Тафинлар капсулы по 75 мг №120 (флакон)

Действующее вещество: доброфениб;

1 капсула содержит 50 мг или 75 мг доброфениба (в форме доброфениба мезилата);

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;

Оболочка твердой капсулы: оксид железа красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), гипромелоза (E 464), чернила S-1-17822 или S-1-17823 (шелак, железа оксид черный (Е 172), пропилен Е 1520), гидроксид аммония (Е 527), спирт бутиловый, спирт изопропиловый).

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: капсула 50 мг – непрозрачная капсула, состоящая из темнокрасного корпуса и темнокрасной крышечки; на крышечке капсулы нанесен код GS TEW, на корпусе капсулы нанесена дозировка 50 mg; капсула 75 мг – непрозрачная капсула, состоящая из темно-розового корпуса и темно-розовой крышечки; на крышечке капсулы нанесен код GS LHF, на корпусе капсулы нанесена дозировка 75 mg.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Доброфениб.

Код АТН L01X E23.

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Дабрафениб является сильнодействующим селективным АТФ-конкурентным ингибитором киназ семейства RAF со значениями ИС50 (ингибирующая концентрация) 0,65, 0,5 и 1,84 нМ для ферментов BRAF V600E, BRAF V600K и BRAF V600. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации метаболического пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации в гене BRAF были обнаружены с высокой частотой в некоторых видах опухолей, включая примерно 50% меланом. Наиболее частой мутацией гена BRAF является мутация V600E, следующая по частоте – мутация V600K, которые вместе составляют примерно 90 % всех BRAF-мутаций при меланоме. Ряд других мутаций, включая V600D, V600G и V600R, наблюдаются изредка.

Дабрафениб также ингибирует ферменты BRAF и CRAF дикого типа со значениями ИС50 3,2 и 5,0 нМ соответственно. Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы с мутацией в гене BRAF V600 in vitro и in vivo.

Доклинические данные, полученные в биохимических анализах, показали, что доброфениб ингибирует BRAF-киназы с мутациями активирующего кодона 600 (таблица 1).

Таблица 1. Ингибирующая активность доброфениба против киназ семейства RAF

Дабрафениб продемонстрировал супрессию сигнального пути фармакодинамического биомаркера (фосфорилированного ERK), а также угнетение роста BRAF V600-мутированных клеточных линий меланомы in vitro и в экспериментальных моделях на животных.

У субъектов с меланомой, экспрессирующей V600-мутантный BRAF, применение добрафениба приводило к угнетению фосфорилированной ERK в опухоли по сравнению с начальным уровнем.

Комбинация с траметинибом

Траметиниб является обратимым высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митоген-активированной киназы 1, регулируемой внеклеточными сигналами (MEK1), и MEK2, и активности киназ. МЭК-белки являются компонентами регуляции киназ внеклеточными сигналами (ERK).

Таким образом, траметиниб и добрафениб ингибируют две киназы, МЭК и RAF, следовательно, их комбинация обеспечивает сопутствующее ингибирование. Комбинация доброфениба с траметинибом показала противоопухолевую активность в BRAF V600-мутированных клеточных линиях меланомы in vitro и задержала появление резистентности в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией BRAF V600 in vivo.

Определение мутации BRAF.Перед началом приема добрафениба необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования. В ходе клинических исследований ІІ и ІІІ фазы скрининг по соответствию требованиям включения в исследование требовал проведения основного испытания на наличие мутации BRAF V600 с использованием анализа мутации BRAF, осуществлявшегося на имеющихся последних образцах опухоли. Первичная или метастатическая опухоль исследовалась только для исследовательского использования (IUO). IUO является методом аллелеспецифической полимеразной цепной реакции (ПЦР), проводимой на ДНК, экстрагированной из фиксированных в формалине и залитых парафином (FFPE) образцов опухолевой ткани. Анализ был специально разработан для дифференциации мутаций V600E и V600K. Только субъекты с опухолями, положительными к мутациям V600E или V600K BRAF, отвечали критериям включения в исследование.

В дальнейшем все образцы опухолей повторно исследовали с помощью валидированного анализа THxID BRAF производства bioMerieux (bMx), имеющего маркировку КЭ. Анализ THxID BRAF bMx является аллелеспецифической ПЦР, проводимой на ДНК, экстрагированной из FFPE образцов опухолевой ткани. Анализ был разработан для обнаружения мутаций V600E и V600K с высокой чувствительностью (до 5% мутаций в аллелях V600E и V600K дикого типа с использованием ДНК из FFPE-ткани). Доклинические и клинические исследования по ретроспективным двунаправленным анализам секвенирования Сенгера показали, что тест также обнаруживает менее распространенную V600D BRAF мутацию и V600E/K601E мутацию с меньшей чувствительностью. Из образцов доклинических и клинических исследований (n = 876), которые были положительны к мутации при определении методом THxID BRAF и позже секвенированы с использованием эталонного метода, специфичность анализа составляла 94%.

Удлинение интервала QT. Самые тяжелые случаи удлинения интервала QT > 60 миллисекунд (мсек) наблюдались у 3% пациентов, получавших доброфениб (был отмечен один случай QT > 500 мсек в группе пациентов при оценке безопасности). В фазе III исследования MEK115306 ни у одного из пациентов, получавших траметиниб в комбинации с доброфенибом, не были отмечены тяжелые случаи удлинения интервала QTcB до > 500 мсек; QTcB повысился более чем на 60 мсек по сравнению с исходным уровнем у 1% (3/209) пациентов. В фазе III исследования MEK116513 у четырех пациентов (1%), получавших траметиниб в комбинации с доброфенибом, наблюдалось повышение QTcB 3 степени (>500 мсек). У двух из этих пациентов наблюдалось повышение QTcB 3 степени, которое также служило повышением >60 мсек по сравнению с исходным уровнем.

Потенциальное влияние доброфениба на удлинение интервала QT оценивалось в специальном исследовании с применением многократных доз. Субтерапевтическую дозу доброфениба 300 мг дважды в сутки применяли 32 лицам с опухолями с мутацией BRAF V600. Клиническое влияние доброфениба или его метаболитов на интервал QTc не было отмечено.

