Тайверб таблетки по 250 мг №70 (флакон)

Действующее вещество : лапатиниб;

1 таблетка содержит 250 мг лапатиниба в форме лапатиниба дитосилата моногидрата;

Другие составляющие : целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмальгликолят (тип А), магния стеарат, Opadry® Yellow YS-1-12524-A (гипромелоза, титана диоксид (E 171), макрогол 400, полисорб 172), железа оксид красный (E 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: покрытые пленочной оболочкой овальные двояковыпуклые желтые таблетки, плоские с одной стороны и с маркировкой GS XJG с другой стороны.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2). Код ATX L01E H01.

Фармакодинамика

Механизм деяния. Лапатиниб, 4-анилинохиназолин, — это ингибитор внутриклеточных доменов тирозинкиназы рецепторов EGFR (ErbB1) и HER2 (ErbB2) (расчетные значения Ki ^app 3 нМ и 13 нМ соответственно) с медленным отделением от этих 0 0 0 Лапатиниб ингибирует рост опухолевых клеток, управляемых ErbB, in vitro и в разных моделях животных.

Комбинация лапатиниба и трастузумаба может демонстрировать комплементарные механизмы действия, а также различные механизмы резистентности. Способность лапатиниба тормозить рост была изучена на линиях клеток, подвергавшихся влиянию трастузумаба. Лапатиниб сохранил значительную активность против клеток линии HER2-амплифицированного рака молочной железы, выделенных для длительного роста в среде, содержащей трастузумаб, in vitro и продемонстрировал совокупный эффект в комбинации с трастузумабом в этих клеточных линиях.

Фармакокинетика

Абсорбция. После приема внутрь лапатиниб всасывается неполностью и вариабельно (коэффициент вариабельности AUC примерно 70%). Концентрации в сыворотке появляются после латентного медианного периода 0,25 часа (диапазон от 0 до 1,5 часа). В плазме пиковые концентрации (Cmax) лапатиниба достигаются примерно через 4 ч после применения. Ежедневный прием дозы 1250 мг дает геометрические значения ^Cmax в равновесном состоянии (коэффициент вариабельности), составляющих 2,43 (76%) мкг/мл, а значение AUC - 36,2 (79%) мкг*ч/мл.

Системная экспозиция лапатиниба возрастает при приеме вместе с едой. AUC увеличивается в 3 и 4 раза (Сmax примерно в 2,5 и 3 раза) при применении с пищей с низким содержанием жиров (5% жира [500 калорий]) или с высоким содержанием жира (50% жира [1000 калорий]) соответственно по сравнению с применением натощак. На системную экспозицию лапатиниба также влияло время приема пищи. Что касается применения за 1 час до завтрака с низким содержанием жира, средние значения AUC увеличились примерно в 2 и 3 раза, когда лапатиниб принимали через 1 час после еды с низким содержанием жира или с высоким содержанием жира соответственно.

Деление. Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Исследования in vitro показали, что лапатиниб представляет собой субстрат для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein – белок резистентности рака молочной железы) и Pgp (ABCB2). Кроме того, in vitro лапатиниб ингибировал эти транспортеры оттока, а также транспортер печеночного захвата OATP1B1 в клинически значимых концентрациях (значения IC50 равнялись 2,3 мкг/мл). Клиническое значение этих эффектов на фармакокинетику других препаратов, а также на фармакологическую активность других противоопухолевых препаратов неизвестно.

Биотрансформация. Лапатиниб подвергается экстенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с помощью CYP2С19 и CYP2С8, с образованием разнообразных окисленных метаболитов, количество ни одного из которых не превышает 14% дозы, выводимой с фекалиями. крови.

Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3A и CYP2C8 in vitro. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6 или UGT (in vitro значения IC50 ≥ 6,9 мкг/мл).

Вывод. Период полувыведения увеличивается дозозависимо при однократных приемах. Равновесное состояние достигается через 6–7 суток применения. Период полувыведения в равновесном состоянии составляет 24 часа. Лапатиниб выводится главным образом посредством метаболизма под влиянием CYP3A4/5. Билиарная экскреция также способствует выведению. Лапатиниб и его метаболиты экскретируются главным образом с калом. На выведение неизмененного лапатиниба с калом приходится в среднем 27% (диапазон от 3 до 67%) пероральной дозы. Менее 2% пероральной дозы (в виде лапатиниба и метаболитов) экскретируется с мочой.

