Зелдокс

Действующее вещество: зипразидон;

- 1 капсула содержит 22,65 мг зипразидон гидрохлорида моногидрата, что эквивалентно 20 мг зипразидон;

- 1 капсула содержит 45,30 мг зипразидон гидрохлорида моногидрата, что эквивалентно 40 мг зипразидон;

- 1 капсула содержит 90,60 мг зипразидон гидрохлорида моногидрата, что эквивалентно 80 мг зипразидон;

Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, крахмал кукурузный кукурузный; магния стеарат желатиновая оболочка: титана диоксид (Е 171), натрия додецилсульфат, индиготин (Е 132), желатин; черные чернила: шеллак, этанол, спирт изопропиловый, спирт н-бутиловый, пропиленгликоль, вода очищенная, аммония гидроксид, калия гидроксид, железа оксид черный (Е172).

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

- капсулы по 20 мг: твердые желатиновые капсулы, плотно закрываются, размер № 4, синего и белого цвета, с маркировкой черными чернилами «Pfizer» и «ZDX 20";

- капсулы по 40 мг: твердые желатиновые капсулы, плотно закрываются, размер № 4, синего цвета, с маркировкой черными чернилами «Pfizer» и «ZDX 40";

- капсулы по 80 мг: твердые желатиновые капсулы, плотно закрываются, размер № 2, синего и белого цвета, с маркировкой черными чернилами «Pfizer» и «ZDX 80».

Антипсихотические средства. Производные индола. Код АТX N05A Е04.

Фармакологические. Зипразидон имеет высокое сродство с дофаминовых рецепторов типа 2 (D2) и значительно более высокое сродство с серотониновых рецепторов типа 2А (5HT2A). Позитронно-эмиссионная томография показала, что из-за 12:00 после приема разовой дозы 40 мг блокировки серотониновых рецепторов типа 2А было больше, чем 80%, а блокирование рецепторов D2 - больше, чем 50%. Зипразидон также взаимодействует с серотониновых рецепторов 5HT2C, 5HT1D и 5HT1A. Родство препарата с этими рецепторами равна или даже больше, чем его родство с рецепторами D2. Зипразидон имеет умеренную родство с нейронными транспортерами серотонина и норадреналина, а также демонстрирует умеренную родство с гистаминовыми H (1) - и альфа (1) рецепторами. Родство зипразидон с мускариновыми М (1) рецепторами является незначимой.

Было продемонстрировано, что зипразидон является антагонистом серотониновых рецепторов типа 2А (5HT2A) и дофаминовых рецепторов 2 типа (D2). Согласно предложенным механизмом, антипсихотическое действие препарата частично обусловлен этой комбинацией антагонистических воздействий. Зипразидон также выступает мощным антагонистом рецепторов 5HT2C и 5HT1D, мощным агонистом рецепторов 5HT1A и подавляет обратный захват нейронами норадреналина и серотонина.

Клинические испытания.

Шизофрения. В ходе исследования продолжительностью 52 недели зипразидон продемонстрировал эффективность по поддержанию клинического улучшения в течение продолжения терапии у пациентов, которые продемонстрировали ответ на лечение в начале курса. Не было отмечено четкой зависимости между дозой и выраженностью ответы в разных группах применения зипразидон. В этом исследовании участвовали пациенты как с положительной, так и с негативной симптоматикой. Эффективность зипразидон была продемонстрирована в обоих вариантах.

Частота развития увеличение массы тела, о котором сообщалось как о побочной реакции при краткосрочных (продолжительностью 4-6 недель) исследований лечения шизофрении, была низкой и не отличалась в группах применения зипразидон и плацебо (в каждой из групп частота составляла 0,4%) . В плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 1 год медиана потери массы тела составляла 1-3 кг у пациентов, получавших зипразидон, и 3 кг у пациентов, получавших плацебо.

В ходе двойного слепого сравнительного исследования лечения шизофрении определяли такие показатели метаболизма, как масса тела, уровень инсулина натощак, уровень общего холестерина и триглицеридов, а также индекс резистентности к инсулину. У пациентов, получавших зипразидон, не наблюдалось значительных отклонений от исходного уровня по одному из этих параметров обмена веществ.

• Результаты большого исследования безопасности, проведенного после выхода препарата на рынок. Рандомизированное послерегистрационного исследование с участием 18 239 пациентов с шизофренией, которое включало период контрольного наблюдения продолжительностью 1 год, проводили с целью установления наличия связи между воздействием зипразидон на продолжительность интервала QTc и повышенным риском летального исхода, не связанного с суицидом. Это исследование проводили в условиях обычной клинической практики; результаты исследования продемонстрировали отсутствие разницы в частоте развития летального исхода, не связанного с суицидом, между группами лечения зипразидон и оланзапином (первичная конечная точка). Это исследование также продемонстрировало отсутствие различий между группами по вторичных конечных точек (общей летальности, летальности вследствие суицида и летальности вследствие внезапной смерти). В то же время в группе лечения зипразидон наблюдалась незначительно численно выше количество летальных исходов в результате сердечно-сосудистых нарушений. Также в группе лечения зипразидон наблюдали статистически достоверно большую частоту госпитализации по всем причинам, в основном за счет роста частоты госпитализации по психиатрическими показаниям.

Биполярная мания. Эффективность зипразидон для взрослых пациентов с манией была установлена в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 3 недели, в которых сравнивали зипразидон и плацебо, и в одном двойном слепом исследовании продолжительностью 12 недель, где зипразидон сравнивали с галоперидолом и плацебо. В этих исследованиях принимали участие около 850 пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с острыми маниакальными или смешанными эпизодами и наличием или отсутствием психотических проявлений. В этих исследованиях психотические проявления на исходном уровне наблюдались в 49,7%, 34,7% или 34,9% случаев. Эффективность препарата оценивали с применением шкалы оценки мании (Mania Rating Scale; MRS). Шкалу глобальной клинической оценки степени тяжести (Clinical Global Impression-Severity; CGI-S) в этих исследованиях использовали как комбинированную первичную или основную вторичную переменную эффективности. Лечение зипразидон (40-80 мг дважды в сутки, средняя суточная доза 120 мг) приводило к статистически достоверному значимо большего (по сравнению с плацебо) улучшение индексов MRS и CGI-S при оценке при заключительного визита (3 недели). В ходе исследования продолжительностью 12 недель лечения галоперидолом (средняя суточная доза 16 мг) приводило к значимо большему снижению индексов MRS по сравнению с таковым при лечении зипразидон (средняя суточная доза 121 мг). Было продемонстрировано, что эффективность зипразидон и галоперидола сопоставимо по части пациентов, у которых ответ на лечение сохранялась в период с 3 по 12 неделю лечения.

