Сутент капсулы по 25мг №28 (4 блистера х 7 капсул)

Действующее вещество: суннитин;

1 капсула содержит 12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг или 50 мг суннитиба в виде малата;

Другие составляющие: содержание капсулы: маннит (E 421), натрия кроскармелоза, повидон, магния стеарат; капсула: желатин, для капсул по 12,5 мг – титана диоксид (E 171), железа оксид красный (Е 172); для капсул по 25 мг и по 50 мг – титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172); для капсул по 37,5 мг – титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Капсулы.

Основные физико-химические свойства.

12,5 мг: из двух частей, непрозрачные, цвета «шведский оранжевый» капсулы, из твердого желатина, размером 4, содержащие гранулы от желтого до оранжевого цвета, с надписью белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 12.5 mg» на основе;

25 мг: из двух частей, непрозрачные, с основой цвета «шведский оранжевый» и колпачком карамельного цвета капсулы, твердого желатина, размером 3, содержащие гранулы от желтого до оранжевого цвета, с надписью белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «ST 25 mg» на основе;

37,5 мг: из двух частей, непрозрачные желтые капсулы, твердого желатина, размером 3, содержащие гранулы от желтого до оранжевого цвета, с надписью белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 37.5 mg» на основе;

50 мг: из двух частей, непрозрачные, карамельного цвета капсулы, твердого желатина, размером 2, содержащие гранулы от желтого до оранжевого цвета, с надписью белыми чернилами «Pfizer» на колпачке и «STN 50 mg» на основе.

Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы.

Код ATX L01X Е04.

Фармакодинамика

Механизм действия

Сунитиниб – это небольшая молекула, ингибирующая множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых связаны с ростом опухолей, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивали по его ингибиторной активности в отношении различных киназ (>80 киназ) и определяли как тромбоцитарный ингибитор рецепторов фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецепторов F -подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора типа 1 (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (RET). Ингибирование активности этих РТК суннитином было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции – в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с суннитином в биохимических и клеточных анализах.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих цели РТК in vivo , и демонстрировал ингибирование роста опухоли или регрессии опухоли и/или ингибировал метастазы в некоторых экспериментальных моделях. Сунитиниб продемонстрировал свойство ингибировать рост клеток опухоли, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro и ингибировать PDGFRb- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo .

Фармакокинетика

Фармакокинетика суннитиба и малата суннитиба была оценена у здоровых лиц и у пациентов с солидными опухолями.

Максимальная концентрация суннитиба в плазме крови (Cmax) в целом наблюдается в течение 6–12 ч (время до максимальной концентрации в плазме крови [Tmax]) после перорального применения. Питание не влияет на биодоступность суннитиба. Сутент можно принимать независимо от еды.

Связывание суннитиба и его первичного активного метаболита с белком плазмы крови человека in vitro составило 95% и 90% соответственно без концентрационной зависимости в пределах 100–4000 нг/мл. Очевидный объем распределения (Vd/F) для суннитиба составил 2230 л. В диапазоне дозировки 25–100 мг AUC и Cmax увеличиваются пропорционально дозе (от 0,5 до 2 раз больше соответствующих показателей при применении утвержденной рекомендуемой суточной дозы 50 мг).

Сунитиниб метаболизируется прежде всего CYP3A4 в первичный активный метаболит, который затем метаболизируется CYP3A4. Первичный активный метаболит составляет от 23 до 37% от общей экспозиции. Вывод осуществляется прежде всего с фекалиями. В масс-балансовом исследовании у человека [ ^14C ] суннитиба 61% дозы был выведен с фекалиями, а выведение почками составило 16% от введенной дозы. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, обнаруженными в плазме крови, моче и фекалиях, которые составляли 91,5%, 86,4% и 73,8% радиоактивности в объединенных образцах соответственно. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но, как правило, не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (C/F) колебался от 34 до 62 л/ч, а межиндивидуальные колебания составили 40%.

После приема однократной пероральной дозы у здоровых добровольцев конечный период полувыведения суннитиба и его первичного активного метаболита составляет примерно 40–60 часов и 80–110 часов соответственно. При повторном ежедневном приеме суннитиба наблюдалось 3–4-кратное накопление, в то время как основной метаболит накапливается 7–10-кратно. Равновесные концентрации суннитиба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10-14 дней. По состоянию на 14 день комбинированная концентрация в плазме суннитиба и его активного метаболита колебалась от 62,9 до 101 нг/мл. Никаких существенных изменений в фармакокинетике суннитиба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приеме или повторных циклах в схемах дозирования.

Фармакокинетика была схожа у здоровых добровольцев и у популяций пациентов с солидными опухолями, которые участвовали в исследовании, в том числе пациентов с ГИСП (гастроинтестинальная стромальная опухоль) и НКК (почечноклеточная карцинома).

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных показывает отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) на фармакокинетику препарата Сутент или первичного активного метаболита.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Клинически значимых различий в фармакокинетике суннитиба или его активного метаболита у пациентов с легкой (CLcr 50 – 80 мл/мин), средней (CLcr 30 - 50 мл/мин) или тяжелой (CLcr 30 мл/мин) почечной недостаточностью диализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин) не предусматривалось и не наблюдалось. Несмотря на то, что суннитиб не выводился с помощью гемодиализа, системная экспозиция суннитиба на 47% ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность.

Сунитиниб и его первичный метаболит предпочтительно метаболизируются печенью. Системные экспозиции после однократной дозы Сутента были сходными у пациентов с легкой (класс A по классификации Чайлда – Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Применение препарата Сутент больным с тяжелым (класс C по классификации Чайлда – Пью) нарушением функции печени не исследовалось.

Электрофизиология сердца.

Сутент может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические исследования.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль.

Исследование 1.

Исследование 1 (NCT # 00075218) представляло собой международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование во 2 группах препарата Сутент у пациентов с ГИСП, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время предварительного лечения иматиниба мезилатом (иматинибом) или не переносивших. Цель заключалась в том, чтобы сравнить время до прогрессирования опухоли (ЧДП) у пациентов, получавших Сутент плюс наилучшую поддерживающую терапию по сравнению с пациентами, получавших плацебо плюс наилучшую поддерживающую терапию. Другие цели включали выживаемость без прогрессирования болезни (ВБП), объективную частоту ответа (ОЧР) и общую выживаемость (ОУ). Пациенты были рандомизированы (2:1) для получения или 50 мг препарата Сутент или плацебо перорально один раз в сутки по графику 4/2 до прогрессирования заболевания или исключения из исследования по другой причине.

