба пациента имели вирусную инфекцию на начальном уровне с ВАР NS5A. Никаких ВАР NS5B к нуклеозидным ингибиторам (НИ) у 2 пациентов при отсутствии ответа не наблюдалось.

Из 10 пациентов с инфекцией генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа изменение Y93H наблюдалось у всех 10 пациентов при отсутствии ответа (у 6 появление Y93H произошло после лечения, а у 4 пациентов наличие Y93H зарегистрировано на начальном уровне и после лечения). Никаких ВАР NS5B к НИ при отсутствии ответа у 10 пациентов не наблюдалось.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В одном исследовании фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших лекарственное средство + рибавирин в течение 12 недель, 3 пациента (1 с вирусом генотипа 1 и 2 с вирусом генотипа 3) отвечали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Ни у одного пациента с инфекцией HCV генотипа 2 или 4 в группе применения лекарственного средства + рибавирина в течение 12 недель не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа.

У одного пациента с инфекцией HCV генотипа 1 и отсутствием вирусологического ответа не было ВАР NS5A или NS5B при отсутствии ответа.

Из двух пациентов с вирусом генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа у одного произошло появление ВАР NS5A Y93H при отсутствии ответа. Еще у одного пациента был вирус с заменой Y93H на начальном уровне и отсутствие вирусологического ответа, а также появились низкие уровни.

В этом исследовании у двух пациентов, применявших препарат в течение 12 или 24 недель без рибавирина, произошло появление смены NS5B S282T с низким уровнем (

Влияние наличия на исходном уровне вариантов, ассоциированных с резистентностью HCV, на результаты лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Были проведены анализы для изучения связи между ВАР NS5A, имеющиеся до начального уровня, и результатом лечения для пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трех клинических исследованиях фазы 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3). Из 1035 пациентов, проходивших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ ВАР NS5A; 7 пациентов были исключены, поскольку у них не было ни достигнутого стойкого вирусологического ответа (СВВ12), ни отсутствия вирусологического ответа; еще 5 пациентов были исключены из-за невозможности секвенирования гена NS5A. В объединенном анализе данных исследований фазы 3 вирус у 380 из 1023 (37%) пациентов характеризовался наличием ВАР NS5A на начальном уровне. Пациенты с инфекцией HCV генотипа 2, 4 и 6 имели более высокое наличие ВАР NS5A (70%, 63% и 52% соответственно) по сравнению с пациентами, инфицированными HCV генотипа 1 (23%), генотипа 3

(16%) и генотипа 5 (18%).

ВАР на начальном уровне не оказывали значительного влияния на частоту СВВ12 у пациентов с инфекцией HCV генотипа 1, 2, 4, 5 и 6, что кратко изложено в таблице 3. Пациенты с инфекцией генотипа 3 с ВАР NS5A Y93H на начальном уровне имели меньшую частоту СВВ12 , чем пациенты без замены Y93H, после применения лекарственного средства в течение 12 недель, что кратко изложено в таблице 4. В исследовании ASTRAL-3 ВАР Y93H был обнаружен на начальном уровне у 9% пациентов, применявших лекарственное средство.

СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A на начальном уровне или без генотипа HCV

(исследования ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3)

Таблица 3

СВВ12 у пациентов с Y93H и без Y93H на начальном уровне, предельное значение

1% (популяция анализа резистентности), исследование ASTRAL 3

Таблица 4

ВАР NS5B к НИ S282T не был обнаружен на начальном уровне в последовательности NS5B ни у одного из пациентов в исследованиях фазы 3. СВВ12 была достигнута у всех 77 пациентов, у которых на начальном уровне были ВАР NS5B к НИ, включая N142T, L159F, E/N2 , C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I и S282G+V321I.

Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс B по классификации Чайлда-Пью-Туркота)

Проведены анализы для изучения связи между ВАР NS5A, имеющиеся до начального уровня, и результатом лечения для пациентов с декомпенсированным циррозом в одном исследовании фазы 3 (ASTRAL-4). Из 87 пациентов, проходивших лечение лекарственным средством софосбувира и велпатасвира + рибавирина, 85 пациентов были включены в анализ ВАР NS5A; 2 пациента были исключены, поскольку у них не было ни достигнутого СВВ12, ни отсутствия вирусологического ответа. Среди пациентов, получавших лечение лекарственным средством софосбувира и велпатасвира + рибавирин в течение 12 недель, у 29% (25 из 85) пациентов на начальном уровне была вирусная инфекция с ВАР NS5A: 29% (19 из 66), 75% (3 из 4 ), 15% (2 из 13) и 50% (1 из 2) пациентов с HCV генотипа 1, 2, 3 и 4 соответственно.

СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на начальном уровне в группе лечения софосбувира и велпатасвира + рибавирина в течение 12 недель для этого исследования показано в таблице 5.

СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на начальном уровне

По генотипу HCV (исследование ASTRAL‑4)

Таблица 5

У одного пациента с вирусом генотипа 3, у которого были на начальном уровне ВАР NS5A и у которого не была достигнута СВВ12, на начальном уровне была замена NS5A Y93H; данные фармакокинетики у этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения.

У трех пациентов в группе лечения софосбувира и велпатасвира + рибавирина в течение 12 недель на начальном уровне были ВАР NS5B к НИ (N142T и L159F), у всех трех пациентов было достигнуто СВВ12.

Перекрестная резистентность

Данные исследований in vitro показывают, что большинство ВАР NS5A, приводящие к резистентности к ледипасвиру и даклатасвир, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир сохраняет полную активность против ассоциированного с резистентностью к софосбувиру замещения S282T в NS5B, тогда как все ассоциированные с резистентностью к велпатасвиру замещения в NS5A полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были полностью активны против замещений, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность применения софосбувира и велпатасвира не оценивали у пациентов, у которых предварительное лечение по другим схемам, включающим ингибитор NS5A, не дало ответа.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам предоставило отсрочку для выполнения обязательства подать результаты исследований лекарственного средства софосбувира и велпатасвира в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении хронического гепатита C (см. Способ применения и дозы для получения информации о применении педиатрическим пациентам) .

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования лекарственного средства софосбувира и велпатасвира включали 156 пациентов в возрасте от 65 (12% от общего количества пациентов в клинических исследованиях фазы 3). Частота ответа, которая наблюдалась у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, была такой же, как и у пациентов в возрасте

Фармакокинетика

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира, GS‑331007 и велпатасвира оценивались у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приема лекарственного средства софосбувира и велпатасвира софосбувир через абсорбцию препарата через 1-2 часа после приема пиво-плазмы после абсорбции препарата после абсорбции препарата после абсорбции препарата после абсорбции препарата после приема препарата в плазме крови после абсорбции препарата после приема препарата в плазме крови после абсорбции препарата после приема препарата в течение 10 часов после абсорбции препарата после приема препарата в плазме крови после абсорбции препарата пиво 100 мг/час после абсорбции препарата после приема препарата в плазме крови после абсорбции была получена послефокусирующая концентрация пиво через 10 часов после приема препарата в медиана пиво крови. Медианная концентрация в плазме крови GS‑331007 наблюдалась через 3 ч после приема. Медианная пиковая концентрация велпатасвира наблюдалась через 3 ч после приема.

На основе анализа фармакокинетики в популяции пациентов с инфекцией HCV среднее значение площади под фармакокинетической кривой в равновесном состоянии (AUC0-24) для софосбувира (n = 982), GS-331007 (n = 1428) и велпатасвира 25 (n = 0) 13970 и 2970 нг•ч/мл соответственно. Значение Cmax в равновесном состоянии для софосбувира, GS‑331007 и велпатасвира составляло 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. Значения AUC0‑24 и Cmax для софосбувира и GS‑331007 были одинаковыми у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с HCV. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 331), значения AUC0-24 и Cmax для велпатасвира были ниже соответственно на 37% и 41% у HCV-инфицированных пациентов.