Эффективность зипразидон для лечения биполярного расстройства I типа у детей в возрасте от 10 до 17 лет оценивалась в ходе одного плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 4 недели (n = 237) с участием стационарных или амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства I типа с психотическими проявлениями или без них и на исходном уровне получили индекс Y-MRS на уровне ≥ 17 баллов. Во время этого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования курс лечения сменными дозами зипразидон перорально (80-160 мг/сут в 2 приема (по 40-80 мг дважды в сутки) для пациентов с массой тела ≥ 45 кг и 40-80 мг/сут в 2 приема (по 20-40 мг дважды в сутки) для пациентов с массой тела 45 кг) сравнивали с лечением плацебо. В первый день применяли разовую дозу 20 мг зипразидон, в дальнейшем повышали дозу в течение 1-2 недель, разделяя ее на 2 приема и ориентируясь на диапазон 120-160 мг/сут (для пациентов с массой тела ≥ 45 кг) или 60-80 мг / сутки (для пациентов с массой тела 45 кг). Было разрешено применять асимметричную схему дозирования утренние дозы были на 20 или 40 мг меньше вечерние. Зипразидон был эффективнее плацебо по показателю изменения общего индекса Y-MRS от исходного уровня до недели 4. В ходе этого клинического исследования средние суточные дозы составляли 119 мг для пациентов с массой тела ≥ 45 кг и 69 мг для пациентов с массой 45 кг.

Исследования у пациентов детского возраста

Биполярная мания

Безопасность зипразидон оценивали в 237 детей в возрасте от 10 до 17 лет, принимавших участие в клинических исследованиях биполярной мании с многократным применением препарата. Суммарно 31 ребенок с биполярным расстройством I типа применяла зипразидон перорально в течение не менее 180 дней.

В ходе исследования продолжительностью 4 недели с участием детей в возрасте от 10 до 17 лет с биполярной манией между пациентами групп лечения зипразидон и плацебо не наблюдалось различий с точки зрения средней изменения от исходного уровня таких показателей, как масса тела, уровень глюкозы натощак, уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП или уровень триглицеридов.

Длительных двойных слепых клинических исследований эффективности и переносимости зипразидон с участием детей не проводилось.

Длительных клинических исследований эффективности применения зипразидон для профилактики рецидивов симптоматики мании / депрессии не проводилось.

Шизофрения

Программа по изучению применения зипразидон детям с шизофренией включала краткосрочное 6-недельное плацебо-контролируемое исследование (A1281134) с последующим 26-недельным открытым удлиненным исследованиям (A1281135) и была разработана для получения информации об эффективности, безопасности и переносимости приема зипразидон (40-80 мг дважды в сутки во время еды) в случае его длительного применения подросткам в возрасте от 13 до 17 лет (включительно) с шизофренией. Исследования применения препарата Зелдокс в пациентам детского возраста с шизофренией было прекращено компанией Pfizer за отсутствия эффективности (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Всасывания. Максимальная концентрация зипразидон в сыворотке крови обычно достигается через 6-8 часов после приема внутрь многократных доз зипразидон с пищей. Биодоступность разовой дозы 20 мг после приема пищи составляет 60%. Исследования фармакокинетики показали, что в присутствии пищи биодоступность зипразидон может расти даже до 100%. Таким образом, препарат рекомендуется принимать одновременно с пищей.

Распределение. Объем распределения составляет примерно 1,1 л/кг. Зипразидон связывается с белками в сыворотке крови более чем на 99%.

Метаболизм и выведение. Период полувыведения зипразидон после перорального применения составляет 6,6 часа. Равновесное состояние достигается в пределах 1-3 дней от начала лечения. Средний клиренс зипразидон при внутривенном применении составляет 5 мл/мин / кг. Примерно 20% дозы выводится с мочой, а примерно 66% препарата выводится из организма с калом.

Фармакокинетика зипразидон имеет линейный характер в диапазоне доз от 40 до 80 мг дважды в сутки после еды.

После перорального применения зипразидон экстенсивно метаболизируется. Неизмененный препарат выделяется в очень небольших количествах с мочой (

Зипразидон прежде всего метаболизируется двумя путями: за счет восстановления и метилирования с образованием S-метилдигидрозипразидону, что соответствует примерно за две трети метаболизма, а также за счет окисления, обеспечивает одну треть метаболизма. Результаты исследований иn vitro, в которых использовались субклеточные фракции печени человека, указывают на то, что S-метилдигидрозипразидон образуется в 2 этапа. В этих исследованиях было показано, что первый этап обеспечивается прежде всего химическим восстановлением с участием глутатиона, а также ферментативным восстановлением с участием альдегидоксидазы. На втором этапе происходит метилирование с участием тиолметилтрансферазы. В исследованиях in vitro было показано, что CYP3A4 является основным цитохрома P450, что катализирует окисление зипразидон с потенциально меньшей участием CYP1A2.

Во время исследований in vitro было показано, что зипразидон, S-метилдигидрозипразидон и зипразидон сульфоксид имеют общие свойства, которые могут вызывать удлинение интервала QTc. S-метилдигидрозипразидон выводится преимущественно с калом путем билиарной экскреции. Незначительную роль в метаболизме этого соединения играют метаболические превращения под действием CYP3A4. Зипразидон сульфоксид выводится преимущественно почками, вторичным путем выведения метаболические превращения под действием CYP3A4.

Особые группы пациентов. Фармакокинетический скрининг пациентов не выявил никаких значимых различий фармакокинетики препарата у курильщиков и лиц, не курят.

Не было выявлено значимых различий в фармакокинетике зипразидон в зависимости от возраста или пола пациентов. Фармакокинетика зипразидон в возрасте от 10 до 17 лет была подобна таковой у взрослых после внесения корректив на различия в массе тела. При применении зипразидон пациентам с нарушением функции почек различной степени тяжести не наблюдали прогрессирующего роста экспозиции зипразидон. Эти наблюдения совпадают с тем фактом, что почечный клиренс играет очень незначительную роль в общем клиренсе препарата. После приема внутрь 20 мг дважды в сутки в течение 7 дней уровне экспозиции у пациентов с нарушениями легкого (клиренс креатинина 30-60 мл/мин), умеренного (10-29 мл/мин) и тяжелой (имеется потребность в диализе) степеней составляли соответственно 146%, 87% и 75% от уровня экспозиции у здоровых добровольцев (клиренс креатинина> 70 мл/мин). Пока неизвестно, росли в таких пациентов концентрации метаболитов в сыворотке крови.

У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (классы А В по классификации Чайлд-Пью) вследствие цирроза концентрация в сыворотке крови после перорального применения росла на 30% по сравнению со здоровыми добровольцев, а период полувыведения увеличился примерно на 2:00. Влияние нарушений функции печени на концентрации метаболитов в сыворотке крови неизвестен.

Зипразидон показан для лечения шизофрении у взрослых.

Зипразидон показан для лечения маниакальных или смешанных эпизодов средней степени тяжести у пациентов с биполярным расстройством (профилактика эпизодов биполярного расстройства не устанавливалась, см. Раздел «Фармакологические»).

- гиперчувствительность к зипразидон или к любой из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

- Установлено удлинение интервала QT.

- Врожденный синдром удлиненного интервала QT.

- Недавно перенесенный острый инфаркт миокарда.

- Декомпенсированная сердечная недостаточность.

- Аритмии, при которых применяют антиаритмические препараты классов IA и III.

- Одновременное применение лекарственных препаратов, которые удлиняют интервал QT. К таким препаратам относятся, в частности, антиаритмические препараты классов IA и III, триоксида мышьяка, галофантрин, левометадилу ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (см. Разделы «Особенности применения »и« Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »), дофетилида, соталол, хинидин, хлорпромазин, дроперидол, пентамидин, пробукол или такролимус.

Фармакокинетических и фармакодинамических исследований взаимного влияния зипразидон и других препаратов, удлиняющих интервал QT, не проводили. Аддитивный эффект таких препаратов и зипразидон исключить нельзя. Поэтому зипразидон не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT (антиаритмические препараты классов IA и III, триоксида мышьяка, галофантрин, левометадилу ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (см. раздел «Противопоказания»)).