Фармакокинетика

Абсорбция. Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 2 ч после приема дозы. Средняя абсолютная биодоступность перорального доброфениба составляет 95% (90% ДИ: 81, 110%). Максимальная концентрация и экспозиция добрафениба (Cmax и AUC) увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне 12-300 мг после однократного введения. После применения дважды в день увеличение этих параметров не совсем пропорционально. Снижение экспозиции наблюдалось после повторных дозировок, предположительно из-за индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC в день 18/сут 1 составляло 0,73. После приема 150 мг дважды в сутки среднее геометрическое Cmax, AUC(0- t) и концентрация препарата до приема очередной дозы (C t ) составляли 1478 нг/мл, 4341 нг*ч/мл и 26 нг/мл соответственно.

Прием добрафениба с пищей снижал биодоступность (Cmax и AUC снижались на 51% и 31% соответственно) и задерживал абсорбцию доброфениба в капсулах по сравнению с приемом натощак.

Распределение. Дабрафениб связывается с белками плазмы крови на 99,7%. Объем распределения в равновесном состоянии после введения микродозы составляет 46 л.

Метаболизм. Метаболизм добрафениба главным образом опосредован CYP2C8 и CYP3A4 с образованием гидроксидабрафениба, который далее окисляется посредством CYP3A4 с образованием карбоксидабрафениба. Карбоксидабрафениб может быть декарбоксилирован посредством неферментативного процесса с образованием десметил-дабрафениба. Карбоксидабрафениб выделяется с желчью и мочой. Десметилдабрафениб может образовываться в кишечнике и повторно всасываться. Десметилдабрафениб метаболизируется CYP3A4 к окислительным метаболитам. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует такому исходному соединению и составляет 10 часов, тогда как у карбокси- и десметилметаболитов наблюдается более длительный период полувыведения (21-22 часа). Среднее соотношение AUC метаболита к исходному соединению после введения повторных доз составляло 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и десметил-дабрафениба соответственно. Учитывая экспозицию, относительную активность и фармакокинетические особенности, как гидрокси-, так и десметил-дабрафениб, вероятно, вносят вклад в клиническую активность доброфениба; тогда как активность карбоксидабрафениба вряд ли значима.

Оценка in vitro межврачебного взаимодействия.

Дабрафениб представляет собой субстрат человеческого Р-гликопротеина (Pgp) и человеческого BCRP in vitro. Однако эти транспортеры оказывают минимальное влияние на пероральную биодоступность и выведение доброфениба, а риск развития клинически значимых лекарственных взаимодействий с ингибиторами Pgp или BCRP низкий. Ни доброфениб, ни три основных метаболита не являются ингибиторами Pgp in vitro.

Несмотря на то, что доброфениб и его метаболиты, гидроксидабрафениб, карбокси-дабрафениб и десметил-дабрафениб, являются ингибиторами транспортных полипептидов органических анионов человека (OATP) 1 и OAT3 in vitro, доброфениб и его метаболит десметилондабр2 ) in vitro, риск межлекарственного взаимодействия минимальный на основании клинической экспозиции добрафениба и его метаболитов.

Вывод. Конечный период полувыведения после в/в микродозы составляет 2,6 часа. Конечный период полувыведения доброфениба составляет 8 часов в связи с пролонгированной конечной фазой после перорального применения. Внутривенный плазменный клиренс составляет 12 л/ч. Выведение с калом является основным путем элиминации после перорального применения, что составляет 71% радиоактивной дозы, тогда как выведение с мочой составляет 23%.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции печени. Фармакокинетика добрафениба исследована у 65 пациентов со слабым нарушением функции печени (классификация Национального института рака США [NCI]), включенных в клинические исследования с использованием популяционного анализа. Общий клиренс доброфениба существенно не отличался у этих субъектов и субъектов с нормальной функцией печени (4% разница). Кроме того, слабое нарушение функции печени значительно не влияет на концентрации метаболитов добрафениба в плазме. Дабрафениб следует с осторожностью применять пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Влияние слабого или умеренного нарушения функции почек на общий клиренс доброфениба было незначительным и не имело клинической значимости. Нет данных у субъектов с тяжелым нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Возраст. Анализ популяции свидетельствует, что возраст не оказывает существенного влияния на фармакокинетику доброфениба. Возраст более 75 лет был значимым прогностическим фактором плазменных концентраций карбокси- и десметил-дабрафениба с большей на 40% экспозицией у субъектов ≥ 75 лет по сравнению с субъектами возрастом

Масса тела и пол. Анализ популяции обнаружил, что пол и масса тела влияют на общий клиренс доброфениба; масса тела также влияла на общий объем распределения и распределительный клиренс. Эти фармакокинетические отличия не считались клинически значимыми.

Раса. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике доброфениба между представителями европеоидной и монголоидной рас. Для оценки потенциального влияния других рас на фармакокинетику доброфениба недостаточно данных.

Педиатрическая популяция. Исследование фармакокинетики доброфениба в педиатрической популяции не проводилось.

Дабрафениб назначается в качестве монотерапии или в комбинации с траметинибом для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, в клетках которой обнаружена мутация BRAF V600.

Повышенная чувствительность к доброфенибу или к любым компонентам лекарственного средства.

Влияние других лекарственных средств на доброфениб. Дабрафениб является субстратом для ферментов CYP2C8 и CYP3A4, в то время как активные метаболиты – гидроксидабрафениб и десметил-дабрафениб – являются субстратами CYP3A4. Таким образом, лекарственные средства, являющиеся сильными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, могут соответственно увеличивать или уменьшать концентрацию доброфениба. Когда это возможно, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств одновременно с доброфенибом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сильнодействующих ингибиторов (таких как кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, внеконазол, атазанавир) с доброфенибом. Следует избегать одновременного применения доброфениба с сильнодействующими индукторами CYP2C8 или CYP3A4 (такими как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой (Hypericum perforatum)).

Комбинированное применение кетоконазола (ингибитора CYP3A4) в дозе 400 мг один раз в сутки с доброфенибом в дозе 75 мг два раза в сутки приводило к повышению AUC доброфениба на 71% и повышению Cmax доброфениба на 33% по сравнению с применением доброфениба в дозе. в сутки как монотерапия. Комбинированная терапия приводила к повышению AUC гидрокси- и десметилдабрафениба (на 82% и 68% соответственно). Для карбоксидабрафениба было отмечено снижение AUC на 16%.

Одновременное применение гемфиброзила (ингибитора CYP2C8) в дозе 600 мг два раза в сутки с доброфенибом в дозе 75 мг два раза в сутки приводило к повышению AUC доброфениба на 47%, но не изменяло Cmax доброфениба по сравнению с применением доброфениба в разе. сутки как монотерапия. Гемфиброзил не оказывал клинически значимого эффекта на системную экспозицию метаболитов доброфениба (≤13%).