Влияние употребления пищи

По сравнению с применением натощак применение разовой дозы лекарственного средства софосбувира и велпатасвира с пищей со средним содержанием жира (~600 ккал, 30% жира) или высоким содержанием жира (~800 ккал, 50% жира) приводило к повышению на 34% и 2 соответственно значение AUC0-inf и на 31% и 5% соответственно значение Cmax для велпатасвира. Среднее или высокое содержание жира в пище повышало значение AUC0-inf софосбувира на 60% и 78% соответственно, но существенно не влияло на значение Cmax софосбувира. Среднее или высокое содержание жира в пище не изменяло значение AUC0-inf GS-331007, но приводило к уменьшению на 25% и 37% соответственно значения Cmax. Частота ответа в исследованиях фазы 3 была одинаковой у HCV-инфицированных пациентов, получавших лекарственное средство софосбувира и велпатасвира независимо от еды. Следовательно, лекарственное средство софосбувира и велпатасвира можно применять независимо от еды.

Распределение

Софосбувир примерно на 61–65% связывается с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1–20 мкг/мл. Связывание GS‑331007 с белками плазмы крови было минимальным. После разового приема здоровыми добровольцами 400 мг [ ^14C ]-софосбувира соотношение [ ^14C ]-радиоактивных соединений в крови и плазме составляло примерно 0,7.

Велпатасвир на > 99,5% связывается с белками плазмы крови человека и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 0,09–1,8 мкг/мл. После разового приема здоровыми взрослыми добровольцами 100 мг [ ^14C ]-велпатасвира соотношение [ ^14C ]-радиоактивных соединений в крови и плазме составляло от 0,52 до 0,67.

Биотрансформация

Софосбувир активно метаболизируется в печени, образуя фармакологически активный нуклеозидный аналог трифосфата GS‑461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз фрагмента молекулы эфира карбоновой кислоты, катализируемый катепсином человека A (CatA) или карбоксилестеразой 1 (CES1), и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с последующей гистидиновой триадой (HINT). Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS‑331007, который не подвергается эффективному обратному фосфорилированию и не вызывает действия против HCV in vitro. Софосбувир и GS‑331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После разового приема [ ¹⁴ C]-софосбувира в дозе 400 мг на GS‑331007 приходилось примерно > 90% от общей системной экспозиции.

Велпатасвир является субстратом CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным обменом. После разового приема [ ¹⁴ C]-велпатасвира в дозе 100 мг большинство (>98%) радиоактивных соединений в плазме крови приходилось на исходный препарат. Метаболитами, определенными в плазме крови человека, были моногидроксильные и деметилированные производные велпатасвира. Неизмененный велпатасвир является основным соединением, выделяющимся с калом.

Вывод

После разового перорального приема [ ¹⁴ C]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение [ ¹⁴ C]-радиоактивных соединений составляло более 92%: примерно 80%, 14% и

2,5% выведения с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть софосбувира, которая выводилась с мочой, была в форме GS‑331007 (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Такие данные указывают, что почечный клиренс является основным путем выведения GS‑331007. Медианный период полувыведения софосбувира и GS‑331007 после приема лекарственного средства софосбувира и велпатасвира составлял 0,5 и 25 часов соответственно.

После однократного перорального приема [ ^14C ]-велпатасвира в дозе 100 мг среднее общее выведение [ ^14C ]-радиоактивных соединений составляло 95%: примерно 94% и 0,4% выведения с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвир был основным соединением в составе кала и составлял в среднем 77% принятой дозы; моногидроксилированный велпатасвир составлял 5,9% и деметилированный велпатасвир составлял 3,0%. Эти данные указывают на то, что экскреция исходного препарата с желчью была главным путем выведения велпатасвира. Медианный период полувыведения велпатасвира после приема лекарственного средства софосбувира и велпатасвира составлял примерно 15 часов.

Линейность/нелинейность

Значение AUC велпатасвира возрастает почти пропорционально дозе в диапазоне доз 25–150 мг. Значения AUC софосбувира и GS‑331007 почти пропорциональны дозам в диапазоне доз.

200–1200 мг.