Лекарственные средства, влияющие на ЦНС / алкоголь. Учитывая основные эффекты зипразидон, следует соблюдать осторожность при сочетании зипразидон с другими препаратами, влияющими на центральную нервную систему, и с алкоголем.

Влияние зипразидон на другие лекарственные средства.

Исследования in vivo с декстрометорфаном продемонстрировало незначительное угнетение CYP2D6 при концентрациях в плазме крови на 50% ниже значений, наблюдаемых после применения 40 мг зипразидон раза в сутки. Данные исследований in vitro указывают на то, что зипразидон может быть умеренным ингибитором CYP2D6 и CYP3A4. Однако маловероятно, что применение зипразидон будет иметь клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизм которых осуществляется за счет этих изоформ цитохрома Р450.

Зипразидон может привести к возникновению гипотензии, поэтому способен усиливать действие некоторых антигипертензивных лекарственных средств.

Зипразидон может оказать антагонистическое действие в леводопы и антагонистов дофамина.

Пероральные контрацептивы. Применение зипразидон приводило к незначительным изменениям фармакокинетики эстрогеновых (этинилэстрадиол, что является субстратом CYP3A4) или прогестероновой компонентов.

Литий. Одновременное применение зипразидон не влияло на фармакокинетику лития. Поскольку зипразидон и литий связывают с изменениями проводимости сердца, комбинирование этих средств может создавать риск фармакодинамических взаимодействий, включая аритмии. Вместе с тем во время контролируемых клинических исследований одновременное применение зипразидон и лития не сопровождалось повышением клинического риска по сравнению с применением лития в качестве монотерапии.

Данные об одновременном применении с карбамазепином (стабилизатор настроения) ограничены.

Фармакокинетические взаимодействия зипразидон с вальпроатом маловероятны из-за отсутствия общих метаболических путей для этих препаратов. В исследовании одновременного применения зипразидон и вальпроата было продемонстрировано, что средняя концентрация вальпроата оставалась в пределах терапевтического диапазона по сравнению с таковой при одновременном применении вальпроата и плацебо.

Влияние других лекарственных средств на зипразидон.

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4, также ингибирует Р-гликопротеин) в дозе 400 мг/сут повышал концентрацию зипразидон в сыворотке крови на max для зипразидон были увеличены на 55% и 8% соответственно. Дополнительного увеличения продолжительности интервала QTc не наблюдалось. Изменения фармакокинетики в связи с одновременным применением мощных ингибиторов CYP3A4 вряд ли будут иметь клинически важное значение, поэтому подбор дозы не нужен. Данные исследований in vitro и исследований на животных свидетельствуют о том, что зипразидон может выступать субстратом Р-гликопротеина. Значение этого факта для людей in vivo остается неизвестным. Поскольку зипразидон является субстратом CYP3A4, а индукция CYP3A4 и Р-гликопротеина связаны, одновременное применение с такими индукторами CYP3A4 и индукторов Р-гликопротеина, как карбамазепин, рифампицин и препараты зверобоя, может привести к снижению концентрации зипразидон.

Применение карбамазепина в дозах 200 мг дважды в сутки в течение 21 дня приводило к снижению экспозиции зипразидон примерно на 35%.

Антациды. Многократное применение алюминиевой и магнийсодержащих антацидов или циметидина не приводил к клинически значимого влияния на фармакокинетику зипразидон при его применении после еды.

Серотонинергические лекарственные средства. В отдельных случаях сообщалось о развитии серотонинового синдрома, связанного во времени с применением зипразидон в комбинации с другими серотонинергическими лекарственными средствами (например с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина) (см. Раздел «Побочные реакции»). К проявлениям серотонинового синдрома могут принадлежать спутанность сознания, возбуждение, лихорадка, потливость, атаксия, гиперрефлексия, миоклонические спазмы и диарея.

Связывание с белками плазмы крови. Зипразидон в значительной степени связывается с белками плазмы. На связывание зипразидон с белками плазмы in vitro не влияли варфарин или пропранолол (препараты, чрезвычайно активно связываются с белками плазмы крови) аналогично и зипразидон не менял характеристик связывания этих препаратов с белками плазмы крови человека. Таким образом, потенциальные взаимодействия зипразидон с другими препаратами по механизму вытеснения маловероятно.

Исследования in vitro. Исследование ферментативного ингибирования in vitro с использованием микросом печени человека продемонстрировало, что зипразидон оказывает незначительное ингибирующее действие на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, поэтому, вероятно, не будет влиять на метаболизм лекарственных препаратов, первично метаболизирующихся этими ферментами. Взаимодействия лекарственных препаратов и зипразидон вследствие замещения маловероятно.

Циметидин. Циметидин при применении в дозе 800 мг 1 раз в сутки в течение 2 дней не влиял на фармакокинетику зипразидон.

Декстрометорфан. Результаты исследования с участием здоровых добровольцев, сопоставимы с результатами исследований in vitro продемонстрировали, что зипразидон не влияет на метаболизм декстрометорфана, эталонного субстрата фермента CYP2D6, к его основного метаболита декстрорфана. Статистически значимого изменения соотношения декстрометорфан / декстрорфан в моче не наблюдалось.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Фармакокинетический популяционный анализ пациентов с шизофренией, включенных в контролируемых клинических исследований, не выявил подтверждения наличия ни клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с бензтропин, пропранололом или лоразепамом.

Взаимодействие с продуктами питания. Биодоступность препарата в дозе 20 мг при приеме с пищей составляет около 60%. Всасывания зипразидон увеличивается вдвое при приеме вместе с пищей.

С целью выявления пациентов, которым не рекомендуется применять зипразидон, перед назначением препарата следует собрать анамнез (включая оценку семейного анамнеза) и провести объективное обследование (см. Раздел «Противопоказания»).

Интервал QT. Зипразидон вызывает зависящее от дозы удлинение интервала QT легкой или средней тяжести (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические»).

Не следует одновременно применять зипразидон и препараты, которые удлиняют интервал QT (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лечение пациентов с выраженной брадикардией требует осторожности. Нарушение баланса электролитов (такие как гипокалиемия и гипомагниемия) повышают риск развития злокачественных аритмий. Такие нарушения следует нормализовать до начала применения зипразидон. До начала лечения пациентов со стабильными заболеваниями сердца следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-обследования.

При возникновении таких симптомов со стороны сердца, как усиленное сердцебиение, вертиго, обмороки или судороги, следует учитывать риск возникновения злокачественной аритмии и провести оценку состояния сердца, включая ЭКГ. Если продолжительность интервала QTc> 500 мс, применение препарата рекомендуется прекратить (см. Раздел «Противопоказания»).

После выхода препарата на рынок сообщали о возникновении редких эпизодов желудочковой тахикардии типа torsade de pointes у пациентов, применяющих зипразидон и имеют многочисленные обременительные факторы риска.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность зипразидон при лечении шизофрении у детей и подростков не установлены (см. Раздел «Фармакологические»).

Злокачественный нейролептический синдром.

Сообщалось о связи потенциально летального комплекса симптомов, называют злокачественным нейролептическим синдромом (ЗНС), с применением антипсихотических препаратов. Клинически ЗНС проявляется Гиперпирексия, ригидностью, измененным психическим состоянием и признаками нестабильности вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или кровяное давление, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Также могут наблюдаться повышенный уровень фосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.