Прием рифампицина (индуктора CYP3A4/CYP2C8) в дозе 600 мг один раз в сутки с доброфенибом в дозе 150 мг дважды в сутки приводил к снижению Cmax (27%) и AUC (34%) при повторной дозе доброфениба. Клинически значимых изменений гидроксидабрафениба AUC не наблюдалось. Наблюдалось повышение AUC карбоксидабрафениба на 73%, а также снижение AUC десметил-дабрафениба на 30%.

Одновременное применение повторных доз добрафениба 150 мг дважды в сутки и лекарственного средства, что повышает уровень рН в желудке, рабепразола в дозе 40 мг один раз в сутки приводило к повышению AUC на 3% и снижению Cmax доброфениба на 12%. Клинически значимые изменения AUC и Cmax доброфениба не отмечались. Лекарственные средства, изменяющие уровень рН верхних отделов ЖКТ (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты H2-рецепторов, антациды), не снижают биодоступность добрафениба.

Воздействие доброфениба на другие лекарственные средства. Дабрафениб является индуктором ферментов и увеличивает синтез ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, включая CYP3A4, CYP2Cs и CYP2B6, и может увеличивать синтез транспортеров. Это приводит к снижению уровня лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами в плазме крови и может влиять на некоторые лекарственные средства, связанные с транспортерами. Снижение концентраций в плазме крови может привести к потере или снижению клинического эффекта этих лекарственных средств. Существует также риск увеличения неактивных метаболитов этих лекарственных средств. Ферменты, которые могут быть индуцированы, включают CYP3A в печени и кишечнике, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и UGT (ферменты, ингибирующие глюкурониды). Транспортный белок Pgp также может быть индуцирован как и другие транспортеры, например MRP-2. Маловероятно, что индукция OATP1B1/1B3 и BCRP базируется на наблюдениях в рамках клинического исследования розувастатина.

In vitro доброфениб вызывает дозозависимую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. При клиническом исследовании взаимодействия лекарственных средств Cmax и AUC перорального мидазолама (субстрата CYP3A4) уменьшились на 47% и 65% соответственно при одновременном применении с повторными дозами доброфениба.

Применение доброфениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и варфарина приводило к уменьшению AUC S- и R-варфарина на 37% и 33% по сравнению с применением варфарина в качестве монотерапии. Cmax S- и R-варфарина повысилось на 18% и 19%.

Ожидается взаимодействие со многими метаболизируемыми или активно транспортируемыми лекарственными средствами. Если лечение такими препаратами важно для пациента, а корректировку дозы нелегко осуществить на основе мониторинга эффективности или плазменной концентрации, назначение этих лекарственных средств следует избегать или применять с осторожностью. Считается, что риск поражения печени после применения парацетамола выше у пациентов, одновременно получающих индукторы ферментов.

Предполагается, что количество испытывающих влияние лекарственных средств будет большим, хотя степень взаимодействия будет разной. Группы лекарственных средств, которые могут оказывать влияние, включают, но не ограничиваются:

• Анальгетики (например фентанил, метадон)
• Антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин)
• Противораковые лекарственные средства (например кабазитаксел)
• Антикоагулянты (например аценокумарол, варфарин (см. раздел «Особенности применения»))
• Противоэпилептические лекарственные средства (например карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)
• Нейролептики (например галоперидол)
• Блокаторы кальциевых каналов (например дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)
• Сердечные гликозиды (например дигоксин (см. раздел «Особенности применения»))
• Кортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон)
• Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (например ампренавир, атазанавир, даравир, делавирдин, эфавиренц, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир)
• Гормональные контрацептивы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)
• Снотворные (например диазепам, мидазолам, золпидем)
• Иммунодепрессанты (например циклоспорин, такролимус, сиролимус)
• Статины метаболизируются CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).

Возникновение индукции предположительно происходит через 3 дня после повторных доз добрафениба. После прекращения приема добрафениба прекращение индукции происходит постепенно, концентрации чувствительных CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, UDP-глюкуронил трансферазы (UGT) и субстратов транспортеров (например Pgp или MRP-2) могут пациент и потребности в корректировке дозировки этих лекарственных средств.

In vitro доброфениб способен ингибировать CYP3A4, поэтому в течение первых нескольких дней лечения возможно транзиторное подавление CYP3A4.

Воздействие доброфениба на транспортные системы других веществ. Дабрафениб является in vitro ингибитором транспортных полипептидов органических анионов человека (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 и BCRP. После одновременного применения разовой дозы розувастатина (субстрата OATP1B1, OATP1B3 и BCRP) с повторными дозами благофениба 150 мг дважды в сутки у 16 пациентов Cmax розувастатина повысилось в 2,6 раза, тогда как AUC изменилось минимально (повышение на 7%). Маловероятно, что повышенное Cmax розувастатина имеет клиническую значимость.

Клиническую значимость данных нельзя исключать. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении доброфениба и субстратов OATB1B1 или OATP1B3, таких как статины.

Хотя добрафениб и его метаболиты, гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и десметилдабрафениб были ингибиторами транспортеров органических анионов человека (ОАО) 1 и OAT3 in vitro, риск лекарственного взаимодействия является минимальным, учитывая клиническую экспозицию. Было также показано, что доброфениб и десметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами белка резистентности рака молочной железы (BCRP), однако, учитывая клиническую экспозицию, риск взаимодействия является минимальным.

Комбинация с траметинибом. Сопутствующее применение повторных доз траметиниба 2 мг один раз в сутки и доброфениба 150 мг два раза в сутки не привело к клинически значимым изменениям Cmax и AUC траметиниба или доброфениба, поскольку повышение составило 16% и 23% соответственно для Cmax и AUC доброфениба. Фармакокинетические данные указывают на небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, что соответствует снижению AUC на 12%, когда траметиниб применяли в комбинации с доброфенибом, индуктором CYP3A4.

В случае применения доброфениба в комбинации с траметинибом необходимо ознакомиться с рекомендациями, приведенными в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» инструкций по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств относительно возможных взаимодействий между ними.

Влияние пищи на доброфениб. Пациентам следует принимать доброфениб по крайней мере за 1 час до или через 2 часа после приема пищи из-за влияния пищи на всасывание доброфениба (см. «Фармакокинетика»).