Потенциальное взаимодействие in vitro между лекарственными средствами софосбувира/велпатасвира

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами препаратов-транспортеров P-гликопротеина и протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS‑331007 не является таким субстратом. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический обмен велпатасвира изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортеров P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, следовательно, его участие во врачебном взаимодействии с такими транспортерами в основном ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимых концентрациях в плазме крови велпатасвир не является ингибитором печеночных транспортеров: помпы, экспортирующей желчные кислоты (BSEP), белка-котранспортера натрий-таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или транспортера органических катионов (OCT); почечных транспортеров: OCT2, OAT1, OAT3, протеина, связывающегося с множественной лекарственной резистентностью, 2 (MRP2) или протеина множественной резистентности и вывода токсинов (MATE) 1, а также изоферментов CYP или ферментов уридин глюкуронозилтранс.

Софосбувир и GS‑331007 не являются ингибиторами транспортеров P-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS‑331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Расовая принадлежность и пол

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с расовой принадлежностью и полом пациента не было обнаружено для софосбувира, GS‑331007 или велпатасвира.

Пациенты пожилого возраста

Анализ фармакокинетики в популяции пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (18–82 года) возраст не имел клинического эффекта на экспозицию софосбувира, GS‑331007 или велпатасвира.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика софосбувира исследовалась у пациентов, не инфицированных HCV, с нарушениями функции почек легкой (eGFR ≥ 50 и 2), средней (eGFR ≥ 30 и 2) и тяжелой степени (eGFR 2), а также у пациентов с терминальной хронической почечной ), которая требует гемодиализа, после приема одной дозы софосбувира 400 мг. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (eGFR > 80 мл/мин/1,73 м ² ), значение AUC0-inf софосбувира было на 61%,

107% и 171% выше при нарушении функции почек легкой, средней или тяжелой степени, тогда как значение AUC0-inf GS-331007 было на 55%, 88% и 451% выше соответственно. У пациентов с ТХНН значение AUC0-inf софосбувира было на 28% выше при приеме софосбувира за 1 час до гемодиализа и на 60% выше при приеме через 1 час после гемодиализа. Значение AUC0-inf GS-331007 у пациентов с ТХНН, принимавших софосбувир за 1 час до или через 1 час после гемодиализа, было по крайней мере в 10 раз и в 20 раз выше соответственно. GS‑331007 эффективно выводился во время гемодиализа с коэффициентом извлечения примерно 53%. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа после однократного приема софосбувира в дозе 400 мг было выведено 18% принятой дозы (см. Способ применения и дозы).

Фармакокинетику велпатасвира изучали после применения однократной дозы 100 мг велпатасвира у пациентов, не инфицированных HCV, с нарушениями функции почек тяжелой степени (eGFR inf велпатасвира было на 50% выше у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени). ).

Нарушение функции печени

Фармакокинетику софосбувира изучали после семидневного применения софосбувира в дозе 400 мг у пациентов, инфицированных HCV, и с нарушениями функции печени средней или тяжелой степени (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значение AUC0-24 софосбувира было на 126% и 143% выше при нарушении функции печени средней или тяжелой степени тяжести, тогда как значение AUC0-24 GS-331007 было на 18% и 9% выше соответственно. Анализ фармакокинетики в популяции инфицированных HCV пациентов указывал на то, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал клинического влияния на экспозицию софосбувира и GS‑331007.

Фармакокинетику велпатасвира изучали после применения разовой дозы 100 мг велпатасвира у пациентов, не инфицированных HCV, с нарушениями функции печени средней или тяжелой степени (класс B и C по классификации Чайлда-Пью-Туркота). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUCinf велпатасвира в плазме крови была одинаковой у пациентов с нарушениями функции печени средней или тяжелой степени. Анализ фармакокинетики в популяции инфицированных HCV пациентов указывал на то, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывал значительного клинического влияния на экспозицию велпатасвира (см. «Способ применения и дозы»).

Масса тела

Масса тела не имеет клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира согласно анализу фармакокинетики в популяции.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетику софосбувира, GS‑331007 и велпатасвира у детей не исследовали (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственное средство Велпанат показано для лечения хронической инфекции вируса гепатита C (HCV) у взрослых (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ препарата.