Установить диагноз таким пациентам трудно. При установлении диагноза важно исключить случаи, когда клиническая картина включает как тяжелое медицинское заболевание (например, пневмонию, системную инфекцию и т. д.), так и нелеченых или неадекватно пролечены экстрапирамидные признаки и симптомы (ЭПС). При дифференциальной диагностике также важно исключить центральную антихолинергическую токсичность, тепловой удар, медикаментозную лихорадку и первичную патологию центральной нервной системы (ЦНС).

Лечение ЗНС должно включать: (1) немедленное прекращение приема антипсихотических препаратов и других лекарственных средств, которые не являются необходимыми для сопутствующей терапии (2) интенсивное симптоматическое лечение и медицинское наблюдение; и (3) лечение каких-либо серьезных сопутствующих заболеваний, для которых существует специфическое лечение. Общепринятых специфических фармакологических схем лечения для СНН нет.

Если пациент нуждается в лечении антипсихотическими препаратами после выздоровления от ЗНС, возможно повторное назначение препарата следует тщательно взвешивать. Необходимо проводить тщательный осмотр пациента, поскольку были сообщения о рецидивах ЗНС.

Поздняя дискинезия. После длительного применения зипразидон потенциально может возникать поздняя дискинезия и другие поздние экстрапирамидные синдромы. Пациенты с биполярными расстройствами особенно склонны к возникновению таких симптомов. Частота возникновения возрастает с увеличением продолжительности лечения и с увеличением возраста пациентов. При возникновении симптомов и признаков поздней дискинезии следует рассмотреть возможность снижения дозы зипразидон или отмены препарата.

Судороги. Лечение пациентов с судорогами в анамнезе требует осторожности.

Реакция на лекарственное средство, сопровождаемое эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Были сообщения о развитии DRESS. Эта реакция состоит из комбинации трех или более из следующих проявлений: кожная реакция (такая как высыпания или эксфолиативный дерматит), эозинофилия, лихорадка, лимфаденопатия и одно или несколько системных осложнений, таких как гепатит, нефрит, пневмонит, миокардит и перикардит. Были сообщения о других кожные побочные реакции, в том числе синдром Стивенса - Джонсона, которые были ассоциированы с применением зипразидон.

Кожные побочные реакции иногда могут иметь летальный исход. При возникновении развития таких реакций прекратите применение зипразидон.

Нарушение функции печени.

Назначать зипразидон пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует с осторожностью, поскольку опыт лечения таких пациентов ограничен (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Лекарственные препараты, содержащие лактозу. Поскольку препарат содержит лактозу, его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

Повышение риска нарушений мозгового кровообращения у пациентов с деменцией. В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований популяции пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов наблюдался рост примерно в 3 раза риска нарушений мозгового кровообращения. Механизм этого явления неизвестен. Нельзя исключить подобный рост рисков при применении других антипсихотических препаратов или в других популяциях пациентов. Зелдокс^® следует с осторожностью применять пациентам с имеющимися факторами риска развития инсульта.

Рост летальности у пациентов пожилого возраста с деменцией. Данные двух крупных наблюдательных исследований показали, что у пациентов пожилого возраста с деменцией, получавших антипсихотические препараты, незначительно повышался риск смерти и / или, вероятно, цереброваскулярных нежелательных явлений по сравнению с пациентами, не применяли антипсихотические препараты. Сейчас данных недостаточно для окончательной оценки точного значения риска. Причины повышения такого риска неизвестны.

Зелдокс^®Систем не зарегистрировано для лечения нарушений поведения, связанных с деменцией.

Венозная тромбоэмболия. При применении антипсихотических препаратов сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, применяющих антипсихотические препараты, часто наблюдаются приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, необходимо выявить все возможные факторы риска до начала и во время применения зипразидон и принять профилактические меры.

Метаболические изменения. Применение атипичных антипсихотических лекарственных препаратов сопровождается метаболическими изменениями, может повышать риски развития нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и мозгового кровообращения. Эти метаболические изменения включают гипергликемия, дислипидемии и увеличение массы тела. Тогда как все лекарственные средства этого класса обладают способностью вызывать метаболические изменения, каждый отдельный лекарственное средство имеет свой специфический профиль рисков.

Гипергликемия и сахарный диабет. Поступали сообщения о развитии гипергликемии и сахарного диабета, иногда - тяжелой степени, которые приводили к кетоацидоза, гиперосмолярной комы или летальному исходу у пациентов, получавших атипичные антипсихотические препараты. У пациентов, получавших Зелдокс ^®, было зарегистрировано несколько случаев гипергликемии или сахарного диабета. Хотя Зелдокс^® получала меньшее количество пациентов, неизвестно, этот более ограниченный опыт является единственной причиной незначительного количества таких сообщений. Оценка взаимосвязи между применением атипичных антипсихотических лекарственных препаратов и отклонением уровня глюкозы осложняется возможностью повышенного фонового риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и увеличением частоты развития сахарного диабета в общей популяции. Учитывая эти обременительные факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотических лекарственных препаратов и побочными реакциями, связанными с гипергликемией, понятный не полностью. Невозможно дать точную оценку риска для связанных с гипергликемией побочных реакций у пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты.

Пациентам с установленным сахарным диабетом, которые начали принимать атипичные антипсихотические препараты, следует проходить регулярные обследования относительно ухудшения регулирования уровня глюкозы. Пациентам, которые начали принимать атипичные антипсихотические препараты при наличии факторов риска развития сахарного диабета (таких как ожирение, семейный анамнез диабета), следует определить уровень глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически проверять его на протяжении лечения. Всем пациентам, которые применяют атипичные антипсихотические средства, следует осуществлять мониторинг развития симптомов гипергликемии, включая полидипсия, полиурия, полифагия и слабость. Пациентам, у которых развиваются симптомы гипергликемии при лечении атипичными антипсихотическими препаратами, следует провести анализ уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия исчезает после прекращения лечения атипичными антипсихотическими лекарственными средствами. Однако некоторым пациентам, несмотря на прекращение применения антипсихотических лекарственных средств, необходимо продолжать противодиабетических лечения.

Дислипидемия. У пациентов, принимавших атипичные антипсихотические средства, наблюдались нежелательные изменения уровней липидов.

Увеличение массы тела. При применении атипичных антипсихотических лекарственных средств наблюдалось увеличение массы тела. Рекомендуется проводить мониторинг массы тела пациентов.

Высыпания. В исследованиях зипразидон, которые проводились до выхода препарата на рынок, примерно у 5% пациентов появились высыпания и / или крапивница, причем в каждом шестом случае это привело к прекращению участия в исследовании. Появление сыпи была связана с дозой зипразидон, хотя эти результаты можно объяснить длительным временем воздействия при применении высокой дозы препарата. В нескольких пациентов с высыпаниями наблюдались признаки и симптомы сопутствующего системного заболевания, например повышение количества лейкоцитов. Состояние большинства пациентов быстро улучшалось при дополнительном применении антигистаминных препаратов или стероидов и / или после прекращения приема зипразидон; все пациенты, у которых были зарегистрированы такие реакции, полностью выздоровели. При появлении сыпи, для которого нельзя определить альтернативную этиологию, следует прекратить применение зипразидон.