Педиатрическая популяция. Исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами проводилось только у взрослых лиц.

В случае применения добрафениба в комбинации с траметинибом следует обратиться к инструкции по медицинскому применению траметиниба до начала комбинированного лечения. Кроме того, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению траметиниба для получения дополнительной информации о предупреждениях и мерах предосторожности, касающихся лечения траметинибом.

Определение BRAF V600. Эффективность и безопасность доброфениба не была установлена для пациентов с диким типом BRAF злокачественной меланомы, соответственно, доброфениб не следует применять пациентам с диким типом BRAF злокачественной меланомы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Дабрафениб в комбинации с траметинибом у пациентов, у которых было зарегистрировано прогрессирование заболевания после предварительной терапии с применением ингибитора BRAF.

Данные относительно пациентов, принимающих комбинацию доброфениба с траметинибом и у которых было зарегистрировано прогрессирование заболевания после предварительной терапии с применением ингибитора BRAF, ограничены. Эти данные показывают, что у таких пациентов эффективность комбинации будет снижаться (см. раздел «Фармакодинамика»). Поэтому следует учесть возможность применения других вариантов лечения для использования этой комбинации в популяции пациентов, получивших предварительное лечение с применением ингибитора BRAF. Последовательность применения препаратов после прогрессирования заболевания после предварительной терапии с применением ингибитора BRAF не была установлена.

Траметиниб в комбинации с доброфенибом у пациентов с метастазами в мозг. Безопасность и эффективность применения комбинации доброфениба и траметиниба пациентом с меланомой с мутацией BRAF V600, которая метастазировала в мозг, не оценивали.

Новые злокачественные новообразования. Новые злокачественные новообразования, кожные и некожные, могут возникнуть при применении доброфениба в качестве монотерапии или в комбинации с траметинибом.

Плоскоклетенная карцинома кожи (ПККШ). У пациентов, получавших доброфениб в виде монотерапии и в комбинации с траметинибом, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи (в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома). Рекомендуется проведение обследования кожи перед началом терапии доброфенибом и ежемесячно во время лечения до 6 месяцев после лечения. Мониторинг продолжать в течение 6 месяцев после прекращения терапии доброфенибом или до начала другой противоопухолевой терапии.

При возникновении ПККШ ее лечение осуществляется хирургическим путем, а лечение доброфенибом следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует проинформировать о том, что при возникновении каких-либо изменений на коже необходимо немедленно сообщить об этом врачу.

Новая первичная меланома. В ходе клинических исследований сообщалось о новых первичных меланомах. Эти случаи были обнаружены в течение первых 5 месяцев терапии, новообразования лечили хирургическим удалением и они не нуждались в коррекции дозы. Мониторинг патологических изменений кожи проводят, как описано выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Некожное вторичное/рецидивное злокачественное образование. В ходе исследований in vitro была обнаружена парадоксальная активация митогенактивированной протеинкиназы (MAP киназы), которая наблюдается в клетках из BRAF дикого типа с мутациями RAS под влиянием ингибиторов BRAF. Это может приводить к повышенному риску некожных злокачественных новообразований при приеме доброфениба при мутациях RAS. Случаи появления злокачественных новообразований, связанных с RAS, были зарегистрированы как при применении другого ингибитора BRAF (хронический миеломоноцитарный лейкоз и некожная плоскоклеточная карцинома головы и шеи), так и при применении доброфениба в комбинации с MEK-ингибиторами, поджелудочной железы).

Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи пациентов с как минимум визуальным осмотром слизистой полости рта и пальпацией лимфатических узлов, а также осуществить компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки/брюшной полости. Во время лечения обследование пациентов следует проводить в соответствии с медицинскими показаниями, которые могут включать осмотр головы и шеи каждые 3 месяца и КТ органов грудной клетки/брюшной полости каждые 6 месяцев. Обзор анальной зоны и органов таза (у женщин) рекомендуется до и в конце лечения или при клинических показаниях к проведению обследования. Клинический анализ крови следует проводить по клиническим показаниям.

Преимущества и риски применения доброфениба следует тщательно взвесить у пациентов с наличием в анамнезе или с продолжающимся раком, связанным с мутациями RAS. В случае применения в комбинации с доброфенибом модификация дозы траметиниба не требуется.

После прекращения приема добрафениба обследование с целью выявления некожных вторичных/рецидивных злокачественных образований необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует лечить в соответствии с одобренными клиническими практиками.

Кровоизлияние. У пациентов, получавших комбинацию доброфениба с траметинибом, наблюдались кровотечения, включая значительные кровоизлияния и летальные кровоизлияния (см. «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкции по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение зрения. В клинических испытаниях у пациентов, получавших доброфениб как монотерапию и в комбинации с траметинибом, были зарегистрированы офтальмологические реакции, включая увеит, иридоциклит и ирит. Во время терапии пациенты должны находиться под регулярным мониторингом на наличие визуальных признаков и симптомов (например, изменения зрения, светобоязни и боли в глазах).

Модификация дозы не требуется, пока применение эффективных локальных препаратов помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не отвечает на местную глазную терапию, следует отложить применение доброфениба до исчезновения глазного воспаления, после чего возобновить лечение, снизив дозу на один уровень. При применении в комбинации с доброфенибом после диагностирования увеита модификация дозы траметиниба не требуется.

При применении добрафениба в комбинации с траметинибом могут возникнуть отслойка пигментного эпителия сетчатки и окклюзия вен сетчатки. Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкции по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Особенности применения»). При применении добрафениба в комбинации с траметинибом после диагностирования окклюзии вен сетчатки или отслоения пигментного эпителия сетчатки модификация дозы доброфениба не требуется.

Гипертермия. Случаи лихорадки были зарегистрированы при применении доброфениба в качестве монотерапии и в комбинации с траметинибом: у 1% пациентов возникали серьезные явления гипертермии неинфекционного происхождения, которые определялись как лихорадка с тяжелым ознобом, обезвоживанием, гипотензией и/или острой преренальной почечной недостаточностью. функцией почек (см. раздел «Побочные реакции»). Начало серьезной неинфекционной лихорадки наблюдалось, как правило, в течение первого месяца терапии. Пациенты с явлениями серьезной неинфекционной лихорадки хорошо реагировали на прерывание терапии и/или снижение дозы и поддерживающую терапию.