Применение с активными индукторами P-гликопротеина и CYP

Одновременный прием лекарственных средств, которые являются активными индукторами P-гликопротеина или цитохрома P450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), поскольку это может значительно уменьшить концентрацию софо до потери эффективности лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Поскольку препарат Велпанат содержит софосбувир и велпатасвир, любые взаимодействия, установленные для этих активных веществ отдельно, возможны при применении лекарственного средства Велпанат.

Потенциальное влияние лекарственного средства Велпанат на другие лекарственные средства

Велпатасвир является ингибитором транспортеров лекарственных средств: P-гликопротеина, протеина резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Одновременное применение лекарственного средства Велпанат с препаратами, являющимися субстратами таких транспортеров, может увеличивать экспозицию этих препаратов. Примеры взаимодействия с чувствительными субстратами P-гликопротеина (дигоксина), BCRP (розувастатина) и OATP (правастатина) см. в таблице 6.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на препарат Велпанат

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров P-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера лекарственных средств OATP1B. В условиях in vitro наблюдался медленный метаболический обмен велпатасвира изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные средства, являющиеся индукторами P-гликопротеина или CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 активного действия (например, рифампицин, рифабутин, зверобой, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут снижать концентрацию софопатувира/ велпатасвира. Одновременное применение таких лекарственных препаратов с Велпанатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, являющиеся индукторами P-гликопротеина или CYP умеренного действия (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства Велпанат. Одновременное применение таких лекарственных средств с лекарственным средством Велпанат не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение с лекарственными средствами, ингибирующими P-гликопротеин или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови. Лекарственные средства, ингибирующие OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повышать концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия препаратов с Велпанатом, опосредованные ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP или CYP450, не ожидаются. Велпанат можно применять одновременно с ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP и CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку функция печени может измениться при лечении Велпанатом, рекомендуется вести тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов.

Воздействие противовирусных средств прямого действия на лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени.

На фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивные средства, такие как ингибиторы кальциневрина), могут влиять изменения функционирования печени во время терапии противовирусными средствами прямого действия, связанные с клиренсом HCV.

Взаимодействие препарата Велпанат с другими лекарственными средствами

В таблице 6 приводится список установленных или потенциальных клинически значимых взаимодействий лекарственных средств (где 90% доверительный интервал [ДИ] соотношения среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов [GLSM], находился в пределах «↔», повысился «↑» или уменьшился «↓» в заданных пределах взаимодействия). Описанные взаимодействия лекарственных средств базируются на исследованиях, проведенных с софосбувиром/велпатасвиром или велпатасвиром и софосбувиром как отдельными веществами, или прогнозируемыми взаимодействиями лекарственных средств, возможными для софосбувира/велпатасвира. Таблица не всеобъемлющая.

Взаимодействие лекарственного средства Велпанат с другими лекарственными средствами

Таблица 6

^a Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики одновременно применяемых препаратов для исследуемых лекарственных средств отдельно или в комбинации. Нет влияния = 1,00.

^b Все исследования взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев.

^c Принимать как софосбровир и велпатасвир

^d Пределы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70–143 %.

^e Эти лекарственные средства относятся к классу, где можно спрогнозировать подобное взаимодействие.

^f Предел биоэквивалентности/эквивалентности 80–125 %.

^g Пределы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 50–200 %.

Лекарственное средство Велпанат не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Угрожающие случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении софосбувира в комбинации с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение периода от нескольких часов до нескольких дней, но случаи с более поздним временем возникновения наблюдались в большинстве своем до 2 недель после начала лечения вирусного гепатита С.

Амиодарон следует применять пациентам, получающим лекарственное средство Велпанат, только если альтернативные антиаритмические терапии непереносимы или противопоказаны.

Если существует необходимость сопутствующего применения амиодарона, рекомендуется, чтобы пациенты проходили мониторинг сердца в стационаре в течение первых 48 часов одновременного приема, после чего следует проводить амбулаторный или самостоятельный контроль частоты сердцебиения ежедневно в течение, по крайней мере, первых 2 недель лечения.