Нарушение функции почек. Специальные исследования фармакокинетики лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Имеющиеся данные указывают на то, что пациенты с легким или умеренным нарушением функции почек не нуждаются в коррекции дозы.

Печеночная недостаточность . Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n=8) и тяжелых (n=4) нарушениях функции печени по сравнению с таковой при нормальной функции печени (n=8) здоровых добровольцев. Системная экспозиция (AUC) лапатиниба после однократного приема дозы 100 мг увеличивалась на 56% и 85% у больных с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно. Применять лапатиниб для лечения больных с нарушенной функцией печени следует с осторожностью.

Лечение взрослых пациенток с раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ErbB2):

- в составе комбинированной терапии с капецитабином для пациенток с распространенным или метастатическим раком, который прогрессирует на предварительной терапии трастузумабом в комбинации с антрациклинами и таксанами в связи с метастатической болезнью;

- в составе комбинированной терапии с трастузумабом у пациенток с метастатическим, гормон-отрицательным раком, что прогрессирует после трастузумаб-содержащей химиотерапии;

- в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы для женщин в постменопаузальном периоде с метастатическим, гормон-положительным раком, которым не предназначена химиотерапия; пациентки в регистрационном исследовании не были предварительно лечены трастузумабом или ингибиторами ароматазы; нет данных об эффективности этой комбинации по сравнению с трастузумабом в комбинации с ингибитором ароматазы у указанной группы пациенток.

Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Воздействие других лекарственных средств на лапатиниб.

Лапатиниб метаболизируется главным образом посредством CYP3A (см. раздел «Фармакокинетика»).

При совместном применении с сильным CYP3A4 ингибитором кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба (100 мг/сут) увеличивалась примерно в 3,6 раза, а период полувыведения увеличивался в 1,7 раза. Следует избегать совместного применения препарата Тайверб с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, внеконазол, нефазодон). При совместном применении Тайверба с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием больного и возможными побочными реакциями.

При совместном применении с индуктором CYP3A4 карбамазепином (100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба уменьшалась примерно на 72%. Следует избегать совместного применения препарата Тайверб с известными индукторами CYP3A4 (например, с рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или травой зверобоя).

Лапатиниб представляет собой субстрат для транспортных белков Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, квинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, трава зверобоя) этих белков могут изменять экспозицию и/или распределение лапатиниба (см. раздел «Фармакокинетика»).

Растворимость лапатиниба является рН-зависимой. Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться. Предварительное лечение ингибитором протонного насоса (эзомепразол) уменьшает экспозицию лапатиниба в среднем на 27% (в пределах от 6 до 49%). Этот эффект уменьшается при увеличении возраста от 40 до 60 лет.

Воздействие лапатиниба на другие лекарственные средства.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Совместное применение Тайверба с препаратом мидазоламом для перорального применения приблизительно на 45% увеличивает AUC мидазолама. При применении мидазолама путем введения существенного клинического увеличения AUC мидазолама не наблюдается. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами для перорального применения с узким терапевтическим индексом, являющимся субстратами для CYP3A4, например с цизапридом, пимозидом или квинидином (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Следует избегать совместного применения препарата Тайверб с препаратами с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами для CYP2С8 (например, с репаглинидом) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Совместное применение лапатиниба с внутривенным паклитакселом увеличивает экспозицию паклитаксела на 23% благодаря ингибированию лапатиниба CYP2С8 и/или Р-гликопротеинов (Pgp). По данным клинических исследований, такое сочетание увеличивает частоту и тяжесть диареи и нейтропении. Лапатиниб в сочетании с паклитакселом следует применять с осторожностью.

Совместное применение лапатиниба с внутривенным доцетакселом существенно не влияет на AUC или Cmax какой-либо из этих активных субстанций. Однако увеличивается частота нейтропении, индуцированной доцетакселом.

Совместное применение Тайверба с иринотеканом (при применении в качестве составной части режима FOLFIRI ) примерно на 40% увеличивает AUC SN-38 активного метаболита иринотекана. Точный механизм такого взаимодействия неизвестен, но предполагается, что он связан с ингибированием одного или нескольких транспортных белков под влиянием лапатиниба. Тайверб в сочетании с иринотеканом следует применять с осторожностью, тщательно контролировать побочные реакции и учитывать необходимость уменьшения дозы иринотекана.