У препарата Сутент было статистически значимое преимущество над плацебо при ЧДП, что соответствует первоначальной конечной точке. Результаты эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты эффективности при ГИСП в исследовании 1 (фаза двойного слепого лечения)

* Сравнение считается статистически значимым, если р-значение

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; ГИСП – гастроинтестинальная стромальная опухоль; ВР – отношение рисков; N – количество пациентов; ЧВ – частичный ответ.

^a Время от рандомизации до прогрессирования; летальные последствия до задокументированного прогрессирования были цензурированы во время последней рентгенографической оценки.

^b Время от рандомизации до прогрессирования или летального исхода по любой причине.

^c Критерий хи-квадрат Пирсона.

Исследование 2.

Исследование 2 было открыто многоцентровым исследованием с одной группой и увеличением дозы, проведенным с участием пациентов с ГИСП после прогрессирования при приеме или с непереносимостью иматиниба. После идентификации рекомендуемого режима (50 мг один раз в сутки по графику 4/2) 55 пациентов в этом исследовании получали Сутент в дозе 50 мг по графику лечения 4/2. Частичные ответы (ЧВ) наблюдались у 5 из 55 пациентов (9,1% ЧВ, 95% ДИ: 3,0%, 20,0%).

Почечноклеточная карцинома (НКК).

НКК без предварительного лечения.

Исследование 3 (NCT # 00083889) было многоцентровым международным рандомизированным исследованием, сравнивающим монотерапию препаратом Сутент с интерфероном-a (ИНФ-a) у пациентов с НКК без предварительного лечения. Цель заключалась в том, чтобы сравнить ВБП у пациентов, получавших Сутент, по сравнению с пациентами, получавшими ИФН-a. Другие конечные точки включали ОЛВ, ЗО и безопасность. 750 пациентов было рандомизировано (1:1) для получения или 50 мг Сутента один раз в сутки по графику 4/2, или ИФН-a подкожно в дозе 9 миллионов международных единиц (ММО) 3 раза в неделю. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или выхода из исследования.

Наблюдалось статистически значимое преимущество препарата Сутент над ИФН-a в конечной точке ВБП (см. таблицу 2). В предварительно определенных факторах стратификации, таких как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) (> 1,5 ВМН по сравнению с ≤ 1,5 ВМН), функциональный статус ECOG (0 или 1) и предыдущая нефрэктомия (да или нет), отношение рисков показало преимущество препарата Сутент над ИФН-a. ОЧВ была выше в группе препарата Сутент (см. таблицу 2).

Таблица 2. Результаты эффективности при НКК без предварительного лечения (промежуточный анализ), полученные в исследовании

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; N – количество пациентов; ИФН-α – интерферон-альфа; НЗ – не применяется; НКК – почечноклеточная карцинома.

^a Оценивается слепой радиологической лабораторией; снимки 90 пациентов не были прочитаны на момент анализа.

^b Сравнение считается статистически значимым, если р-значение

^c Критерий хи-квадрат Пирсона.

Рефрактерна к цитокину НКК.

Использование препарата Сутент в качестве монотерапии при рефрактерной цитокина НКК было исследовано в двух многоцентровых исследованиях с одной группой. У всех пациентов, вовлеченных в эти исследования, предыдущая цитокиновая терапия оказалась неуспешной. В исследовании 4 (NCT # 00077974) неэффективность предварительной цитокиновой терапии основывалась на рентгенографических признаках прогрессирования заболевания, определенных критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) или критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в течение 9 месяцев после завершения. -a, интерлейкин-2, ИФН-a плюс интерлейкин-2, пациенты, получавшие только ИФН-a, должны были получать лечение не менее 28 дней). В исследовании 5 (NCT # 00054886) неэффективность предварительной терапии цитокинами определялась как прогрессирование болезни или неприемлемая токсичность, связанная с лечением. Конечная точка для обоих исследований была ОЧВ. Продолжительность ответа (ТВ) также была оценена.

106 пациентов были включены в исследование 4 и 63 пациента были включены в исследование 5. Пациенты получали 50 мг Сутента по графику 4/2.

Данные ОЧВ и ТВ в исследованиях 4 и 5 приведены в таблице 3. В исследовании 4 выявлено 36 ЧВ, оцененных центральной радиологической лабораторией для ОЧВ 34,0% (95% ДИ: 25,0%, 43,8%). В исследовании 5 выявлено 23 ЧВ, оцененных исследователями для ОЛВ 36,5% (95% ДИ: 24,7%, 49,6%). Большинство (> 90%) объективных ответов на болезнь наблюдалось в течение первых 4 циклов; последний зарегистрированный ответ наблюдался в цикле 10. Данные ТВ в исследовании 4 являются преждевременными, поскольку только 9 из 36 пациентов (25%), ответивших на лечение, подверглись прогрессированию заболевания или умерли при отборе данных.

Таблица 3. Результаты эффективности при цитокин-рефракторном НКК, полученные в исследованиях 4 и 5

* Данные не достоверны для определения верхнего предела доверительного интервала.

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; НД – не достигнуто; НКК – почечно-клеточная карцинома.

^a Оценивается вслепую радиологической лабораторией.

^b Оценивается исследователями.

Адъювантная терапия НКК

В схеме адъювантной терапии препарат Сутент исследовали в S-TRAC (NCT # 00375674), многоцентровом международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с высоким риском рецидива НКК после нефрэктомии. Пациенты должны были иметь светоклеточную гистологию прозрачных клеток и высокий риск рецидива, который определялся как опухоли Т3 и/или N+. 615 пациентов было рандомизировано в соотношении 1:1 для получения или 50 мг препарата Сутент один раз в сутки по графику 4/2 или плацебо. Пациенты получали лечение в течение 9 циклов (примерно 1 год) или до рецидива заболевания, неприемлемой токсичности или отзыва согласия на участие в исследовании.

Основным критерием оценки эффективности была выживаемость без заболевания (ОБЗ) у пациентов, получавших Сутент, по сравнению с плацебо, согласно независимой центральной оценке в слепом режиме (НЦОС). Общая выживаемость являлась дополнительной конечной точкой. Статистически достоверное улучшение ОБЗ наблюдалось у пациентов, принимавших Сутент по сравнению с плацебо (таблица 4). Предварительно определенные анализы подгруппы представлены в таблице 5. На момент анализа ОБЗ общие данные о выживании не достоверны, причем показатель смертности у пациентов составил 141 из 615 (23%).

Таблица 4. Результаты выживаемости без заболевания, оцененные в НЦОС при адъювантной терапии НКК (популяция пациентов, которым назначено лечение) в ходе S-TRAC

^a P-значение на основе логрангового критерия, стратифицированного по прогностической группе интегрированной системы стадий Калифорнийского университета штата Лос-Анджелес (UISS); ВР базируется на модели пропорционального риску Кокса, стратифицированной по прогностической группе UISS.