Через длительный период полувыведения амиодарона надлежащее наблюдение необходимо для пациентов, прекративших прием амиодарона на протяжении последних нескольких месяцев и приступающих к приему лекарственного средства Велпанат.

Всех пациентов, получающих лекарственное средство Велпанат в комбинации с амиодароном вместе с другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердцебиения или без них, также следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также порекомендовать немедленно обратиться за помощью в случае появления таких симптомов. .

Пациенты, у которых лечение с ингибитором NS5A не дало результатов

Клинических данных в поддержку эффективности применения софосбувира/велпатасвира пациентам, у которых лечение другим ингибитором NS5A не дало результатов, нет. Однако на основе вариантов, связанных с резистентностью (ВАР) NS5A, обычно наблюдаемых у пациентов, у которых терапия другими ингибиторами NS5A, фармакологии in vitro велпатасвира и результатов лечения софосбувиром/велпатасвиром пациентов, ранее не получавших ингибиторов NS5A, на начальном уровне, зачисленных в исследование ASTRAL, возможность лечения софосбувиром и велпатасвиром + рибавирин в течение 24 недель можно рассмотреть для пациентов, у которых лечение ингибитором NS5A не дало результатов или которые, как считается, относятся к группе высокого риска прогрессирования заболевания и для которых нет альтернативных вариантов лечения.

Нарушение функции почек

Корректировать дозы лекарственного средства Велпанат не требуется для пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести. Не исследовалась безопасность применения лекарственного средства Велпанат пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени (eGFR 2) или ТХНН, что требует гемодиализа. Если препарат софосбувира и велпатасвира назначать в комбинации с рибавирином, см. также инструкцию по применению рибавирина пациентам, у которых клиренс креатинина составляет

Применение с индукторами P-гликопротеина или CYP умеренной активности

Лекарственные средства, являющиеся индукторами P-гликопротеина или среднего действия CYP (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Велпанат. Сопутствующий прием таких лекарственных средств вместе с Велпаната не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с определенными антиретровирусными схемами лечения ВИЧ-инфекции

Лекарственное средство Велпанат продемонстрировало способность увеличивать экспозицию тенофовира, особенно в случае применения вместе со схемами лечения ВИЧ, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения лекарственного средства Велпанат и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует рассмотреть потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим приемом лекарственного средства. или даровир), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациенты, получающие лекарственное средство Велпанат одновременно с элвитегравиром/ кобицистатом/эмтрицитабином/тенофовиром дизопроксилом фумаратом или с тенофовиром дизопроксилом фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под наблюдением относительно приема. Рекомендации по наблюдению за функцией почек см. в инструкции по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата или элвитегравир/кобицистата/эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата.

Коинфекция HCV/HBV (вирус гепатита B)

В течение или после лечения противовирусными средствами прямого действия регистрировались случаи реактивации вируса гепатита B (HBV), некоторые были летальными. Перед началом лечения для всех пациентов следует провести скрининг для выявления HBV. Пациенты с коинфекцией HBV/HCV находятся в группе риска реактивации HBV, поэтому они должны находиться под наблюдением и получать лечение в соответствии с текущими клиническими указаниями.

Применение больным сахарным диабетом

Диабетики могут почувствовать улучшенный контроль уровня глюкозы, что может привести к симптоматической гипогликемии после применения противовирусных средств для лечения вирусного гепатита С (HCV). Уровень глюкозы у больных сахарным диабетом, начинающих противовирусную терапию прямого действия, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, а их антидиабетические препараты изменять при необходимости. Врач, отвечающий за антидиабетическую помощь пациенту, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии прямого действия.

Цирроз класса C по классификации Чайлда-Пью-Туркота

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Велпанат пациентам с циррозом класса C по классификации Чайлда-Пью-Туркота не оценивали (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»).

Пациенты с трансплантированной печенью

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Велпанат при лечении HCV инфекции у пациентов с трансплантированной печенью не оценивали. Лечение лекарственным средством Велпанат согласно рекомендованной дозировке (см. раздел «Способ применения и дозы») следует осуществлять на основе оценки потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Беременность

Информация о применении софосбувира, велпатасвира или лекарственного средства Велпанат беременным женщинам нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности).