При применении комбинированной терапии частота и тяжесть гипертермии увеличились. В группе комбинированной терапии исследования MEK115306 гипертермия наблюдалась у 57% (119/209) пациентов, при этом у 7% - 3 степени по сравнению с группой доброфениба как монотерапии, в которой гипертермия наблюдалась у 33% (69/211) пациентов, при этом 2% – 3 степени. При исследовании фазы II BRF113928 при участии пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких частота и тяжесть пирексии несколько повышались при применении добрафениба в комбинации с траметинибом (48%, 3% степени 3) по сравнению с монотерапией 9% 3).

Среди пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, принимавших доброфениб в комбинации с траметинибом и у которых развилась гипертермия, почти у половины этот симптом впервые возник в течение первого месяца терапии, при этом примерно у трети пациентов наблюдалось три или более явлений.

Препарат следует прервать, если у пациента температура ≥ 38,5 ºC. Пациента следует обследовать при наличии признаков и симптомов инфекции. Терапию доброфенибом можно восстановить после исчезновения симптомов лихорадки и проведения соответствующей профилактики с использованием нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, парацетамола. Следует учесть возможность применения пероральных кортикостероидов, если действия антипиретиков недостаточно. Если лихорадка связана с другими тяжелыми симптомами, терапию доброфенибом следует восстановить в пониженной дозе после исчезновения симптомов лихорадки в соответствии с клинической целесообразностью (см. «Способ применения и дозы»). При применении в комбинации с доброфенибом модификация дозы траметиниба не требуется.

Сокращение фракции выброса левого желудочка/дисфункция левого желудочка. Были получены сообщения о том, что доброфениб в комбинации с траметинибом может сокращать фракцию выброса левого желудочка (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Особенности применения»). При применении в комбинации с траметинибом модификация дозы доброфениба не требуется.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность была выявлена как монотерапия, и у ≤ 1% пациентов, получавших доброфениб в комбинации с траметинибом, и, как правило, была связана с гипертермией и обезвоживанием и хорошо отвечала на прекращение лечения и общую поддерживающую терапию. Были зарегистрированы случаи гранулематозного нефрита (см. раздел «Побочные реакции»). Во время терапии необходимо проверять уровень креатинина в сыворотке крови. При повышении уровней креатинина терапию доброфенибом можно прервать по клиническим показаниям. Применение доброфениба пациентами с почечной недостаточностью (креатинин > 1,5 от верхнего предела нормы) не изучалось, соответственно, в таких случаях препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Явления со стороны печени. В ходе клинических исследований добрафениба в комбинации с траметинибом были отмечены нежелательные явления со стороны печени (см. «Побочные реакции»). У пациентов, получающих лечение доброфенибом в комбинации с траметинибом, рекомендуется определять показатели функции печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала терапии траметинибом. По клиническим показаниям мониторинг функции печени может быть продолжен в дальнейшем. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Гипертензия

Были получены сообщения о повышении АД при применении доброфениба в комбинации с траметинибом у пациентов с или без существующей гипертензии (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации обратитесь к Инструкции по медицинскому применению траметиниба.

Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ)/ пневмонит

В ходе клинических испытаний добрафениба в комбинации с траметинибом наблюдались случаи пневмонита или ИХЛ. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба. Если доброфениб применяют в комбинации с траметинибом, лечение доброфенибом может быть продолжено в той же дозе.

Сыпь

Сыпь была зарегистрирована примерно у 24% пациентов в клинических исследованиях добрафениба в комбинации с траметинибом (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сыпи имели степень 1 или 2 тяжести и не нуждались в прекращении лечения или уменьшении дозы. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Рабдомиолиз

Были получены сообщения о появлении острого некроза скелетных мышц у пациентов, принимавших доброфениб в комбинации с траметинибом (см. «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Панкреатит. Панкреатит был обнаружен в нерезектабельной или метастатической меланоме, и около 4% пациентов, получавших доброфениб в комбинации с траметинибом во время клинического исследования с участием пациентов с немелкоклеточным раком легких. Один из случаев наблюдался в первый день применения доброфениба пациентом с метастатической меланомой и повторился при повторном введении лекарственного средства в пониженной дозе. Следует немедленно провести обследование при немотивированной боли в животе, включая определение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами при повторном начале терапии доброфенибом после эпизода панкреатита.

Тромбоз глубоких вен/ легочная эмболия. При применении добрафениба в комбинации с траметинибом могут возникнуть легочная эмболия или тромбоз глубоких вен. Если у пациентов развиваются симптомы легочной эмболии или тромбоза глубоких вен, такие как одышка, боль в груди или отек руки или ноги, следует немедленно обратиться за помощью. В случае легочной эмболии, угрожающей жизни, следует прекратить применение траметиниба и добрафениба.

Тяжелые побочные реакции со стороны кожи

Сообщалось во время лечения комбинацией доброфениб/траметиниб о случаях тяжелых кожных побочных реакций (SCARs), включая синдром Стивенса-Джонсона и реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. Перед началом лечения пациентов следует проинформировать о таких симптомах и тщательно следить за кожными реакциями. Если появляются признаки, свидетельствующие о наличии SCARs, следует отменить доброфениб и траметиниб.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получавших доброфениб в комбинации с траметинибом, сообщалось о случаях колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (раздел «Особенности применения»).

Воздействие других веществ на доброфениб. Дабрафениб является субстратом CYP2C8 и CYP3A4. Следует избегать применения сильных индукторов этих ферментов, если это возможно, поскольку эти лекарственные средства могут снижать эффективность добрафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Воздействие доброфениба на другие лекарственные средства. Дабрафениб является индуктором ферментов метаболизма, которые могут привести к потере эффективности многих используемых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Соответственно, анализ применения лекарственных средств (DUR) очень важен при инициировании лечения доброфенибом. Следует избегать одновременного применения доброфениба с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами некоторых ферментов или транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), если мониторинг эффективности и коррекции дозы невозможен.