Сокращение: НЦОС – независимая центральная оценка в слепом режиме; ДИ – доверительный интервал; ОБЗ – выживаемость без заболевания; ВР – отношение рисков; N – количество пациентов; НКК – почечноклеточная карцинома.

Таблица 5. Выживаемость без заболевания по характеристикам заболевания на исходном уровне

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.

Исследование 6 (NCT # 00428597) представляло собой многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование монотерапии препаратом Сутент с участием пациентов с неоперабельной НППС (нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы). Пациенты должны были иметь документально подтвержденное по критериям RECIST прогрессирование заболевания за последние 12 месяцев; они были рандомизированы (1:1) для получения или 37,5 мг препарата Сутент (N = 86) или плацебо (N = 85) один раз в сутки без планового периода перерыва в лечении. Основная цель заключалась в сравнении ВБП у пациентов, получавших Сутент, с ВБП пациентов, получавших плацебо. Другие конечные точки включали СО, ОЧВ и безопасность. В исследовании было разрешено использование аналогов соматостатина.

Как рекомендовано Комитетом независимого мониторинга данных, исследование было прекращено досрочно до предварительно определенного промежуточного анализа. Это могло привести к переоценке величины эффекта ВБП. Клинически значимое улучшение после препарата Сутент в отношении плацебо при ВБП было подмечено как исследователем, так и при независимой оценке. Отношение рисков в пользу препарата Сутент наблюдалось во всех подгруппах на исходном уровне. Данные СО не были достоверны на момент анализа. В группе препарата Сутент было 9 летальных исходов и 21 летальное последствие – в группе плацебо. Отмечена статистически значимая разница в ОЧВ, что указывало на преимущество препарата Сутент по сравнению с плацебо. Результаты эффективности представлены в таблице 6.

Таблица 6. Результаты эффективности исследования 6 НППС

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; N – количество пациентов; НЗ – не применяется; НППС – панкреатические нейроэндокринные опухоли.

^a Двусторонний нестратифицированный логранговой критерий.

^b Точный критерий Фишера.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСП).

Сутент показан для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата.

Прогрессирующая почечноклеточная карцинома (НКК).

Сутент показан для лечения прогрессирующей почечноклеточной карциномы.

Адъювантная терапия почечноклеточной карциномы (НКК).

Сутент показан для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидивирующей НКК после нефрэктомии.

Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НППС).

Сутент показан для лечения прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным, местно распространенным или метастатическим заболеванием.

Повышенная чувствительность к суннитину малата или любому из компонентов препарата.

Сильные ингибиторы CYP3A4.

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию суннитиба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение препарата Сутент с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению на 49% и 51% комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-¥ соответственно после однократного приема препарата Сутент у здоровых добровольцев. Одновременное применение Сутента вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир) может увеличить концентрацию суннитиба. Сок грейпфрута может также увеличить концентрацию суннитиба в плазме. Снижение дозы препарата Сутент следует учитывать при его применении вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. разд. «Способ применения и дозы»).

Сильные индукторы CYP3A4.

Индукторы CYP3A4, такие как рифампин, могут снижать концентрацию суннитиба в плазме крови. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. Одновременное применение препарата Сутент вместе с сильным индуктором CYP3A4 рифампином приводило к уменьшению на 23% и 46% комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-¥ соответственно после однократной дозы препарата Сутент у здоровых добровольцев. Одновременное применение Сутента вместе с индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя) может снизить концентрацию суннитиба. Увеличение дозы препарата Сутент следует рассматривать при его применении вместе с индукторами CYP3A4 (см. разд. «Способ применения и дозы»).

Исследование in vitro ингибирования и стимуляции CYP.

Исследования in vitro показали, что суннитин не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP. Исследование in vitro в микросомах печени и гепатоцитах активности изоформ. CYP с препаратами, которые могут быть метаболизированы этими ферментами.

Препараты, удлиняющие интервал QT.

Сутент может удлинять интервал QT. У пациентов, нуждающихся в лечении препаратами, удлиняющими интервал QT, следует чаще контролировать интервал QT с помощью ЭКГ.

Гепатотоксичность.

Сутент может вызвать тяжелую гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности или летальному исходу. Из общей когорты изучения безопасности у пациентов наблюдалась печеночная недостаточность в клинических исследованиях. К печеночной недостаточности относятся желтуха, повышение уровня трансаминаз и/или гипербилирубинемия в сочетании с энцефалопатией, коагулопатией и/или почечной недостаточностью. Следует контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и билирубин) в начале лечения, в течение каждого цикла лечения и в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение препарата Сутент при гепатотоксичности степени 3 или 4 до нормализации состояния. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых не было нормализации состояния при гепатотоксичности степени 3 или 4, пациентам, у которых наблюдаются серьезные изменения в анализах функции печени, и пациентам, имеющим другие признаки и симптомы печеночной недостаточности.

Безопасность применения препарата пациентам с уровнем АЛТ или АСТ, > 2,5 раза превышающим верхнюю границу нормы (ВМН), или с уровнем, превышающим ВМН > 5 раз при наличии метастаз в печень, не установлена.

Панкреатит.

У пациентов с различными солидными опухолями, принимавшими суннитин, наблюдалось повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с разными солидными опухолями (см. «Побочные реакции»).

Сообщалось о серьезных явлениях со стороны поджелудочной железы, некоторые из них приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить суннитин и начать соответствующее поддерживающее лечение.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых были летальными.

Из общей когорты изучения безопасности у 3% пациентов наблюдалась сердечная недостаточность; у 71% пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у 1% пациентов.

В исследовании адъювантной терапии НКК у 11 пациентов наблюдалось снижение фракции выброса степени 2 (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 40-50%, снижение на 10-19% по сравнению с начальным уровнем). Ни у одного из пациентов не наблюдалось снижение фракции выброса степени 3–4. Фракции выброса у трех из этих одиннадцати пациентов не вернулись до ≥ 50% или к исходному уровню на момент последнего измерения. Ни у одного пациента, получавшего Сутент, не было диагностировано застойной сердечной недостаточности (ЗСН).

Пациенты, у которых в течение 12 месяцев до применения препарата Сутент наблюдались сердечные заболевания, такие как инфаркт миокарда (включая серьезную/нестабильную стенокардию), шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая ЗСН, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторный синдром. исключены из клинических исследований препарата Сутент. Пациенты, которым применяли антрациклин или лучевую терапию сердца в анамнезе, также были исключены из некоторых исследований. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями испытывать повышенный риск развития дисфункции левого желудочка.