Ортостатическая гипотензия. Зипразидон может привести к ортостатической гипотензии, что сопровождается головокружением, тахикардией, и у некоторых пациентов - обмороком, особенно во время начального периода титрования дозы, вероятно, отражает антагонистические свойства препарата к a1-адренорецепторов. Обморок была зарегистрирована в 0,6% пациентов, получавших зипразидон.

Зипразидон следует применять с осторожностью пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями (наличие в анамнезе инфаркта миокарда или ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности или нарушения проводимости), цереброваскулярные заболевания или патологическими состояниями, способствуют развитию артериальной гипотензии (обезвоживание, гиповолемия и лечения антигипертензивными препаратами ).

Падения. Зипразидон может вызвать сонливость, головокружение, постуральная гипотензия, нарушение походки, что может привести к падениям. Пациентам с повышенным риском (например пациентам пожилого возраста в ослабленным пациентам) это лекарственное средство следует применять с осторожностью и рассмотреть целесообразность уменьшения начальной дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. В ходе клинических исследований и после выхода препарата на рынок были зарегистрированы случаи лейкопении / нейтропении, связанные по времени с применением антипсихотических лекарственных средств. Были также зарегистрированы случаи агранулоцитоза (в том числе с летальным исходом).

Возможные факторы риска развития лейкопении / нейтропении включают низкое количество лейкоцитов до начала применения препарата и наличие в анамнезе случаев лейкопении / нейтропении, вызванных лекарственными средствами. Пациентам с предварительно существующей низким количеством лейкоцитов или с вызванной лекарственным средством лейкопения / нейтропенией в анамнезе следует осуществлять частый мониторинг результатов общего анализа крови в течение первых нескольких месяцев терапии следует прекратить применение препарата Зелдокс^® при появлении первых признаков снижения количества лейкоцитов при отсутствии других этиологических факторов.

Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нейтропенией для выявления лихорадки или других симптомов инфекции, а в случае появления таких симптомов следует немедленно провести лечение. Пациентам с тяжелой нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов 3) применение препарата Зелдокс^® следует прекратить и проводить контроль количества лейкоцитов до выздоровления.

Дисфагия. Дискинезия пищевода и аспирация были связаны с применением антипсихотических лекарственных средств. Аспирационная пневмония часто является причиной заболеваемости и летального исхода у пациентов пожилого возраста, особенно у пациентов с прогрессирующей деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии зипразидон и другие антипсихотические средства следует применять с осторожностью.

Регулирования температуры тела. Хотя во время проведения дорегистрационные исследований зипразидон не сообщается о нарушении способности организма уменьшать внутреннюю температуру тела, случаи этого явления были связаны с применением антипсихотических препаратов. Следует с осторожностью назначать зипразидон пациентам, которые окажутся в условиях, которые могут привести к повышению центральной температуры тела, таких как усиленное тренировки, действие сверхвысоких температур, применение сопутствующих лекарственных средств с холиноблокирующим активностью, или в условиях, которые приводят к обезвоживанию.

Суициды. Пациенты с психосоматическими или биполярным расстройством могут прибегнуть к суициду, поэтому медикаментозная терапия пациентов группы высокого риска должна сопровождаться тщательным наблюдением. Рецепты на зипразидон следует выписывать на наименьшее количество капсул с целью уменьшения риска передозировки.

Лабораторные анализы. У пациентов с риском значительных нарушений уровня электролитов, которым планируют терапию зипразидон, следует определить уровень калия и магния в сыворотке крови на исходном уровне. Снижение уровня калия и магния в сыворотке крови следует устранить до начала лечения. У пациентов, которые начинают принимать диуретики при применении зипразидон, необходимо периодически отслеживать уровни калия и магния в сыворотке крови. Следует прекратить применение зипразидон пациентам, у которых установлено, что показатель QTc постоянно> 500 мсек.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями. Клинический опыт применения зипразидон пациентам с несколькими сопутствующими системными заболеваниями ограничен.

Зипразидон ни оценивали и не применяли в достаточной степени во время терапии пациентов с недавним инфарктом миокарда или с заболеванием, сопровождающимся нестабильной работой сердца. Пациенты с такими диагнозами были исключены из дорегистрационные клинических исследований. В связи с риском удлинения интервала QTc и риском развития ортостатической гипотензии при применении зипразидон препарат следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями со стороны сердца.

Способность нарушать когнитивную и моторную функции. Сонливость была наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось в пациентов, получавших зипразидон. Во время 4 и 6-недельных плацебо-контролируемых исследований случаи сонливости были зарегистрированы у 14% пациентов, получавших зипразидон, по сравнению с 7% пациентов, получавших плацебо. В ходе краткосрочных клинических исследований сонливость привела к прекращению лечения в 0,3% пациентов. Поскольку зипразидон может приводить к нарушению сознания, мышления или моторных навыков, пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих бдительности, таких как управление транспортными средствами (в том числе и автомобилями) или опасными приборами, до тех пор, пока пациенты не будут полностью уверены в том, что лечение зипразидон не влияет на них негативным образом.

Приапизм. При применении антипсихотических препаратов, включая зипразидон, сообщалось о случаях развития приапизма. Эта побочная реакция, как и при применении других психотропных препаратов, не имеет дозозависимый характер и не коррелирует с продолжительностью лечения.

Гиперпролактинемия. Как и другие препараты-антагонисты дофаминовых рецепторов D2, зипразидон может повышать уровень пролактина. При применении препаратов, повышающих уровень пролактина, сообщалось о развитии таких нарушений, как галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция. Длительная гиперпролактинемия на фоне гипогонадизма может приводить к снижению плотности костей.

Беременность. Исследования репродуктивной токсичности зипразидон продемонстрировали наличие неблагоприятного влияния на репродуктивный процесс при применении доз, ассоциированных с токсическим воздействием на материнский организм и / или седативным действием. Признаков тератогенного действия препарата выявлено не было.

Исследований применения препарата беременными женщинами не проводилось.

Поскольку опыт применения зипразидон женщинам в период беременности ограничен, зипразидон не рекомендуется назначать беременным за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Новорожденные, матери которых применяли антипсихотические препараты (включая зипразидон) в течение 3 триместра беременности, входят в группу риска возникновения после рождения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и / или симптомы отмены; степень тяжести и продолжительность таких явлений после родов могут быть разными. Сообщалось о развитии возбуждения, гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, дыхательной недостаточности или нарушений кормления. Поэтому за состоянием таких новорожденных следует тщательно наблюдать. Зелдокс^® не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда применение препарата несомненно необходимым. При необходимости отмены препарата во время беременности не следует прекращать применение внезапно.

Кормления грудью. Стандартных и должным образом контролируемых исследований с участием женщин, которые кормят грудью, не проводилось. В одном случае сообщалось, что зипразидон обнаруживается в грудном молоке. Пациенткам следует рекомендовать воздерживаться от кормления грудью, если они применяют зипразидон. Если применение этого лекарственного препарата необходимо, то грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Стандартных и должным образом контролируемых исследований с участием женщин и мужчин, которые получают зипразидон, не проводилось.

Контрацепция. Женщинам репродуктивного возраста, получают зипразидон, необходимо рекомендовать использовать подходящие методы контрацепции.