Софосбровир

Исследования на животных не указывали на прямые или косвенные токсические воздействия на репродуктивную систему.

Было невозможно полностью оценить предельные значения экспозиции софосбувира у крыс по сравнению с экспозицией у людей при применении в рекомендованной клинической дозе.

Велпатасвир

Исследования на животных не оказали токсического воздействия на репродуктивную систему.

Как мера пресечения, применение лекарственного средства Велпанат не рекомендуется в течение периода беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир проникают в грудное молоко человека.

Доступные данные фармакокинетики у животных показали выведение велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.

Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Поэтому лекарственное средство Велпанат не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии лекарственного средства Велпанат на репродуктивную функцию людей недоступны. Исследования на животных не указывают на вредное влияние софосбувира и велпатасвира на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применять одновременно с лекарственным средством Велпанат, подробные рекомендации по беременности, контрацепции и кормлению грудью см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Велпанат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Применение лекарственного средства Велпанат начинает и контролирует врач, имеющий опыт лечения пациентов с инфекцией HCV.

Дозировка

Рекомендуемая доза лекарственного средства Велпанат составляет 1 таблетку, которую следует принимать перорально 1 раз в сутки независимо от еды (см. раздел «Фармакокинетика»).

Рекомендуемое лечение и его длительность для всех генотипов HCV

Таблица 7

^a Включает пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивирующим HCV после трансплантации печени (см. раздел «Особенности применения») .

При применении в комбинации с рибавирином см. также инструкцию по медицинскому применению рибавирина.

Нижеследующие дозы рекомендуют, если рибавирин делить на две дозы в сутки и принимать вместе с пищей.

Рекомендации по дозам рибавирина при применении с Велпанатом

Пациентам с декомпенсированным циррозом

Таблица 8

Рекомендованная доза рибавирина для пациентов с инфекцией генотипа 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации) составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой тела).

Относительно модификаций доз рибавирина см. инструкцию для медицинского применения рибавирина.

При рвоте в течение 3 часов после приема лекарственного средства пациентам следует принять дополнительную таблетку лекарственного средства Велпанат. Если рвота произойдет более чем через 3 часа после приема лекарственного средства, прием дополнительной дозы лекарственного средства Велпанат не требуется (см. раздел Фармакодинамика).

Если доза лекарственного средства Велпанат была пропущена и с момента обычного приема прошло не более 18 часов, пациентам следует предоставить инструкции как можно быстрее принять таблетку, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов, пациентам следует подождать и принять следующую дозу лекарственного средства Велпанат в обычное время. Пациентам не следует принимать двойную дозу лекарственного средства Велпаната.

Пациенты, у которых терапия ингибитором NS5A не дала результатов

Можно рассмотреть лечение препаратом Велпанат + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек

Корректировка дозы лекарственного средства Велпанат не требуется для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Не оценивали безопасность и эффективность применения Велпаната пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] 2) или требующей гемодиализа ТХНН (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Корректировка дозы лекарственного средства Велпанат не требуется для пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью-Туркота) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Велпанат оценивали с участием пациентов с циррозом класса B по классификации Чайлда-Пью-Туркота, но не пациентов с циррозом класса C (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения» и «Побочные реакции») .

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Велпанат детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Для перорального применения.

Применять внутрь независимо от еды. Пациентам следует проглатывать таблетку целиком (см. раздел «Фармакокинетика»). Из-за горького вкуса не рекомендуется не разжевывать и раскрашивать таблетку, покрытую пленочной оболочкой.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Велпанат детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Самая задокументированная доза софосбувира и велпатасвира составляла разовую дозу 1200 мг и разовую дозу 500 мг соответственно. В этих исследованиях у здоровых добровольцев никаких неблагоприятных эффектов не наблюдалось с такими уровнями дозы, а нежелательные явления сходны по частоте случаев и степени тяжести зарегистрированных в группах плацебо. Эффекты при больших дозах/экспозициях неизвестны.