Одновременное применение добрафениба с варфарином может привести к снижению эффекта варфарина. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного соотношения (МЧС), если доброфениб применяют одновременно с варфарином и при прекращении терапии доброфенибом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение доброфениба с дигоксином может привести к снижению эффективности дигоксина. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг дигоксина (субстрат транспортера) при одновременном применении доброфениба и при прекращении терапии доброфенибом (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения и в течение 4 недель после прекращения применения доброфениба и 4 месяцев после приема последней дозы траметиниба при применении в комбинации с доброфенибом. Дабрафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому необходимо применять альтернативный метод контрацепции, такой как барьерный метод (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность. Нет данных о применении доброфениба беременным женщинам. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность и эмбриофетотоксичность, включая тератогенные эффекты. Дабрафениб следует назначать беременным только если ожидаемая польза для женщины превышает риск для плода. Если пациентка беременна во время терапии доброфенибом, ее следует предупредить о потенциальной опасности для плода. При применении в комбинации с траметинибом см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли доброфениб в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск неблагоприятного воздействия на грудного ребенка в случае грудного вскармливания. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема доброфениба должно основываться на результатах оценки пользы кормления грудью для ребенка и пользы приема препарата для матери.

Фертильность. Отсутствуют данные о людях. Дабрафениб может оказывать негативное влияние на фертильность мужчин и женщин, поскольку наблюдались побочные реакции со стороны репродуктивных органов самцов и самок у животных. Мужчин следует проинформировать о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, что может быть необратимым.

Дабрафениб обладает незначительной способностью влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакции доброфениба следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, требующие умственной активности, моторных или когнитивных навыков. Пациентов следует проинформировать о возможности влияния слабости и проблем со зрением на эти виды деятельности.

Лечение доброфенибом следует начинать и проводить под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом приема добрафениба необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования.

Эффективность и безопасность доброфениба не была установлена для пациентов с диким типом BRAF злокачественной меланомы, соответственно, доброфениб не следует применять пациентам с диким типом BRAF злокачественной меланомы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Дозы. Рекомендованная доза доброфениба как для применения в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом составляет 150 мг (две капсулы по 75 мг) дважды в сутки (соответствующая совокупной суточной дозе 300 мг).

При применении в сочетании с доброфенибом рекомендуемая доза траметиниба составляет 2 мг 1 раз в сутки.

Продолжительность лечения. Терапию рекомендуется продолжать, пока есть польза от лечения для пациента или до появления недопустимых признаков токсичности (см. таблицу 2).

Пропущенные дозы. Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять, если интервал между пропущенной и последующей дозой составляет более 6 часов.

В случае пропуска приема очередной дозы траметиниба, если доброфениб применять в комбинации с траметинибом, дозу траметиниба следует принять, если к моменту приема следующей дозы осталось более 12 часов.

Коррекция дозы. Имеются два вида капсул добрафениба – по 50 мг и 75 мг – для эффективного удовлетворения потребностей в коррекции дозы.

Контроль побочных реакций может потребовать временного прекращения лечения, снижения дозы препарата или окончательного прекращения лечения (см. таблицы 1 и 2).

При возникновении плоскоклеточной карциномы кожи (ПККШ) или новой первичной меланомы изменять дозу препарата или прерывать его прием не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Препарат следует прервать, если у пациента температура ≥ 38,5 ºC. Пациента следует обследовать при наличии симптомов инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

При увеите модификация дозы не требуется, пока применение эффективных локальных препаратов помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не отвечает на местную глазную терапию, следует отложить применение доброфениба до исчезновения глазного воспаления, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на один уровень (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуемые уровни снижения дозы и рекомендации по коррекции дозы представлены в таблице 1 и 2 соответственно. Не рекомендуется изменять режим дозировки дозы ниже 50 мг дважды в сутки.

Таблица 1. Рекомендуемые уровни понижения доз

Таблица 2. Схема коррекции дозы доброфениба в зависимости от степени тяжести побочных реакций

При эффективном лечении побочных реакций можно рассмотреть возможность повторного повышения дозы теми же шагами, что и при снижении дозы. Доза не должна превышать 150 мг дважды в день.

В случае возникновения токсических эффектов, связанных с лечением, когда доброфениб применяют в комбинации с траметинибом, следует одновременно снизить дозы обоих препаратов или прервать или прекратить терапию. Исключительные ситуации, в которых модификация дозы необходима только для одного из двух препаратов, подробно описаны ниже и касаются таких заболеваний, как гипертермия, увеит, злокачественные некожные новообразования с мутацией RAS, сокращение фракции выброса левого желудочка, оклюзия вен сетчатки интерстициальной болезни легких/пневмонита (связанных главным образом с траметинибом).

Исключения, относящиеся к модификации дозы (когда уменьшают дозу только одного из двух препаратов) в случае возникновения отдельных побочных реакций

Пирексия

Когда доброфениб применяют в качестве монотерапии и в комбинации с траметинибом, если температура пациента равна ≥ 38,5º C, терапию доброфенибом следует прервать (обратитесь к рекомендациям по модификации дозы в таблице 2). Применение траметиниба необходимо продолжить в той же дозе. Кроме того, следует начать лечение жаропонижающими средствами, такими как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Если эффект жаропонижающих средств недостаточен, следует учесть возможность применения пероральных кортикостероидов. Следует оценить состояние пациентов на наличие признаков и симптомов инфекции и при необходимости начать соответствующую терапию (см. раздел «Особенности применения»).

После исчезновения пирексии можно восстановить терапию доброфенибом с соответствующей жаропонижающей профилактикой как на том же уровне дозы, так и уменьшив дозу на один уровень, если пирексия рецидивирует и/или сопровождается другими серьезными симптомами, включая обезвоживание, гипотензию или почечную недостаточность.

Увеит

При увеите модификация дозы не требуется, пока применение эффективных препаратов местного действия помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не отвечает на местную глазную терапию, следует отложить применение доброфениба до исчезновения глазного воспаления, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на один уровень (см. раздел «Особенности применения»).

Злокачественные некожные новообразования с мутацией RAS

Прежде чем продолжить лечение доброфенибом у пациентов с некожными злокачественными новообразованиями, имеющими мутацию RAS, следует учесть пользу и риски. При применении в комбинации с доброфенибом модификация дозы траметиниба не требуется.

Сокращение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ)/дисфункция левого желудочка

Для получения рекомендаций по модификации дозы траметиниба в случае, когда доброфениб применяют в комбинации с траметинибом, абсолютное сокращение показателя ФВЛЖ составляет > 10% по сравнению с начальным уровнем, а значение фракции выброса ниже институционального нижнего предела нормы (НМН), см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (см. «Способ применения и дозы»). При применении в комбинации с траметинибом модификация дозы доброфениба не требуется.

Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслоение пигментного эпителия сетчатки (ВПЭС)

Для получения рекомендаций по модификации дозы траметиниба у пациентов, сообщающих о возникновении новых нарушений зрения, таких как ухудшение центрального зрения, затуманенное зрение или потеря зрения в любое время применения комбинированной терапии доброфенибом и траметинибом, см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (см. «Способ применения и дозы»). При применении в комбинации с траметинибом модификация дозы доброфениба не требуется при подтвержденных случаях ОВД или ВПЭС.

Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ)/ пневмонит

Для получения рекомендаций по модификации дозы траметиниба пациентам, получающим доброфениб в комбинации с траметинибом и имеющим подозрение на ИХЛ или пневмонит, включая пациентов, у которых развились новые или прогрессируют существующие симптомы со стороны легких, а признаки включают кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до получения результатов клинических анализов. инструкцию по медицинскому применению траметиниба (см. «Способ применения и дозы»). Для случаев ИХЛ или пневмонита модификация дозы доброфениба не требуется при его применении в комбинации с траметинибом.

Пациенты неевропеоидной расы. Данные по эффективности и безопасности применения доброфениба пациентам неевропеоидной расы ограничены. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике доброфениба между представителями европеоидной и монголоидной рас. Корректировка дозы доброфениба для пациентов монголоидной расы не требуется.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам старше 65 лет специальная коррекция начальной дозы не требуется.

Нарушение функции почек. Пациентам со слабым или умеренным поражением функции почек коррекция дозы не требуется. Отсутствуют клинические данные о пациентах с тяжелым поражением функции почек, поэтому потенциальную потребность в коррекции дозы нельзя определить (см. раздел «Фармакокинетика»). При применении в качестве монотерапии или в комбинации с траметинибом доброфениб следует с осторожностью применять пациентам с тяжелым поражением функции почек.

Нарушение функции печени. Отсутствуют клинические данные о пациентах с умеренным или тяжелым поражением функции печени, поэтому потенциальную потребность в коррекции дозы нельзя определить (см. раздел «Фармакокинетика»). Метаболизм в печени и секреция с желчью являются первичными способами выведения доброфениба и его метаболитов, у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью возможна повышенная экспозиция. Дабрафениб следует с осторожностью применять пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Таффины® предназначен для перорального применения. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Их не следует разжевывать или разламывать, или смешивать с пищей или напитками из-за химической нестабильности доброфениба.

Рекомендуется принимать дозы доброфениба каждый день в то же время, оставляя между дозами интервал, составляющий примерно 12 часов. Когда доброфениб и траметиниб применяют в комбинации, суточную дозу траметиниба следует принимать каждый день в то же время, как утром, так и вечером.

Дабрафениб следует принимать по меньшей мере за 1 ч до или по меньшей мере через 2 ч после еды.

Если после применения добрафениба у пациента наблюдается рвота, не следует принимать повторную дозу, а следует продолжить терапию приемом следующей запланированной дозы.

Для получения информации о способе применения траметиниба в комбинации с доброфенибом см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Дети.

Безопасность и эффективность применения доброфениба детям (до 18 лет) не была установлена. Клинические данные отсутствуют.

Отсутствует специфическое лечение при передозировке доброфенибом. При передозировке пациент должен получать поддерживающую терапию с соответствующим мониторингом в случае необходимости.

Профиль безопасности основан на данных пяти клинических исследований монотерапии с участием 578 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, получавших доброфениб в дозе 150 мг дважды в сутки. Наиболее частыми побочными реакциями (≥15%), о которых сообщалось при применении добрафениба, были гиперкератоз, головная боль, лихорадка, боль в суставах, слабость, тошнота, папилломы, алопеция, сыпь и рвота.

Безопасность доброфениба в комбинации с траметинибом оценивалась в ходе комплексной оценки безопасности с участием 1076 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, меланомой стадии III с мутацией BRAF V600 после полной резекции. легких, получавших доброфениб в дозе 150 мг дважды в сутки и траметиниб в дозе 2 мг один раз в сутки. Из этих пациентов 559 получали комбинированную терапию меланомы с мутацией BRAF V600 в рамках двух рандомизированных клинических исследований фазы III, MEK115306 (COMBI-d) и MEK116513 (COMBI-v), 435 получали комбинацию в рамках адъювантной терапии. V600 после полной резекции в рамках рандомизированного исследования фазы III BRF115532 (COMBI-AD), а 82 пациента получали комбинированную терапию немелкоклеточного рака легких с мутацией BRAF V600 в рамках нерандомизированного исследования фазы II с несколькими группами BRF11.

Наиболее часто нежелательные реакции (≥ 20%) при применении комбинации добрафениба и траметиниба включают такие явления, как лихорадка, усталость, тошнота, головная боль, озноб, диарея, сыпь, боль в суставах, рвота.

Зарегистрированные побочные реакции указаны ниже системно-органных классов MedDRA и частоты. Классификация частоты:

Очень часто ³ 1/10

Часто ³ 1/100 к

Нечасто и 1/1000 к

Редко и 1/10000 к

Очень редко 000

Неизвестно нельзя определить на основе имеющихся данных

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Монотерапия доброфенибом

Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщалось в популяции комплексной оценки безопасности при монотерапии доброфенибом (n=578)

Лечение с применением комбинации доброфениба и траметиниба

Таблица 4. Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе комплексной оценки безопасности при применении доброфениба в комбинации с траметинибом в рамках исследований MEK115306, MEK116513а, BRF113928 и BRF115532.

Отчет о подозреваемых нежелательных реакциях

Отчет о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственных средств имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалистов сферы здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемых нежелательных реакциях через Национальную систему отчетности (Автоматизированная информационная система по фармаконадзора).

Описание отдельных побочных реакций

Плоскоклеточная карцинома кожи. У 10% пациентов, получавших доброфениб, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи (в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома). Приблизительно 70% случаев наблюдались в течение первых 12 недель лечения с медианой времени до появления явления 8 недель. У 2% пациентов, получавших доброфениб в комбинации с траметинибом, диагностировали кожную плоскоклеточную карциному. Явления возникли позже, чем при применении доброфениба в качестве монотерапии, при этом медиана времени до появления явления составляла 18-31 неделю. Все пациенты, у которых развилась плоскоклеточная карцинома кожи, получавших доброфениб как монотерапию, и все пациенты, получавшие комбинированное лечение, продолжали лечение без коррекции дозы.