Необходимо рассмотреть возможность мониторинга ФВЛЖ в начале лечения и периодически в дальнейшем по клиническим показаниям. Тщательно следить за наличием у пациентов клинических признаков и симптомов СПН. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых наблюдаются клинические проявления ЗСН. Необходимо прервать применение препарата и/или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, у которых фракция выброса более чем на 20%, но менее чем на 50% ниже начального уровня или ниже нижнего предела нормы, если исходное значение фракции выброса не получено.

Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Сутент может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» наблюдалась у 0,1% пациентов.

Следует контролировать состояние пациентов, у которых повышен риск удлинения интервала QT, включая пациентов с наличием в анамнезе удлинения интервала QT, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. Следует рассмотреть возможность периодического контроля электрокардиограмм и электролитов (например, магний, калий) в течение лечения Сутентом. Чаще контролировать интервал QT при одновременном применении Сутента с сильными ингибиторами CYP3A4 или препаратами, имеющими известный эффект удлинения интервала QT. Рассмотреть возможность уменьшения дозы Сутента (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Артериальная гипертензия.

Из общей когорты изучения безопасности у 29% пациентов наблюдалась артериальная гипертензия. У 7% пациентов наблюдалась гипертензия степени 3, а у 0,2% - гипертензия степени 4.

Следует контролировать АД в начале лечения и в дальнейшем по клиническим показаниям. При необходимости начать и/или скорректировать антигипертензивную терапию. В случае гипертензии рекомендуется приостановить применение Сутента, пока гипертензия не будет контролируемой.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек.

Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение суннитибом следует прервать и оказать пациенту стандартную медицинскую помощь (см. «Побочные реакции»).

Судорожные приступы.

В клинических исследованиях суннитиба и в период послерегистрационного применения были получены сообщения о судорожных приступах. Пациенты, имеющие судорожные приступы и симптомы синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головные боли, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая корковую слепоту, требуют контроля и медицинской терапии, включая и контроль за гипертензией. Рекомендуется временное прекращение применения суннитиба; после купирования приступа, по решению врача, лечение суннитином можно возобновить (см. раздел «Побочные реакции»).

Геморрагические проявления и перфорация внутренних органов .

Геморрагические проявления, некоторые из которых были летальными, включали кровотечения ЖКТ, дыхательные пути, опухоли, мочевыводящие пути и мозговые кровоизлияния. Из общей когорты изучения безопасности у 30% пациентов наблюдались геморрагические проявления, включая проявления 3 или 4 степени у 4,2% пациентов. Наиболее частой геморрагической побочной реакцией было носовое кровотечение, а желудочно-кишечные кровотечения были наиболее распространенным проявлением степени ≥3.

У пациентов, получавших сутент, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Эти события могут возникать внезапно, а в случае наличия легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и опасное для жизни кровохарканье или легочное кровоизлияние. В клинических испытаниях наблюдались легочные кровотечения, некоторые из них были летальными; они наблюдались у пациентов, получавших Сутент при метастатической НКК, ГИСП и метастатическом раке легких. Сутент не утвержден для применения пациентам с раком легких.

У пациентов с интраабдоминальными злокачественными образованиями, получавшими Сутент, были зарегистрированы серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая желудочно-кишечную перфорацию.

Следует включить серию клинических анализов крови и физикальных осмотров в клиническую оценку случаев кровотечения.

Синдром лизиса опухоли (СЛП).

Случаи СЛП, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и при послерегистрационном применении, преимущественно у пациентов с НКК или ГИСП. В целом риск СЛП существует для пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. Следует контролировать состояние таких пациентов по СЛП и проводить соответствующее лечение.

Аневризмы и артериальная диссекция.

Применение ингибиторов пути сосудистого эндотелиального фактора роста пациентам с гипертонией или без нее может способствовать формированию аневризма и/или артериальных дисекций. Перед началом приема суннитиба следует тщательно рассмотреть этот риск у пациентов с такими факторами риска, как гипертония или аневризма в анамнезе.

Тромботическая микроангиопатия.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитический уремический синдром, иногда приводящая к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в пострегистрационный период применения препарата Сутент как монотерапии и в комбинации с бевациза. Сутент не одобрен для применения в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения применения препарата Сутент.

Протеинурия.

Наблюдалась протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и смертельным исходам. Следует наблюдать за состоянием пациентов по развитию или ухудшению протеинурии. Следует проводить исходный и периодический анализ мочи при лечении с последующим измерением уровня белка в суточной моче в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение Сутента и уменьшить дозу при достижении уровня белка в суточной моче 3 г или более. Препарат Сутент следует прекратить пациентам с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в суточной моче 3 г или более, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии Сутентом для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией не оценивалась.

Кожная токсичность .

Были сообщения о серьезных кожных побочных реакциях, включая мультиформную эритему (МЭ), синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), некоторые из которых были летальными. Следует окончательно прекратить применение Сутента при этих серьезных кожных побочных реакциях. Некротический фасциит, включая летальные случаи, был зарегистрирован у пациентов, получавших Сутент, включая участок промежности и формирование фистул. Следует прекратить применение препарата Сутент пациентам, у которых развивается некротический фасциит.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии.

Сообщалось о случаях синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) в

Дисфункция щитовидной железы.

Случаи гипертиреоза иногда с последующим гипотиреозом были зарегистрированы в клинических испытаниях и после регистрации препарата Сутент.

Следует контролировать функцию щитовидной железы в начале лечения, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. Необходимо тщательно следить за состоянием всех пациентов на наличие симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит в течение лечения препаратом Сутент. При необходимости начинать и/или корректировать терапию при дисфункции щитовидной железы.

Гипогликемия.

Сутент может вызвать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или потребовать госпитализации. Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2% пациентов, получавших Сутент для лечения распространенных НКК (исследование 3) и ГИСП (исследование 1), и примерно у 10% пациентов, получавших Сутент для лечения НППС (исследование 6). При получении препарата Сутент при НППС у всех пациентов с гипогликемией аномалий в гомеостазе глюкозы не наблюдалось. Снижение уровня глюкозы в крови может быть больше у пациентов с сахарным диабетом. Следует проверять уровень глюкозы в крови в начале лечения, регулярно во время лечения, по клиническим показаниям и после прекращения применения препарата Сутент. Пациенам с сахарным диабетом следует оценить необходимость корректировки антидиабетической терапии для минимизации риска гипогликемии.

Остеонекроз челюсти

Остеонекроз челюсти (ОНП) наблюдался у пациентов, получавших сутент. Одновременное влияние других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или стоматологические заболевания/инвазивные стоматологические процедуры, может увеличить риск ОНП. Следует проводить осмотр полости рта перед началом лечения препаратом Сутент и периодически во время терапии. Пациентам необходимо предоставить рекомендации по надлежащей гигиене полости рта. Приостановить, если это возможно, лечение Сутентом по крайней мере за 3 недели до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур. Прекратить лечение препаратом Сутент при развитии ОНП до полного заживления.