Специальный антидот на случай передозировки лекарственным средством отсутствует. При передозировке пациенту необходимо находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности. Лечение передозировки состоит из общих поддерживающих мер, включающих мониторинг основных показателей жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может эффективно устранять предпочтительный циркулирующий метаболит софосбувира, GS‑331007, с коэффициентом извлечения 53%. Маловероятно, что гемодиализ приведет к значительному выведению велпатасвира, поскольку велпатасвир способен сильно связываться с белками плазмы крови.

Краткий обзор профиля безопасности

Оценка безопасности софосбувира и велпатасвира основывается на объединенных данных клинического исследования фазы 3 у пациентов с инфекцией HCV генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (с компенсированным циррозом или без), включая 1035 пациентов, получавших лекарственное средство софосбувира велпатасвира в течение 12 недель.

Доля пациентов, окончательно прекративших лечение из-за нежелательных явлений, составляла

0,2%, а доля пациентов, у которых наблюдались какие-либо серьезные нежелательные явления, составила 3,2% из пациентов, получавших лекарственное средство софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель. В клинических исследованиях головная боль, утомляемость и тошнота были наиболее частыми (частота случаев ≥ 10%) зарегистрированными нежелательными явлениями на фоне применения софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления регистрировались с похожей частотой у пациентов, получавших плацебо, и у пациентов, получавших лекарственное средство софосбувира и велпатасвира.

Список нежелательных явлений

Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении лекарственных средств, содержащих софосбувир/велпатасвир, основываются на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и опыте постмаркетингового рынка.

Все побочные реакции представлены в таблице 10. Побочные реакции указаны по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Побочные медикаментозные реакции, о которых сообщали при применении лекарственных средств

Средств, содержащих софосбувир/велпатасвир

Таблица 9

¹ Побочная реакция, выявленная путем постмаркетингового наблюдения за препаратами, содержащими софосбувир/велпатасвир.

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени

Профиль безопасности лекарственного средства софосбувира и велпатасвира оценивали в одном открытом исследовании, в котором пациенты с циррозом класса B по классификации Чайлда-Пью-Туркота получали лекарственное средство софосбувира и велпатасвира в течение 12 недель (n = 90), препарат софосбувира и рыб в течение 12 недель (n = 87) или лекарственное средство софосбувира и велпатасвира в течение 24 недель (n = 90). Такие нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим осложнениям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина у пациентов, получавших лекарственное средство софосбувира и велпатасвира в комбинации с рибавирином.

Из 87 пациентов, которые проходили лечение лекарственным средством софосбувира и велпатасвира + рибавирин в течение 12 недель, снижение гемоглобина до менее 10 г/дл и 8,5 г/дл в течение лечения наблюдалось у 23% и 7% пациентов соответственно. Из-за нежелательных явлений лечение рибавирина пришлось прекратить у 15% пациентов, которые проходили лечение лекарственным средством софосбувира и велпатасвира + рибавирина в течение 12 недель.

Пациенты с нарушением функции почек

Безопасность лекарственного средства, содержащего софосбувир/велпатасвир, была оценена в исследовании с участием 59 пациентов с конечной стадией почечной болезни (ESRD), нуждающихся в диализе. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 выросла в 20 раз, превысив уровни, когда побочные реакции наблюдались в доклинических исследованиях. В этом ограниченном наборе данных о клинической безопасности частота побочных и летальных исходов не была четко повышена от ожидаемой у пациентов с конечной стадией почечной болезни (ESRD).

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи брадикардии тяжелой степени и блокады сердца наблюдались при применении лекарственных средств, в составе которых софосбувир в комбинации с амиодароном и/или другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердцебиения (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и « Особенности применения»).

Со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Важно сообщать о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Работникам сферы здравоохранения следует сообщать о любых возможных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, во флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой крышкой, оснащенной защитой от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Натко Фарма Лимитед/Natco Pharma Limited.

Адрес

Фарма Дивижн ЮНИТ IV, Котхур, Рангаредди дистрикт, Телангана, 509228, Индия/Pharma Division UNIT IV, Kothur, Rangareddy district, Telangana, 509228, Индия.