Зипразидон может вызвать сонливость и влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с механизмами. Следует предупредить об этом пациентов, которым, возможно, придется садиться за руль или работать с механизмами.

Взрослые. Рекомендуемая доза для неотложного лечения шизофрении и биполярной мании составляет 40 мг два раза в сутки во время приема пищи. В зависимости от индивидуальных особенностей клинического состояния суточная доза в дальнейшем может быть повышена до максимального уровня, составляющего 80 мг дважды в сутки. При наличии показаний, максимальную рекомендуемую суточную дозу можно применять уже на 3 день лечения. Очень важно не превышать максимальную суточную дозу, поскольку профиль безопасности для доз, превышающих 160 мг в сутки, не подтвержден, а применение зипразидон связано с дозозависимым удлинением интервала QT (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Для поддерживающего лечения пациентов с шизофренией зипразидон следует применять в минимальной эффективной дозе. Во многих случаях достаточным может оказаться применение 20 мг дважды в сутки.

Пациенты пожилого возраста. Обычно не показано снижать начальную дозу препарата для пациентов в возрасте от 65 лет, но такую возможность следует рассматривать при наличии соответствующих клинических факторов.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациенты с нарушением функции почек не требуется коррекции дозы препарата (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени. При применении препарата пациентам с печеночной недостаточностью следует рассмотреть возможность применения низких доз (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети.

Шизофрения. Безопасность и эффективность применения зипразидон для лечения пациентов детского возраста с шизофренией не установлена (см. Раздел «Особенности применения»).

Зависимость.

Зипразидон систематически не изучался в исследованиях на животных или с участием людей на предмет его возможного злоупотребления, привыкания или физической зависимости. Во время клинических исследований не выявлено никаких изменений в поведении, указывает на повышенное влечение к этим лекарствам, наблюдения ни были систематическими, и на основе этого ограниченного опыта нельзя спрогнозировать степень применения не по назначению или злоупотребления после выхода зипразидон на рынок. Итак, пациентов следует тщательно оценивать по поводу зависимости от препаратов в анамнезе, и таких пациентов следует внимательно наблюдать на предмет употребления не по назначению или злоупотребления зипразидон (например, развитие привыкания, увеличение дозы, поведение поиска лекарств).

Опыт передозировки зипразидон ограничен. Наибольшая разовая доза зипразидон, применение которой было документально подтверждено, составляет 12800 мг. При этом сообщалось о развитии экстрапирамидной симптоматики; продолжительность интервала QTc составило 446 мс (без последствий со стороны сердца). Обычно при передозировке чаще всего сообщалось о экстрапирамидные симптомы, сонливость, тремор и чувство тревоги.

Возможность развития торможения, судорог или дистонических реакций со стороны головы и шеи в результате передозировки может создавать риск аспирации при индуцированном рвоте. Следует немедленно начинать мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы, включая ЭКГ мониторинг с целью выявления возможного развития аритмии. Специфического антидота при передозировке зипразидон не существует.

Во время клинических исследований зипразидон перорально применяли около 6500 взрослых (см. Раздел «Фармакологические»). Наиболее распространенными побочными реакциями в ходе клинических исследований шизофрении были бессонница, сонливость, головная боль и возбуждение. Наиболее распространенными побочными реакциями при клинических исследований биполярной мании были седативный эффект, головная боль и сонливость.

Ниже приведены побочные реакции, выявленные в контролируемых исследованиях шизофрении и биполярной мании.

Побочные реакции приведены по классам и частотой: очень часто (³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до ³ 1/1000 до ³ 1/10000 до по имеющейся информации).

Побочные реакции, указанные ниже, могут также быть связаны с основными заболеваниями и / или с применением сопутствующих лекарственных средств.

Расстройства иммунитета.

Нечасто гиперчувствительность.

Редко анафилактические реакции.

Инфекции и инвазии.

Часто ринит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Редко лимфопения, повышенное количество эозинофилов.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто гиперпролактинемия.

Расстройства метаболизма и пищеварения.

Нечасто: повышение аппетита.

Редко гипокальциемия.

Со стороны психики.

Очень часто бессонница.

Часто мания, возбуждение, чувство тревоги, беспокойство.

Нечасто панические атаки, ночные кошмары, нервозность, симптомы депрессии, снижение либидо.

Редко гипомания, брадифрения, аноргазмия, уплощенный аффект.

Со стороны нервной системы.

Очень часто сонливость, головная боль.

Часто дистония, экстрапирамидные расстройства, паркинсонизм, поздняя дискинезия, дискинезия, гипертонус, акатизия, тремор, головокружение, седативный эффект.

Нечасто обмороки, большие судорожные припадки, атаксия, акинезия, синдром беспокойных ног, нарушение походки, слюнотечение, парестезии, гипестезия, дизартрия, нарушение внимания, гиперсомния, летаргия.

Редко злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром, паралич лицевого нерва, парез.

Со стороны органов зрения.

Часто помутнение зрения, нарушение зрения.

Нечасто спазм точки зрения, фотофобия, сухость глаз.

Редко амблиопия, зуд глаз.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто вертиго, звон в ушах, боль в ухе.

Со стороны сердца.

Часто тахикардия.

Нечасто: учащенное сердцебиение.

Редко желудочковая тахикардия типа torsade de pointes.

Со стороны сосудистой системы.

Часто артериальная гипертензия.

Нечасто гипертонический криз, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия.

Редко систолическая гипертензия, диастолическая гипертензия, нестабильное артериальное давление.

Неизвестно: венозная эмболия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: ощущение сжатия в горле, одышка, боль в ротоглотке.

Редко ларингоспазм, икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто рвота, диарея, тошнота, запор, избыточная секреция слюны, сухость во рту, диспепсия.

Нечасто дисфагия, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, дискомфорт в животе, расстройство со стороны языка, метеоризм.

Редко жидкий стул.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто высыпания.

Нечасто: крапивница, макулопапулезная сыпь, акне, алопеция.

Редко реакция на лекарственное средство, сопровождаемое эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), псориаз, ангионевротический отек, аллергический дерматит, отек лица, эритема, папулезные высыпания, раздражение кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто ригидность мышц.

Нечасто кривошея, судороги мышц, боль в конечностях, дискомфорт со стороны опорно-двигательного аппарата, скованность суставов.

Редко тризм.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: недержание мочи, дизурия.

Редко: задержка мочи, энурез.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния.

Редко синдром отмены препарата у новорожденного.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто нарушения половой функции у мужчин.

Нечасто галакторея, гинекомастия, аменорея.

Редко приапизм, усиление эрекции, эректильная дисфункция.

Расстройства общего характера и реакции в месте введения препарата.

Часто пирексия, боль, астения, повышенная утомляемость.

Нечасто дискомфорт в области грудной клетки, ощущение жажды.

Редко: ощущение жара.

Лабораторные исследования.

Часто уменьшение массы тела, увеличение массы тела.

Нечасто: удлинение интервала QT на ЭКГ, отклонения от нормы результатов функциональных проб печени.

Редко: повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.

В кратко- и долгосрочных исследованиях шизофрении с применением зипразидон эпизоды тонико-клонических судорог и артериальной гипотензии наблюдали редко, в менее чем 1% пациентов, получавших зипразидон.