Лапатиниб ингибирует белки Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Совместное применение лапатиниба с пероральным дигоксином приблизительно на 80% увеличивает дигоксин АUC. Следует с осторожностью применять Тайверб с препаратами с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами для транспортных белков Pgp.

Лапатиниб ингибирует белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение этих эффектов не изучалось. Нельзя исключить, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например, топотекана) и OATP1B1 (например, розувастина) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Совместное применение Тайверба с капецитабином, летрозолом или трастозумабом существенно не влияет на фармакокинетические параметры этих препаратов (или метаболитов капецитабина) или лапатиниба.

Взаимодействие с едой и напитками.

Биодоступность лапатиниба увеличивается до 4 раз при совместном применении с пищей в зависимости от содержания в ней жиров. Более того, в зависимости от типа пищи, биодоступность лапатиниба приблизительно в 2–3 раза выше, если препарат принимается через 1 час после приема пищи, по сравнению с таковой при приеме препарата за 1 час до первого приема пищи в день (см. раздел «Способ применения» и дозы» и «Фармакокинетика»).

Грейпфрутовый сок может ингибировать CYP3A4 в стенках кишечника и увеличивать биодоступность лапатиниба, поэтому следует избегать его применения при лечении препаратом Тайверб.

Данные указывают на то, что комбинация препарата Тайверб с химиотерапией менее эффективно, чем комбинация трастузумаба с химиотерапией.

Кардиотоксичность.

При применении лапатиниба сообщалось об уменьшении фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Побочные реакции»). Лапатиниб не оценивали у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью. Применять лапатиниб для лечения больных с нарушениями функции левого желудочка следует с осторожностью (включая одновременное применение с потенциально кардиотоксическими лекарственными средствами). Перед началом лечения Тайверб следует определить уровень фракции выброса левого желудочка у всех больных для того, чтобы убедиться, что его начальный уровень у каждого больного в пределах установленных норм. Контроль за уровнем фракции выброса следует продолжать во время лечения препаратом Тайверб во избежание его уменьшения ниже допустимых норм (см. раздел «Способ применения и дозы»). В некоторых случаях уменьшение фракции выброса левого желудочка может быть тяжелым и вызывать сердечную недостаточность. Были сообщения о летальных случаях, хотя причина их возникновения остается невыясненной. В программе клинических исследований лапатиниба побочные реакции со стороны сердца, включая уменьшение фракции выброса левого желудочка, наблюдались примерно у 1% пациентов, получавших лапатиниб. Симптоматические уменьшения фракции выброса левого желудочка наблюдались приблизительно у 0,3% пациентов, получавших лапатиниб. Однако в ходе пилотного клинического исследования при применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом больным с метастазами частота побочных реакций со стороны сердца, включая уменьшение фракции выброса левого желудочка, была выше (7%), чем при монотерапии лапатинибом (2%). Характер и тяжесть побочных реакций со стороны сердца в этом исследовании были аналогичны ранее наблюдавшимся при применении лапатиниба.

В зависимости от концентрации удлинения интервала QTc было продемонстрировано в специализированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у пациентов с распространенными солидными опухолями.

Таким образом, применять Тайверб пациентам, у которых возможно удлинение интервала QT (при таких состояниях, как гипокалиемия, гипомагниемия и врожденное удлинение интервала QT), совместно применять другие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT или вызывают увеличение экспозиции лапатиниба, например мощные ингибиторы CYP , следует с осторожностью. До начала лечения и через 1–2 недели после начала лечения препаратом Тайверб следует провести электрокардиографию с измерением интервала QT. По клиническим показаниям, например после начала сопутствующего применения препаратов, которые могут повлиять на интервал QT или взаимодействовать с лапатинибом, следует выполнить ЭКГ.

Интерстициальные болезни легких и пневмониты.

Применение лапатиниба ассоциируется с развитием легочной токсичности, включая интерстициальные заболевания легких и пневмониты (см. Побочные реакции). Состояние больных следует контролировать с целью выявления симптомов легочной токсичности (диспное, кашель, лихорадка) и прекращать лечение пациентов, у которых развились симптомы 3-й степени и более (по классификации побочных реакций Национального института рака). Легочная токсичность может достигать тяжелого уровня и вызывать дыхательную недостаточность. Сообщалось о летальных случаях, хотя причины этих случаев остались невыясненными.