Ухудшение заживления ран.

У пациентов, получавших лечение Сутентом, наблюдалось ухудшение заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»). Перед плановым хирургическим вмешательством следует по крайней мере через 3 недели приостановить терапию препаратом Сутент. Не следует применять по крайней мере в течение 2 недель после большого хирургического вмешательства и до адекватного заживления раны. Безопасность восстановления лечения Сутентом после устранения осложнений заживления раны установлена не была.

Эмбриофетальная токсичность.

Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, Сутент может нанести вред плоду при применении беременным женщинам. Введение суннитиба беременным самкам крыс и кроликов в течение периода органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5,5 и 0,3 раза соответственно большей сравнительно с таковой при комбинированной системной экспозиции [комбинированная площадь под кривой (AUC) суннитиба и его активного метаболита] у пациентов применявших рекомендуемую суточную дозу (РДД) 50 мг.

Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста применять эффективные средства контрацепции во время лечения Сутентом и в течение 4 недель после последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Применение детей.

Безопасность и эффективность применения Сутента у детей не установлены.

Применение пациентам пожилого возраста.

Из 825 пациентов с ГИСП или метастатической НКК, получавших Сутент в клинических исследованиях, возраст 277 (34%) составлял от 65 лет. В исследовании НППС 22 пациентам (27%), получавшим Сутент, было 65 лет и старше. Никаких общих отличий в безопасности и эффективности между этими пациентами и пациентами младшего возраста не наблюдалось. Среди 158 пациентов, которым было не менее 65 лет, получавших Сутент/плацебо как адъювантную терапию НКК, 50 пациентов (16%) были в возрасте 65 лет и старше. Соотношение рисков для выживаемости без признаков заболевания составило 0,59 (95% ДИ: 0,36, 0,95). Среди пациентов в возрасте от 65 лет, получавших Сутент/плацебо как адъювантную терапию НКК, у 50 пациентов (16%) группы препарата Сутент наблюдалась побочная реакция 3–4 степени по сравнению с 15 пациентами (5%) в группе плацебо.

Печеночная недостаточность.

При применении препарата Сутент пациентам с нарушением функции печени класса A или B по классификации Чайлда – Пью не требуется корректировка начальной дозы. При применении препарата Сутент пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлда – Пью) корректировка дозы не требуется. Применение Сутент больным с тяжелым (класс C по классификации Чайлда – Пью) нарушением функции печени не исследовалось.

Почечная недостаточность.

При применении препарата Сутент пациентам без диализа с легким (CLcr 50–80 мл/мин), умеренным (CLcr 30–50 мл/мин) или тяжелым (CLcr 30 мл/мин) нарушением функции почек не требуется корректировка дозы (см. раздел « Фармакокинетика»). Пациентам с ТСНН, которые находятся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек экспозиция суннитиба у пациентов с ТСНН при гемодиализе на 47% ниже. Следовательно, следующие дозы могут быть постепенно увеличены до 2 раз с учетом безопасности и переносимости.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 капсуле, т. е. практически свободно от натрия.

Беременность.

Обзор информации о рисках.

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия Сутент может нанести вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Фармакодинамика»). Не существует никаких данных о беременных женщинах для информирования о риске, связанном с лекарственным средством. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение суннитиба у беременных самок крыс и кроликов в течение органогенеза привело к тератогенным эффектам (эмбриональным, черепно-лицевым и скелетным порокам развития), которые были соответственно в 5,5 и 0,3 раза больше по сравнению с таковыми при комбинированной AUC (комбинированная системная экспозиция суннитиба плюс его активного метаболита) у пациентов, получавших рекомендуемую суточную дозу 50 мг . Следует предупредить женщин репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода.

Ожидаемый фоновый риск возникновения основных врожденных пороков и выкидыша для указанных групп неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск появления врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных последствий. В общей популяции США прогнозируемый фоновый риск основных врожденных пороков и выкидышей при клинически признанной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Лактация.

Нет информации о наличии суннитиба и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях, до 12 раз выше, чем в плазме крови . Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей кормящей грудью рекомендуется не кормить грудью во время лечения препаратом Сутент и по меньшей мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста.

Сутент может вызвать вред плода при применении беременным женщинам (см. «Беременность») .

Тестирование во время беременности

Перед началом лечения Сутент необходимо проверить женщин репродуктивного возраста на наличие беременности.

Контрацепция

Женщины . Следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения Сутентом и по крайней мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины . Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных, следует посоветовать пациентам мужского пола и их партнеркам репродуктивного возраста применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Сутент и в течение 7 недель после последней дозы.

Бесплодие

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных, Сутент может ухудшать фертильность мужчин и женщин.

Препарат Сутент оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружения во время лечения суннитибом.

Рекомендуемая доза при ГИСП и прогрессирующей НК К .

Рекомендуемая доза Сутента при ГИСП и прогрессирующей НКК составляет 50 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Сутент можно принимать независимо от еды.

Рекомендуемая доза при адъювантной терапии НК К .

Рекомендуемая доза Сутента при адъювантной терапии НКК составляет 50 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) в течение девяти циклов по 6 недель. Сутент можно принимать независимо от еды.

Рекомендуемая доза при НППС .

Рекомендуемая доза Сутента при НППС составляет 37,5 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Сутент можно принимать независимо от еды.

Модификация дозы.

Прерывание и/или модификация дозы с увеличением или уменьшением на 12,5 мг в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Максимальная доза, применяемая в исследовании НППС, составляла 50 мг/сут. Минимальная доза, применяемая в исследовании адъювантной терапии НКК, составляла 37,5 мг/сут.

Сильные ингибиторы CYP3A4

Выберите альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. В случае если избежать одновременного применения лекарственного средства Сутент с сильным ингибитором CYP3A4 не удается, следует рассмотреть возможность снижения дозы Сутента до минимальной (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий): 37,5 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) при ГИСП и НКК или 25 мг перорально один раз в сутки при НППС.

Сильные индукторы CYP3A4

Выберите альтернативный сопутствующий препарат с недостающим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. В случае если избежать одновременного применения лекарственного средства Сутент с сильным индуктором CYP3A4 не удается, следует рассмотреть возможность повышения дозы Сутента до максимальной: 87,5 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/ 2) при ГИСП и НКК или 62,5 мг один раз в сутки при НППЗ. Если доза увеличена, следует внимательно следить по появлению признаков побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам с ТСНН, которые находятся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако, учитывая уменьшенную экспозицию препарата у пациентов с ТСНН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, следующие дозы могут быть постепенно увеличены не более чем в 2 раза на основе данных по безопасности и переносимости (см. раздел Фармакодинамика).