Новая первичная меланома. Во время клинических исследований добрафениба сообщалось о случаях новых первичных меланом, которые лечились хирургическим удалением и не нуждались в коррекции дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Некожное злокачественное образование. Активация митогенактивированной протеинкиназы (MAP киназы), наблюдаемая в клетках из BRAF дикого типа под влиянием ингибиторов BRAF, может приводить к повышенному риску некожных злокачественных новообразований, включая новообразования с мутациями RAS. Некожные злокачественные новообразования в ходе комплексной оценки безопасности наблюдались у 1% (6/586) пациентов, получавших доброфениб как монотерапию, и у ≤1% (8/1076) пациентов, получавших доброфениб в комбинации с траметинибом. Необходимо проводить мониторинг состояния пациентов по клиническим показаниям.

Кровоизлияние. У пациентов, получавших комбинацию доброфениба с траметинибом, наблюдались кровотечения, включая значительные кровоизлияния и летальные кровоизлияния. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Снижение фракции выброса левого желудочка. В ходе комплексной оценки безопасности у 6% (65/1076) пациентов, получавших доброфениб в комбинации с траметинибом, было зарегистрировано сокращение ФВЛЖ. При этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Пациенты с ФВЛЖ ниже институционального низшего предела нормы не были включены в клинические испытания доброфениба. Дабрафениб в комбинации с траметинибом следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями, которые могли бы нарушить функцию левого желудочка. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Гипертермия.

В ходе клинических испытаний доброфениба как монотерапии и в комбинации с траметинибом были зарегистрированы случаи лихорадки, при этом при применении комбинированной терапии частота и тяжесть пирексии увеличились (см. раздел «Особенности применения»). Среди пациентов, принимавших доброфениб в комбинации с траметинибом и у которых развилась гипертермия, почти у половины этот симптом впервые возник в течение первого месяца терапии, при этом примерно у трети пациентов наблюдалось 3 или более явлений.

У 1% пациентов возникали серьезные явления гипертермии неинфекционного происхождения, которые определялись как лихорадка с тяжелым ознобом, обезвоживанием, гипотензией и/или острой преренальной почечной недостаточностью у пациентов с нормальной начальной функцией почек (см. «Побочные реакции»). Начало серьезной неинфекционной лихорадки наблюдалось, как правило, в течение первого месяца терапии. Пациенты с явлениями серьезной неинфекционной лихорадки хорошо реагировали на прерывание терапии и/или снижение дозы и поддерживающую терапию (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Явления со стороны печени

В клинических испытаниях добрафениба в комбинации с траметинибом были зарегистрированы нежелательные явления со стороны печени. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Гипертензия

При применении добрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с или без существующей гипертензии было отмечено повышение АД. Артериальное давление следует измерять в начале исследования и контролировать в ходе лечения, в соответствующих случаях используя стандартное лечение гипертензии.

Артралгия. Случаи артралгии наблюдались очень часто в ходе клинических исследований доброфениба как в монотерапии (25%), так и в комбинации с траметинибом (приблизительно у 25%), хотя в основном они были 1 и 2 степени тяжести, а о 3 степени тяжести сообщалось нечасто. 1%), случаев 4 степени тяжести не наблюдалось.

Гипофосфатемия. Случаи гипофосфатемии были зарегистрированы в ходе клинических исследований с применением доброфениба в качестве монотерапии (7%) и добрафениба в комбинации с траметинибом (4%). Следует отметить, что примерно половина из этих случаев при применении доброфениба в качестве монотерапии (4%) и ≤1% при применении добрафениба в комбинации с траметинибом имели 3 степень тяжести.

Панкреатит. Случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, получавших доброфениб как монотерапию и в комбинации с траметинибом. Следует немедленно провести обследование при немотивированной боли в животе, включая определение уровней амилазы и липазы в крови. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами при повторном начале терапии доброфенибом после эпизода панкреатита (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность, вызванная азотемией, связанной с гипертермией или гранулематозным нефритом, возникала нечасто; однако отсутствуют исследования применения доброфениба пациентам с почечной недостаточностью (креатинин > 1,5 от верхнего предела нормы). В таких случаях препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Из общего количества пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях добрафениба (N = 578), 22% были в возрасте от 65 лет, 6% в возрасте от 75 лет. По сравнению с младшими пациентами (65), больше пациентов и 65 лет имели побочные реакции, которые привели к снижению дозы исследуемого лекарственного средства (22% по сравнению с 12%) или прерыванию терапии (39% по сравнению с 27%). Кроме того, у пациентов пожилого возраста наблюдалось больше серьезных побочных реакций по сравнению с младшими пациентами (41% по сравнению с 22%). Никаких общих отличий эффективности не было обнаружено.

В ходе комплексной оценки безопасности при применении добрафениба в комбинации с траметинибом (n=1076) возраст 265 пациентов (25%) составил ≥65 лет; возраст 62 пациентов (6%) составил ≥75 лет.

Во всех клинических исследованиях количество пациентов в возрасте

Дабрафениб в комбинации с траметинибом у пациентов с метастазами в мозг

Безопасность и эффективность комбинации доброфениба и траметиниба оценивались при открытом исследовании фазы II с несколькими группами у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600 BRAF V600 с метастазами в мозг. Наблюдаемый у этих пациентов профиль безопасности соответствовал интегрированному профилю безопасности комбинации.

3 года.

Хранить при температуре выше 30 °C. Хранить в темном и сухом месте в оригинальной упаковке и не удалять поглотитель влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Белые непрозрачные флаконы из полиэтилена высокой плотности с пропиленовыми крышками, имеющими защиту от открытия детьми, по 120 капсул во флаконе. Каждый флакон содержит поглотитель влаги из силикагеля.

По рецепту.

1. Производитель для упаковки и выпуска серии:

«Глаксо Веллком С. А.», Испания/

«Glaxo Wellcome S.A.», Испания.

2. Альтернативный участок ответственен за первичную и вторую упаковку, выпуск серии:

Лек Фармасьютикалс д. д. Словения/

«Лек Фармасьютикалс д. д.» Словения

Местонахождение производителей и адреса места их деятельности

1. «Глаксо Веллком С. А.»,

Авда. Экстремадура, 3, Пол. И все. Аллендедуэро, Аранда де Дуэро, Бургос, 09400, Испания /

«Глаксо Велком С. А.»,

Avda.Extremadura, 3, Pol.Ind.Allenduero, Aranda de Duero, Бургос, 09400, Испания.

2. «Лек Фармасьютикалс д. д.»

Веровшкова 57, 1526 Любляна, Словения/

«Лек Фармасьютикалс д. д.»

Verovskova 57, 1526 Любляна, Словения