Гепатотоксичность.

Во время лечения препаратом Тайверб сообщалось о явлениях гепатотоксичности, которые в редких случаях могут привести к летальным исходам. Возникать гепатотоксичность может от нескольких дней после начала лечения препаратом до нескольких месяцев. В начале терапии пациентам следует сообщить о потенциале гепатотоксичности. Функцию печени (уровень трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы) следует проверять перед началом лечения, ежемесячно во время лечения и клинического состояния. Если изменения печеночной функции тяжелы, лечение препаратом Тайверб следует прекратить и не возобновлять. Пациенты, являющиеся носителями HLA аллеля DQA1*02:01 и DRB1*07:01, имеют повышенный риск гепатотоксичности, ассоциированной с применением препарата Тайверб. В большом рандомизированном клиническом исследовании монотерапии препаратом Тайверб (1194 пациента) общий риск тяжелого печеночного поражения (АЛТ в 5 раз выше нормы, 3-я степень тяжести по классификации побочных реакций Национального института рака) был 2,8% через 1 год лечения. Общая частота у носителей аллелей DQA1*02:01 и DRB1*07:01 составляла 10,3%, а у пациентов, не имевших этих аллелей, — 0,5%. Носительство HLA-аллель является общим явлением (15–25 %) среди европейцев, азиатов, афроамериканцев и латиноамериканцев, но ниже (1 %) у японцев.

С осторожностью следует применять препарат Тайверб пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью и пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Диарея.

При применении препарата Тайверб сообщалось о развитии диареи, включая тяжелые случаи (см. «Побочные реакции»). Диарея может быть потенциально жизненно опасна, если сопровождается дегидратацией, почечной недостаточностью, нейтропенией и/или дисбалансом электролитов. Сообщалось о летальных случаях. Диарея обычно возникает рано во время лечения препаратом Тайверб, почти у половины больных диареей она возникает впервые в течение 6 дней. Обычно диарея длится 4–5 дней. Диарея, ассоциированная с приемом препарата Тайверб, обычно представляет собой невысокую степень тяжести, а тяжелая диарея 3-й и 4-й степени по классификации побочных реакций Национального института рака возникала у 10% и 1% пациентов соответственно. В начале лечения характер стула пациента и любые другие симптомы (лихорадка, спазмующая боль, тошнота, рвота, головокружение и жажда) следует выявить, чтобы иметь возможность наблюдать за их изменениями во время лечения и идентифицировать пациентов с повышенным риском развития диареи. Пациентов следует предупредить, что необходимо немедленно докладывать о любых изменениях в характере стула кишечника. В потенциально тяжелых случаях диареи следует определять количество нейтрофилов и измерять температуру тела. Важное значение имеет быстрое лечение диареи с использованием противодиарейных препаратов. При тяжелом течении заболевания может потребоваться пероральное или внутривенное введение электролитов и жидкостей, применение антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно если диарея длится более 24 часов, есть лихорадка или нейтропения 3-й и 4-й степени), прекращение или отмена применения препарата Тайверб (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелые кожные реакции.

Имеются сообщения о тяжелых кожных реакциях при применении препарата Тайверб. В случае подозрения на мультиформную эритему или реакции, угрожающие жизни, такие как синдром Стивенса – Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (например прогрессирующая кожная сыпь часто с пузырьками или нарушениями слизистой), лечение препаратом Тайверб следует прекратить.

Сопутствующее применение с ингибиторами и индукторами CYP3A4.

Сопутствующее применение лапатиниба с ингибиторами и индукторами CYP3A4 следует проводить с осторожностью из-за увеличения или уменьшения концентрации лапатиниба соответственно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время лечения лапатинибом следует избегать применения грейпфрутового сока (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Следует избегать совместного применения препарата Тайверб с другими лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами для CYP3A4 и/или CYP2С8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тайверб содержит натрий.

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть считается не содержащим натрия.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщин репродуктивного возраста следует предупредить о необходимости использовать соответствующие меры контрацепции и избегать беременности во время лечения Тайвербом и в течение не менее 5 дней после применения последней дозы.

Беременность.

Данные по применению препарата Тайверб беременным женщинам отсутствуют. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Во время беременности препарат Тайверб следует принимать только в случае необходимости.