Дети.

Безопасность и эффективность применения Сутента детям не установлены.

Лечение передозировки препаратом Сутент должно состоять из общих поддерживающих мер. Специфический антидот для передозировки сутентом отсутствует. Если существуют показания, выведение неабсорбированного препарата должно быть достигнуто путем рвоты или промывания желудка. Были сообщения о случайной передозировке; эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профилем безопасности препарата Сутент или без побочных реакций. В доклинических исследованиях смертность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг/м ² ) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожание головы, гипоактивность, выделение из глаз, пилоэрекцию и желудочно-кишечные расстройства. Смертность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при меньших дозах при введении в течение более продолжительного срока.

Наиболее важные серьезные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением суннитиба, – это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечника и кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния. , из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени (отмечавшихся в ходе исследований с участием пациентов с почечноклеточной карциномой, гастроинтестинальными стромальными опухолями и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся снижение аппетита, изменение восприятия вкуса, (т. е. диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. В дальнейшем лечение интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространенным побочным реакциям на лекарственное средство относятся нарушения со стороны системы крови (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия).

К явлениям с летальным исходом, которые были расценены как возможно связанные с суннитином, относятся полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.

Ниже представлен перечень побочных реакций, о развитии которых сообщали у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, метастатическими почечноклеточными карциномами и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Информация об этих побочных реакциях была взята из объединенных данных относительно 7115 пациентов. Побочные реакции представлены по классам систем органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Список также включает побочные реакции, которые наблюдались в рамках клинических исследований в послерегистрационный период. В пределах каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке снижения серьезности. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (от ³ 1/100 до ³ 1/1000 до ³ 1/10 000 до

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований

Инфекции и инвазии

Часто:Вирусные инфекции ^a , респираторные инфекционные заболевания ^b, *, абсцесс ^с, *, грибковые инфекции ^d , инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи ^e (и флегмона), сепсис ^f, *

Нечасто:Некротический фасциит, бактериальные инфекции ^.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения

Часто:Лимфопения

Нечасто:Панцитопения

Редко:Тромботическая микроангиопатия ^h, *

Со стороны иммунной системы

Нечасто:Гиперчувствительность

Редко:Ангионевротический отек

Со стороны эндокринной системы

Очень часто: гипотиреоз

Нечасто:Гипертиреоз

Редко:Тиреоидит

Со стороны метаболизма и пищеварения

Очень часто : снижение аппетита ⁱ

Часто : дегидратация, гипогликемия

Редко : синдром лизиса опухоли*

Со стороны психики

Очень часто : бессонница

Часто : депрессия

Со стороны нервной системы

Очень часто : головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкуса ^.

Часто : периферическая невропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия

Нечасто:Внутричерепное кровоизлияние*, инсульт*, транзиторная ишемическая атака

Редко : синдром обратной задней энцефалопатии*

Со стороны органов зрения

Часто : периорбитальный отек, отек век, усиленное слезотечение

Со стороны сердца

Часто : ишемия миокарда ^k, *, снижение фракции выброса ^l

Нечасто:Застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда ^m * ^, сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме

Редко:Недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа «пируэт»

Со стороны сосудистой системы

Очень часто : артериальная гипертензия

Часто : тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия.

Нечасто:Кровотечение из опухоли*

Неизвестно:Аневризмы и артериальная дисекция*

Со стороны системы органов грудной клетки и средостения

Очень часто : одышка, носовое кровотечение, кашель

Часто : эмболия легочной артерии*, плевральный выпот*, гемоптизис, одышка при физической нагрузке, боль во рту и горле ⁿ (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа

Нечасто:Легочное кровотечение*, дыхательная недостаточность*

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто : стоматит ^o , боль в животе ^p , рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор

Часто : гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальная геморрагия, кровотечение из десен, язвы во рту, прокталгия, хейлит, геморой, , метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка

Нечасто:Желудочно-кишечная (и кишечная) перфорация ^q, *, панкреатит, анальный свищ, колит ^r

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто:Печеночная недостаточность*, холецистит ^s, * нарушение функции печени

Редко:Гепатит

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: изменение цвета кожи ^t , синдром ладонно-подошовной эритродизестезии, сыпь ^u , изменение цвета волос, сухость кожи.

Часто:Шелушение кожи, кожные реакции ^v , экзема, волдыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтей ^w

Редко:Мультиформная эритема*, синдром Стивенса – Джонсона*, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз*

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Очень часто: боль в конечностях, артралгия, боль в спине

Часто:Костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах

Нечасто:Остеонекроз челюсти, свищ*

Редко:Рабдомиолиз*, миопатия

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто:Почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, хроматурия, протеинурия.

Нечасто:Кровотечение из мочевыводящих путей

Редко:Нефротический синдром

Общие расстройства в месте введения препарата

Очень часто: воспаление слизистой, повышенная утомляемость ^x (и общая слабость), отек ^y (отек лица, отек и периферический отек), лихорадка

Часто:Боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб

Нечасто:Нарушение заживления

Лабораторные исследования

Часто:Снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазы ^z , повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты

Нечасто:Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня тиреотропного гормона в крови

__________________________________________________________________________________

* Включая летальные случаи.

Соединены следующие термины:

^А Назофарингит и герпес полости рта.

^b Бронхит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей.

^c Абсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс десен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, периректальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба.

^d Кандидоз пищевода и кандидоз полости рта.

^Е Целлюлит и инфекции кожи.

^f Сепсис и септический шок.

^g Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит.

^h Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.

ⁱ Снижение аппетита и анорексия.

^j Изменение ощущения вкуса, потеря ощущения вкуса и нарушение ощущения вкуса.

^k Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда.

^l Уменьшение/отклонение от нормы фракции выброса.

^m Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда.

ⁿ Боль во рту и горле, боль в горле и гортани.

^o Стоматит и афтозный стоматит.

^p Боли в животе, боли в нижних и верхних отделах живота.

^q Желудочно-кишечная перфорация и кишечная перфорация.

^r Колит и ишемический колит

^s Холецистит и акалькулезный холецистит.

^t Желтушность кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации.

^u Псориазообразный дерматит, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь и сыпь с зудом.

^v Кожные реакции и заболевания кожи.

^w Поражение ногтей и изменение цвета ногтей.

^x Усталость и астения.

^y Отек лица, отек и периферический отек.