Зипразидон вызывает зависящее от дозы удлинение интервала QT легкой или средней тяжести (см. Раздел «Фармакологические»). В ходе клинических исследований шизофрении наблюдали удлинение интервала от 30 до 60 мс на 12,3% (976 из 7941) ЭКГ-пленок в группе лечения зипразидон и на 7,5% (73 из 975) ЭКГ-пленок в группе плацебо. Удлинение интервала на> 60 мс наблюдали на 1,6% (128 из 7941) ЭКГ-пленок в группе лечения зипразидон и на 1,2% (12 из 975) ЭКГ-пленок в группе плацебо. Увеличение интервала QTc до величин, превышающих 500 мс, наблюдали у 3 из 3266 (0,1%) пациентов, принимавших зипразидон, и у 1 из 538 (0,2%) пациентов из группы плацебо. Результаты клинических исследований биполярной мании продемонстрировали сравнимые результаты.

Во время долгосрочного поддерживающего лечения в пределах клинических исследований шизофрении у пациентов, получавших зипразидон, иногда наблюдалось повышение уровней пролактина, но в большинстве случаев такое повышение нормализовалось без прекращения лечения. Кроме того, его потенциальные клинические проявления (например гинекомастия и увеличение молочных желез) наблюдались редко.

Дети и подростки с биполярной манией, подростки с шизофренией. В плацебо-контролируемых исследованиях биполярного расстройства (возраст пациентов 10-17 лет) наиболее частыми побочными реакциями (о которых сообщалось с частотой> 10%) были седативный эффект, сонливость, головная боль, утомляемость, тошнота и головокружение. В плацебо-контролируемых исследованиях шизофрении (возраст пациентов 13-17 лет) наиболее частыми побочными реакциями (о которых сообщалось с частотой> 10%) были сонливость и экстрапирамидные расстройства. Частота, тип и степень тяжести побочных реакций в этой категории пациентов были в целом сходными с аналогичными показателями у взрослых пациентов с биполярными расстройствами или шизофренией, получавших зипразидон.

В клиническом исследовании биполярного расстройства и шизофрении с участием детей применение зипразидон было связано с дозозависимым удлинением интервала QT легкой или умеренной степени тяжести, по характеру было похожим на удлинение, обнаруженного в популяции взрослых пациентов. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований биполярного расстройства с участием детей не сообщается о развитии тонико-клонических судорог и артериальной гипотензии.

Опыт клинических исследований. Поскольку клинические исследования проводятся по очень разным условий, частоту возникновения побочных реакций в ходе клинических исследований одного препарата нельзя напрямую сравнивать с показателем, полученным в ходе клинических исследований другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике.

В ходе клинических исследований зипразидон участвовали примерно 5700 пациентов и / или здоровых добровольцев, получавших 1 дозу зипразидон или больше. Среди них более 4800 были пациентами, которые принимали участие в исследованиях эффективности многократных доз продолжительность их лечения составляла примерно 1831 пациенто-год. Условия и продолжительность лечения зипразидон включали открытые и вдвойне слепые исследования, исследования в стационарных и амбулаторных пациентов, а также краткосрочное и долгосрочное применение препарата. Информацию о побочных реакциях во время лечения получали путем регистрации добровольных сообщений о побочных реакциях, а также в результате физикальных обследований, определение основных показателей жизнедеятельности, массы тела, показателей лабораторных анализов, ЭКГ и результатов офтальмологических обследований. Указанная частота побочных реакций отражает долю пациентов, у которых хотя бы 1 раз наблюдалась указанная побочная реакция, вызванная лечением. Реакцию считали вызванной лечением, если она наблюдалась впервые или ухудшалась в течение терапии после оценки исходного состояния.

Побочные реакции, которые наблюдались в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях применения зипразидон перорально.

Информация ниже базируется на результатах, полученных во время краткосрочных плацебо-контролируемых дорегистрационные исследований с участием пациентов с шизофренией (объединение двух 6-недельных и двух 4-недельных исследований с фиксированными дозами препарата) и биполярной манией (объединение двух 3-недельных исследований с переменными дозами), которые применяли зипразидон в дозах от 10 до 200 мг/сут.

Нижеприведенные побочные реакции, связанные с применением зипразидон, наблюдались чаще всего (с частотой 5% или выше) и не наблюдались с эквивалентной частотой у пациентов, получавших плацебо (частота для группы лечения зипразидон минимум вдвое больше, чем для группы плацебо):

- исследование шизофрении: сонливость, инфекции дыхательных путей;

- исследование биполярного расстройства: сонливость, экстрапирамидные симптомы (включая экстрапирамидные симптомы, гипертонию, дистонией, дискинезия, гипокинезии, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не наблюдается с частотой более 10% в исследованиях биполярной мании), головокружение (включая головокружение и предобморочное состояние), акатизия, нарушение зрительного восприятия, астения, рвота.

Шизофрения.

• Побочные реакции, связанные с прекращением лечения. Примерно 4,1% (29/702) пациентов, получавших зипразидон, прекратили применение препарата из-за побочных реакции по сравнению с примерно 2,2% (6/273) пациентов, получавших плацебо. Самой распространенной реакцией, связанной с прекращением приема препарата, было высыпания, в том числе 7 случаев отмены препарата из-за высыпания среди пациентов, получавших зипразидон (1%) по сравнению с отсутствием таковых в группе плацебо.

• Побочные реакции, возникавшие с частотой 2% или более. Ниже приведены побочные реакции, которые были вызваны лечением и наблюдались у 2% пациентов или более в течение экстренной терапии (продолжительностью до 6 недель), преимущественно у пациентов с шизофренией, получавших зипразидон, и частота которых у пациентов, получавших зипразидон, была большей, чем у пациентов, получавших плацебо (показатель частоты округленный до целого числа).

Пациенты, сообщали о побочных реакциях при применении зипразидон (N = 702) и плацебо (N = 273) соответственно (приведены как «пациенты, которые применяли зипразидон» / «пациенты, которые применяли плацебо»,%):

- организм в целом: астения - 5/3; случайная травма - 4/2; боль в груди - 3/2;

- нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия - 2/1;

- нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота - 10/7; запор - 9/8; диспепсия - 8/7; диарея - 5/4; сухость во рту - 4/2; анорексия - 2/1;

- расстройства со стороны нервной системы: экстрапирамидные симптомы (термин включает такие побочные реакции: экстрапирамидные симптомы, гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не наблюдается с частотой более 5% при лечении шизофрении ) - 14/8; сонливость - 14/7; акатизия - 8/7; головокружение (термин включает головокружение и предобморочное состояние) - 8/6;

- нарушения со стороны дыхательной системы: инфекция дыхательных путей - 8/3; ринит - 4/2; усиленный кашель - 3/1;

- нарушения со стороны кожи и ее придатков: сыпь - 4/3; грибковое поражение кожи - 2/1;

- нарушения со стороны органов чувств: нарушение зрительного восприятия - 3/2.

• Зависимость побочных реакций от дозы. Анализ дозозависимой ответы по итогам 4 исследований у пациентов с шизофренией обнаружил видимую зависимость таких побочных реакций от дозы препарата: астения, постуральная гипотензия, анорексия, сухость во рту, усиленное выделение слюны, артралгия, тревожность, головокружение, дистония, гипертония, сонливость, тремор, ринит, сыпь и нарушения зрительного восприятия.