Кормление грудью.

Безопасность применения препарата Тайверб при кормлении грудью не установлена. Неизвестно, экскретируется ли лапатиниб в грудное молоко. У крыс наблюдалась задержка роста крыс, когда они подвергались влиянию лапатиниба через грудное молоко. Женщины, получающие Тайверб, должны прекратить кормление грудью.

Фертильность.

Данные о применении препарата Тайверб женщинам репродуктивного возраста отсутствуют.

Препарат Тайверб не влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Учитывая фармакологические свойства лапатиниба, его неблагоприятное влияние на такие виды деятельности маловероятно. Однако при решении вопроса о способности пациента выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, следует обратить внимание на клиническое состояние пациента и характер побочных реакций.

Курс лечения препаратом Тайверб назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Статус гиперэкспрессии HER2 (ErbB2) должен быть установлен при наличии IHC3+ или IHC2+ с амплификацией генов или по амплификации генов по отдельности. Статус HER2 должен быть определен с помощью точных и валидированных методов.

Дозы.

Тайверб в сочетании с капецитабином.

Рекомендуемая доза Тайверба составляет 1250 мг (5 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.

Рекомендованная доза капецитабина – 2000 мг/м ² /сут в 2 приема (каждые 12 часов) каждый день с 1-го по 14-й день 21-суточного цикла лечения. Рекомендуется принимать капецитабин с пищей или в течение 30 мин после еды (см. инструкцию по применению капецитабина).

Тайверб в комбинации с трастузумабом.

Рекомендованная доза Тайверба составляет 1000 мг (4 таблетки) 1 раз в сутки ежедневно.

Рекомендованная доза трастузумаба – 4 мг/кг массы тела как внутривенная погрузочная доза, затем 2 мг/кг массы тела внутривенно 1 раз в неделю (см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба).

Тайверб в сочетании с ингибитором ароматазы.

Рекомендованная доза Тайверба составляет 1500 мг (6 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.

При применении препарата Тайверб с альтернативным ингибитором ароматазы необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этого препарата.

Прекращение приема или уменьшение дозы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лечение препаратом Тайверб следует прекратить при появлении симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка до 3-й степени и более (по классификации Национального института рака) или если фракция выброса упала ниже уровня допустимой нормы (см. раздел «Особенности применения»). Восстановить лечение Тайвербом можно в уменьшенной дозе (1000 мг/сут при применении с капецитабином, 750 мг/сут при применении с трастузумабом или 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы) не ранее чем через 2 недели и только тогда, когда уровень фракции выброс левого желудочка находится в пределах нормы и больной не имеет симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка.

Интерстициальные заболевания легких/пневмониты.

Лечение препаратом Тайверб следует прекратить при появлении легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального воспаления легких/пневмонита 3-й степени и более (по классификации побочных реакций Национального института рака) (см. раздел «Особенности применения»).

Диарея.

Лечение Тайвербом следует прервать при появлении диареи 3-й степени или диареи 1-й или 2-й степени (по классификации побочных реакций Национального института рака) с признаками осложнения (от умеренных до тяжелых абдоминальных спазмов, тошноты или рвоты больших или соответствующих 2- ной степени тяжести (по классификации побочных реакций Национального института рака), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, открытое кровотечение или дегидратация) (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Возобновить лечение препаратом Тайверб можно в уменьшенной дозе (с 1000 мг/сут до 750 мг/сут, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут), когда диарея уменьшится до степени I или меньше. Лечение препаратом Тайверб следует прекратить навсегда, если у больного диарея 4-й степени (по классификации побочных реакций Национального института рака).

Остальные проявления токсичности препарата.

Решение о прекращении или перерыве в применении препарата может быть принято, если уровень токсических проявлений у больного будет больше или соответствовать 2-й степени по классификации побочных реакций Национального института рака. Лечение может быть восстановлено из стандартной дозы 1250 мг/сут при применении с капецитабином, 1000 мг при применении с трастузумабом или 1500 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы, если уровень токсических проявлений уменьшится до 1-й степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических проявлений дозу Тайверба можно уменьшить до 1000 мг/сут при применении с капецитабином, до 750 мг/сут при применении с трастузумабом или 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы.

Почечная недостаточность.

Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью следует применять препарат Тайверб пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку отсутствует опыт применения препарата в этой группе пациентов. Печеночная недостаточность.