^z Повышение уровней амилазы.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции и инвазии. Были получены сообщения о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении и без нее), в том числе с летальным исходом. Сообщалось о случаях некротического фасциита, в том числе брюшины, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства крови и лимфатической системы. О снижении абсолютного числа нейтрофилов степеней тяжести 3 и 4 сообщали соответственно у 10% и 1,7% пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, у 16% и 1,6% пациентов в исследовании фазы 3 НКК и у 13% и 2,4% пациентов в исследовании фазы 3 НППС. Снижение числа тромбоцитов степеней тяжести 3 и 4 наблюдали соответственно у 3,7% и 0,4% пациентов в исследовании фазы 3 ГИСП, у 8,2% и 1,1% пациентов в фазе 3 мНКК и у 3,7% и 1 ,2% пациентов в исследовании фазы 3 НППС (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о кровотечениях у 18% пациентов, получавших суннитин в исследовании фазы 3 ГИСП, по сравнению с 17% пациентов, получавших плацебо. У 39% пациентов, получавших суннитин для лечения ранее не леченной НКК, наблюдали кровотечения по сравнению с 11% пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4,5%) пациентов, получавших суннитин, по сравнению с 5 (1,7%) пациентами, получавшими ИФН-α, наблюдали кровотечения 3 степени или выше. У 26% пациентов из тех, кто получал суннитин для лечения рефрактерности к цитокину НКК, наблюдали кровотечения. О кровотечениях, за исключением эпистаксиса, сообщали у 21,7% пациентов, получавших суннитин, в исследовании фазы 3 НППЗ по сравнению с 9,85% пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях примерно у 2% пациентов с ГИСП наблюдалось кровоизлияние из опухоли.

Расстройства иммунной системы. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы. Сообщали о побочной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4%), получавших суннитин, в 2 рефрактерных исследованиях к цитокину НКК; у 61 пациента (16%), получавших суннитиб, и 3 пациентов (

Кроме того, повышение показателей тиреотропного гормона (ТТГ) было зарегистрировано у 4 пациентов с рефрактерностью к цитокину НКК (2%). В целом, 7% пациентов с НКК имели либо клинические, либо лабораторные данные о гипотиреозе, развившемся во время лечения. Приобретенный гипотиреоз наблюдался у 6,2% пациентов с ГИСП, получавших суннитин, по сравнению с 1% в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НППС гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2%), получавших суннитиб, и у 1 пациента (1,2%), получавшего плацебо.

В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводился проспективный мониторинг функции щитовидной железы; Сутент не одобрен для лечения рака молочной железы. В 1 исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13,6%), получавших суннитин, и у 3 (2,9%) пациенток, получавших стандартное лечение. Увеличение уровней ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9%) пациентки, получавшей суннитин, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. Не сообщалось о гипертиреозе у пациенток, получавших суннитиб, и у 1 (1,0%) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13%) пациентки, получавших суннитин, и у 2 (0,8%) пациенток, получавших капецитабин. Увеличение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5%) пациенток, получавших суннитин, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин.

Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7%) пациенток, получавших суннитин, и не наблюдался у пациенток, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3%) пациенток, получавших суннитин, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8%) пациенток, получавших суннитин, и у 1 (0,4%) пациентки группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8%) пациентки, получавшей суннитин, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были 1 – 2 степени тяжести (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства метаболизма и пищеварения. У пациентов с НППС наблюдалась более высокая частота возникновения гипогликемии по сравнению с пациентами с метастатической НКК и ГИСП. Однако большинство этих побочных реакций, которые наблюдались во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.

Расстройства нервной системы. В клинических исследованиях суннитиба и в период послерегистрационного применения было получено немного сообщений (синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии. Судорожные приступы наблюдались у пациентов при наличии или отсутствии радиологических данных о метастазах головного мозга (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции сердца. В клинических исследованиях сообщалось об уменьшении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥20% и ниже нижней границы нормы примерно у 2% пациентов с ГИСП, получавших суннитин, у 4% пациентов с рефрактерной к цитокину НКК и у 2% пациентов с ГИСП, получавших плацебо Эти отклонения ФВЛЖ не являются прогрессирующими и часто улучшаются при продолжении лечения. В исследовании ранее не леченной НКК у 27% пациентов, получавших суннитин, и у 15% пациентов, получавших ИФН-α, наблюдалось уменьшение уровня ФВЛЖ ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (

У пациентов с ГИСП сообщалось о сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности или недостаточности левого желудочка: у 1,2% – из группы применения суннитиба, у 1% – из группы плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСП (N = 312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с препаратом, наблюдали у 1% пациентов в каждой группе исследования (а именно, в группах суннитиба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерным к цитокину НКК у 0,9% больных наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с препаратом, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченной НКК 0,6% из группы ИФН-α и 0% из группы суннитиба имели нарушение функции сердца с летальным исходом. В исследовании фазы 3 НППЗ 1 (1%) пациент, получавший суннитин, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с препаратом.

Сосудистые нарушения

Гипертензия

В клинических исследованиях очень часто сообщалось о гипертензии. Дозу суннитиба снижали или его применение временно прекращали примерно у 2,7% пациентов, у которых наблюдали гипертензию. Ни у одного из этих пациентов применение суннитиба не было прекращено до конца. Серьезная гипертензия (>200 мм рт. ст. систолическое или 110 мм рт. ст. диастолическое давление) наблюдалась у 4,7% пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно у 33,9% пациентов, получавших суннитин для лечения ранее не леченной НКК, по сравнению с 3,6% пациентов, получавших ИФН-α. Серьезную гипертензию наблюдали у 12% пациентов, ранее не получавших лечение, и у

Венозная тромбоэмболия

В клинических исследованиях ГИСП и НКК сообщалось о реакциях в виде венозной тромбоэмболии, связанных с препаратом, примерно у 1,0% пациентов с солидными опухолями, получавших суннитин.

В исследовании фазы 3 ГИСП случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3%), получавших суннитиб, и ни у одного пациента из группы плацебо; 5 из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени и 2 – 1 или 2 степени. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСП прекратили лечение после первого случая ТГВ.

Тринадцать пациентов (3%), получавших суннитин в исследовании фазы 3 ранее не леченного НКК, и 4 пациента (2%) из 2 рефрактерных исследований к цитокину НКК, сообщали о венозной тромбоэмболии. Девять из этих пациентов имели эмболию легочной артерии; 1 – 2 степени и 8 – 4 степени. Восемь из этих пациентов имели ТГВ; 1 – 1 степени, 2 – 2 степени, 4 – 3 степени и 1 – 4 степени. Один пациент с эмболией легочной артерии в рефрактерном исследовании к цитокину НКК прерывал терапию.