Если изменения функции печени носят тяжелый характер, применение препарата Тайверб следует прекратить и никогда не возобновлять (см. раздел «Особенности применения»).

Из-за увеличения экспозиции лекарственного средства следует с осторожностью назначать препарат Тайверб пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени. Пока нет достаточно данных, чтобы предоставить пациентам с нарушением функции печени рекомендации по корректировке дозы.

Больные пожилого возраста.

Данные применения комбинации Тайверб с капецитабином и комбинации Тайверб с трастузумабом пациентам в возрасте от 65 лет ограничены.

В клиническом испытании фазы III препарата Тайверб в комбинации с летрозолом с участием пациентов с гормон-рецептор-положительным метастатическим раком молочной железы (популяция всех рандомизированных пациентов по назначенному лечению N=642) 44% участников были в возрасте от 65 лет. Между этими пациентами и пациентами в возрасте до 65 лет не наблюдалось общих отличий эффективности и безопасности применения комбинации препарата Тайверб с летрозолом.

Препарат Тайверб предназначен для перорального применения.

Суточную дозу Тайверба не следует делить. Тайверб следует принимать по меньшей мере за час до или по меньшей мере через час после еды. Для уменьшения вариабельности у каждого отдельного пациента применение препарата Тайверб следует стандартизировать в отношении потребления пищи, например всегда принимать препарат за один час до еды (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика» для получения информации по абсорбции ).

Пропущенные дозы препарата не следует принимать дополнительно, следующую дозу следует принять согласно графику применения (см. раздел «Передозировка»).

При совместном применении с другими препаратами необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов для получения указаний по дозировке, включая уменьшение дозы, противопоказания и информацию по безопасности.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Тайверба детям (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Специфического антидота ингибирования EGFR (ErbB1) и/или HER2 (ErbB2) фосфорилирования тирозина нет. Максимальная суточная доза, применяемая в исследованиях, составляла 1800 мг.

При лечении пациентов препаратом Тайверб были сообщения о случаях передозировки, бессимптомной или сопровождавшейся появлением симптомов. У пациентов, принимавших до 5000 мг лапатиниба, симптомы включали известные побочные реакции, ассоциированные с применением препарата Тайверб (см. раздел «Побочные реакции»), а в некоторых случаях возникали поражения волосистой части кожи головы и/или воспаление слизистой, синусовая тахикардия. (однако с нормальной ЭКГ) и/или воспалением слизистых. В одном случае у пациента, принявшего 9000 мг Тайверба, также была отмечена синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ).

Почечная экскреция не является существенным путем выведения препарата Тайверб, а препарат имеет высокую связывание с белками плазмы, поэтому гемодиализ не может быть эффективным методом элиминации препарата Тайверб. Применяется симптоматическая терапия в соответствии с клиническим состоянием или национальными рекомендациями по лечению отравлений.

Безопасность применения препарата Тайверб изучалась как при монотерапии, так и при сопутствующем применении с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения различных типов рака более чем у 20000 пациентов, включая 198 пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, 149 пациентов, которые получали трастузумабом и 654 пациентов, получавших лапатиниб в сочетании с летрозолом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (>25%) во время лечения лапатинибом были явления со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота и рвота) и сыпь. При применении лапатиниба в комбинации с капецитабином также часто наблюдалась ладонно-подошвенная эритродизестезия [ППЭ] (>25%). Частота ППЭ была аналогична таковой в группах применения лапатиниба с капецитабином и капецитабина в качестве монотерапии. Диарея была наиболее распространенной нежелательной реакцией, которая приводила к прекращению лечения при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином или летрозолом.

При применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом не было зарегистрировано дополнительных нежелательных реакций. Была отмечена повышенная частота сердечной токсичности, но эти явления по характеру и тяжести были аналогичны тем, что наблюдались в программе клинических исследований лапатиниба (см. раздел «Особенности применения». Кардиотоксичность). Эти данные основаны на экспозиции этой комбинации у 149 пациентов в основном испытании.

Список побочных реакций в виде таблицы.

Сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях, имеющих причинно-следственную связь с применением лапатиниба в качестве монотерапии или лапатиниба в комбинации с капецитабином, трастузумабом или летрозолом.

Применяется следующая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень часты (³ 1/10); частые (³ 1/100 – 1/10); нечастые (³ 1/1000 – 1/100); одиночные (³ 1/10000 – 1/1000); редкие (1/10000); частота неизвестна (частота не может быть установлена из имеющихся данных).

В каждой группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

* Эти нежелательные реакции наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином.

^† Эти нежелательные реакции наблюдались при применении лапатиниба в сочетании с летрозолом.

** Нежелательные реакции, полученные из спонтанных сообщений и публикаций.

Описание нежелательных реакций.

Уменьшение фракции выброса левого желудочка и удлинение интервала QT

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) наблюдалось примерно у 1% больных, получавших лапатиниб, при этом более чем у 70% течение было бессимптомным. Состояние улучшилось или восстановилось более чем в 70% случаев, среди которых почти 60% получали лапатиниб, а примерно в 40% случаев применение лапатиниба было продолжено. Симптоматическое уменьшение ФВЛЖ наблюдалось у 0,3% пациентов, получавших лапатиниб в качестве монотерапии или в комбинации с другими противораковыми лекарственными средствами. Симптомы включали одышку, сердечную недостаточность и усиленное сердцебиение. В общей сложности 58% из этих пациентов, у которых не возникло никаких симптомов, выздоровели. Уменьшение ФВЛЖ наблюдалось у 2,5% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, по сравнению с 1,0% пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии. Уменьшение ФВЛЖ наблюдалось у 3,1% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом по сравнению с 1,3% пациентов, получавших летрозол плюс плацебо. Уменьшение ФВЛЖ наблюдалось у 6,7% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом, по сравнению с 2,1% пациентов, получавших лапатиниб в качестве монотерапии.

Удлинение интервала QT (максимальное среднее QTcF 8,75 с; 90% ДИ 4,08, 13,42), зависимое от концентрации препарата, было отмечено в специальном исследовании у пациентов с распространенными солидными опухолями (см. раздел «Особенности применения»).

Диарея.

Диарея наблюдалась примерно у 65% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, у 64% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, и у 62% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом. Большинство случаев диареи относились к 1-й или 2-й степени тяжести и не привели к прекращению лечения лапатинибом. Диарея хорошо реагировала на профилактическое лечение (см. раздел «Особенности применения»). Однако сообщалось о нескольких случаях острой почечной недостаточности на фоне тяжелой дегидратации в результате диареи.

Сыпь.

Сыпь наблюдалась примерно у 28% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, у 45% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, и у 23% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом. Сыпь обычно была низкой степени тяжести и не приводила к прекращению лечения лапатинибом. Врачам, которые назначают препараты, рекомендуется провести осмотр кожи пациента до лечения и регулярно во время лечения. Пациентам, у которых возникают кожные реакции, следует посоветовать избегать воздействия солнечного света и пользоваться солнцезащитными средствами из SPF ³30. В случае возникновения кожной реакции осмотр всего тела должен выполняться во время каждого визита в течение месяца после его исчезновения. Пациентов с серьезными или персистирующими кожными реакциями следует направить к дерматологу.

Гепатотоксичность.

Риск индуцированной лапатинибом гепатотоксичности ассоциировался с носительством HLA-аллели DQA1*02:01 и DRB1*07:01 (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалистов сферы здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемых нежелательных реакциях через государственную систему отчетов.

Флакон: 3 года.

Блистер: 2 года.

Хранить при температуре выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Блистеры по 10 таблеток, 7 блистеров, помещенных в картонную упаковку или блистеры по 12 таблеток, 7 блистеров, помещенных в картонную упаковку. Либо по 70 таблеток во флаконе, помещенном в картонную упаковку, либо по 84 таблетки во флаконе, помещенном в картонную упаковку.

По рецепту.

1. Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, осуществляющий коммерческую деятельность как Глаксо Веллком Оперейшнс/ Glaxo Operations UK Limited trading as Glaxo Wellcome Operations.

2. Глаксо Веллком С. А./Glaxo Wellcome SA

Адрес

1. Прайори стрит, Веа, SG12 0DJ, Великобритания/Priory Street, Ware, SG12 0DJ, Великобритания.

2. Авда. Экстремадура, 3, Пол. И все. Аллендедуэро, Аранда де Дуэро, Бургос, 09400, Испания/ Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Аранда де Дуеро, Бургос, 09400, Испания.