У пациентов с ранее не леченным НКК, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2%) случаев венозной тромбоэмболии; у 1 пациента (

Сообщалось о венозной тромбоэмболии у 1 (1,2%) пациента группы суннитиба и у 5 (6,1%) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НПВП. Два из пациентов группы плацебо имели ТГВ: 1 – 2 степени и 1 – 3 степени.

В регистрационных исследованиях ГИСП, НКК, НППС не сообщалось о случаях с летальным исходом. Случаи с летальным исходом наблюдались в период послерегистрационного применения.

Случаи тромбоэмболии легочной артерии наблюдали примерно у 3,1% пациентов с ГИСП и примерно у 1,2% пациентов с НКК, получавших суннитиб в исследованиях фазы 3. У пациентов с НППЗ, получавших суннитиб в исследовании фазы 3, не сообщалось легочной артерии. Редкие случаи со смертельным исходом наблюдали в период послерегистрационного применения.

Пациенты с эмболией легочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований суннитиба.

У больных, получавших суннитин в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны легких (а именно: одышка, плевральный выпот, эмболия легочной артерии или отек легких) были зарегистрированы примерно у 17,8% пациентов с ГИСП, примерно у 26,7% пациентов с НКК и у 12% пациентов с НППС.

Приблизительно у 22,2% пациентов с солидными опухолями, включая ГИСП и НКК, получавших суннитин в клинических исследованиях, наблюдали нарушения со стороны легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Панкреатит наблюдался нечасто.

Сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях с летальным исходом у 0,98% пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСП.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонения показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность (см. «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, обычно оборотной после прекращения лечения суннитином.

Расстройства костно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из них сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь согласно действующим стандартам медицинской практики.

Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, что в некоторых случаях приводили к смерти.

У пациентов, получавших лечение Сутентом, были описаны случаи развития остеонекроза челюсти, преимущественно при наличии факторов риска развития остеонекроза челюсти (в том числе влияние внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требующих инвазивного стоматологического вмешательства) (см. « Особенности применения»).

Лабораторное исследование. Данные, полученные из доклинических исследований (in vitro и in vivo ) препарата в дозах, превышающих рекомендуемую дозу для человека, показали, что суннитин может ингибировать процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT).

Увеличение интервала QTc до более чем 500 мсек наблюдали у 0,5%, а изменения относительно начальных значений более чем на 60 мсек наблюдали у 1,1% из 450 пациентов с солидными опухолями; оба этих параметра признаны потенциально значительными изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое выше терапевтических, удлинял интервал QTcF (интервал QT, корректируемый по формуле Фредерика).

Удлинение интервала QTc изучалось в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что суннитин влиял на интервал QTc (определяется как среднее изменение, скорректированное по плацебо, >10 мсек с 90% доверительным интервалом [ДI] верхний предел >15 мсек) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9) с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень. Ни один пациент не имел интервала QTc >500 мсек. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось в день 3 через 24 часа после получения дозы (т. е. при терапевтической концентрации в плазме, ожидаемой после рекомендуемой начальной дозы 50 мг) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток, клиническое значение этого вывода не понятно.

По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или выше терапевтических концентраций препарата, ни у одного из пациентов в популяции, подлежащей оценке, или рандомизированных пациентов (ITT), не наблюдалось удлинение интервала QTc, которое считалось бы «тяжелым» (то есть ≥ 3 степени по Общим терминологическим критериям для побочных явлений [CTCAE], версия 3.0).

При терапевтических концентрациях в плазме максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF (корректируемого по формуле Фредерика) составляла 9 мсек (90% ДИ: 15,1 мсек). При концентрациях, примерно вдвое выше терапевтической, максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF составляла 15,4 мсек (90% ДИ: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), который использовался в качестве положительного контроля, показал максимальную среднюю разницу относительно начального значения интервала QTcF в 5,6 мсек. Ни один субъект не испытал влияния на интервал QTc более 2 ступеней (CTCAE, версия 3.0) (см. раздел «Особенности применения»).

Долгосрочная безопасность при лечении НКК

Долгосрочную безопасность суннитиба у пациентов с НКК анализировали в 9 завершенных клинических исследованиях, проведенных в режимах терапии первой линии, рефрактерного к бевацизумабу и рефрактерного к цитокину лечения у 5739 пациентов, из которых 807 (14%) получали лечение от 2 лет до 6 лет. У 807 пациентов, получавших длительное лечение суннитибом, большинство побочных явлений, связанных с препаратом (ПЯПП), сначала развивались в первые 6 месяцев – 1 год, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением постепенно поступавшего гипотиреоза. прогрессировал с течением времени, а новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение суннитибом не было связано с новыми типами ПЯПП.

Дети

Была проведена фаза I исследования по пероральному применению суннитиба с повышением дозы с участием 35 пациентов, 30 из которых – пациенты детского возраста (возрастом от 3 до 17 лет) и 5 – молодые взрослые пациенты (возрастом от 18 до 21 года), с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первоначальный диагноз опухоли головного мозга. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, большинство реакций были тяжелыми (степень токсичности ≥ 3) и включали кардиотоксичность. Наиболее частыми побочными реакциями являлись токсические проявления со стороны желудочно-кишечного такта, нейтропения, повышенная утомляемость, повышение уровня АЛТ. Риск нежелательных реакций на лекарственное средство со стороны сердца оказался выше у детей, которые предварительно получали облучение участка сердца и применили антрациклины по сравнению с детьми, которые не получали такого лечения. Для группы пациентов, предварительно не применявших антрациклины или не получавших облучения участка сердца, была установлена максимальная переносимая доза.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Квалифицированных работников в сфере здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемых нежелательных реакциях в соответствии с местными национальными требованиями.

Адъювантная терапия НКК

Безопасность препарата Сутент оценивалась в S-TRAC, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, перенесшие нефрэктомию при НКК, получали Сутент по 50 мг в сутки по графику 4/2 (n = 306) или плацебо (n = 304). Средняя продолжительность лечения составляла 12,4 месяца (диапазон: 0,13-14,9) для препарата Сутент и 12,4 месяца (диапазон: 0,03-13,7) для плацебо. Отмена препарата из-за побочных реакций произошло у 28% пациентов, получавших Сутент. Побочные реакции, приводящие к отмене препарата у >2% пациентов, включают ладонно-подошвенный синдром и утомление/астению. Перерыв в применении лекарственного средства наблюдался у 54%, а уменьшение дозы – у 46% пациентов, получавших Сутент. В таблице 7 обобщены побочные реакции в ходе S-TRAC.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Италия С. Р. Л. / Pfizer Italia Srl

Местонахождение производителя и его адрес места ведения деятельности.

Локалита Марино дель Тронто – 63100 Асколи Писено (АП), Италия / Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Италия.