• Экстрапирамидные симптомы. Частота сообщений о экстрапирамидные симптомы (включая такие побочные реакции, как экстрапирамидные симптомы, гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения) у пациентов, получавших зипразидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях шизофрении, составила 14% по сравнению с 8% в группе плацебо. Объективно полученные данные этих исследований по шкале Симпсона-Ангуса (для ЭПС) и шкале Барнса (для акатизии) в целом не обнаружили разницы между зипразидон и плацебо.

• Дистония. Эффекты класса лекарственных средств (симптомы дистонии, удлиненного аномального сокращения групп мышц) могут наблюдаться у предрасположенных пациентов в течение нескольких первых дней лечения. Симптомы дистонии включают спазмы мышц шеи, иногда прогрессирующие до сжатия в горле, затрудненность глотания, затрудненность дыхания и / или протрузия языка. Эти симптомы можно наблюдать при применении низких доз, но при применении больших доз антипсихотических лекарственных препаратов первого поколения они наблюдаются чаще и с большей степенью тяжести. Повышенный риск возникновения острой дистонии наблюдается у пациентов мужского пола и у пациентов младшего возраста.

• Изменения основных показателей жизнедеятельности. Применение зипразидон связано с ортостатической артериальной гипотензии.

• Изменения ЭКГ. Применение зипразидон связано с увеличением интервала QTс. В исследованиях шизофрении применение зипразидон было связано со средним увеличением частоты сердечных сокращений на 1,4 удара в минуту по сравнению с увеличением на 0,2 удара в минуту у пациентов группы плацебо.

• Другие побочные реакции, которые наблюдались в течение дорегистрационные оценки применения зипразидон перорально. Ниже терминологией COSTART приведены побочные реакции, вызванные лечением, о которых сообщалось у пациентов с шизофренией, получавших зипразидон в ходе исследований применения многократных доз> 4 мг / день, (база данных - 3834 пациента). Были включены все зарегистрированные реакции, кроме следующих: реакции, уже указанные в инструкции по медицинскому применению препарата реакции, которые были общими и, как следствие, малоинформативными; реакции, которые были зарегистрированы только 1 раз; реакции, характеризовались низкой вероятностью развития в острые, опасные для жизни; реакции, которые являются частью заболевания, лечат, или в противном случае являются частыми фоновыми реакциями; реакции, считаются маловероятно связанными с применением препарата. Хотя реакции, о которых сообщалось, наблюдались во время лечения зипразидон, они не обязательно были им вызваны. Побочные реакции дополнительно были разделены на категории в зависимости от системы организма и указаны в порядке убывания частоты их возникновения в соответствии со следующими определений: часто - побочные реакции, которые наблюдались минимум в 1/100 пациентов (≥ 1,0% пациентов) (в этом списке приведены только те побочные реакции, которые не были указаны в результатах плацебо-контролируемых исследований) нечасто - побочные реакции, которые наблюдались с частотой от 1/100 до 1/1000 пациентов (в 0,1-1,0% пациентов) редко - побочные реакции, которые наблюдались менее чем в 1/1000 пациентов (

Организм в целом.

ЧастоБоль в животе, гриппоподобный синдром, повышение температуры, случайное падение, отек лица, лихорадка, реакция фоточувствительности, боль в боку, гипотермия, дорожно-транспортное происшествие.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

ЧастоТахикардия, артериальная гипертензия, постуральная гипотензия.

Нечасто:Брадикардия, стенокардия, фибрилляция предсердий.

Редко AV-блокада первой степени, межжелудочковая блокада, флебит, эмболия легочной артерии, кардиомегалия, церебральный инсульт, геморрагический инсульт, глубокий тромбофлебит, миокардит, тромбофлебит.

Со стороны пищеварительной системы.

ЧастоАнорексия, рвота.

НечастоРектальное кровотечение, дисфагия, отек языка.

РедкоКишечное кровотечение, желтуха, чрезмерное затвердевания кала, повышение уровня гамаглутамилтранспептидазы, кровь при рвоте, холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, лейкоплакия полости рта, жировая дистрофия печени, молотый.

Со стороны эндокринной системы.

РедкоГипотиреоз, гипертиреоз, воспаление щитовидной железы.

Со стороны крови и лимфатической системы.

НечастоАнемия, экхимозы, лейкоцитоз, лейкопения, эозинофилия, лимфаденопатия.

РедкоТромбоцитопения, гипохромная анемия, лимфоцитоз, моноцитоз, базофилия, лимфедема, полицитемия, тромбоцитемия.

Метаболические и алиментарные расстройства.

НечастоЖажда, повышение уровня трансаминаз, периферический отек, гипергликемия, повышение уровня КФК, повышение уровня щелочной фосфатазы, гиперхолестеринемия, обезвоживание, повышение уровня лактатдегидрогеназы, альбуминурия, гипокалиемия.

Редко:Повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня креатинина, гиперлипемия, гипохолестеринемия, гиперкалиемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипонатриемия, гипопротеинемия, снижение толерантности к глюкозе, подагра, гиперхлоремия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипогликемическая реакция, гипомагниемия, кетоз, дыхательный алкалоз.

Со стороны костно-мышечной системы.

Часто:Миалгия.

НечастоТендосиновит.

РедкоМиопатия.

Со стороны нервной системы.

ЧастоТревожное возбуждение, экстрапирамидные симптомы, тремор, дистония, гипертония, дискинезия, враждебность, судорожные движения, парестезии, спутанность сознания, вертиго, гипокинезия, гиперкинезия, нарушение походки, окулогирный кризисов, гипестезия, атаксия, амнезия, ригидность по типу зубчатого колеса, делирий, гипотония, акинезия, дизартрия, абстинентный синдром, поздняя дискинезия, хореоатетоза, диплопия, нарушение координации, нейропатия.

НечастоПаралич.

РедкоМиоклонус, нистагм, кривошея, околоротовая парестезии, опистотонуса, усиление рефлексов, тризм.

Со стороны дыхательной системы.

ЧастоОдышка.

НечастоПневмония, носовое кровотечение.

РедкоГемоптизис, ларингоспазм.

Со стороны кожи и ее придатков.

НечастоМакулопапулезные сыпь, крапивница, алопеция, экзема, эксфолиативный дерматит, контактный дерматит, везикуло высыпания.

Со стороны органов чувств.

ЧастоГрибковое поражение кожи.

НечастоКонъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, блефарит, катаракта, фотофобия. Редко кровоизлияние в глаз, нарушения поля зрения, кератит и кератоконъюнктивит.

Со стороны мочеполовой системы.

НечастоИмпотенция, нарушение эякуляции, аменорея, гематурия, гиперменорея, лактация у женщин, полиурия, задержка мочи, метроррагия, половая дисфункция у мужчин, аноргазмия, глюкозурия.

РедкоГинекомастия, вагинальное кровотечение, никтурия, олигурия, нарушения половой функции у женщин, маточное кровотечение.

Биполярное расстройство.

Экстренная терапия маниакальных или смешанных эпизодов.

• Побочные реакции, связанные с прекращением лечения. Примерно 6,5% (18/279) пациентов, получавших зипразидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях, прекратили применение препарата из-за побочных реакции по сравнению с примерно 3,7% (5/136) пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенными реакциями, связанными с прекращением применения препарата у пациентов, принимавших зипразидон, были акатизия, тревожность, депрессия, головокружение, дистония, высыпания и рвота, по 2 случая прекращения лечения на каждую из этих реакций у пациентов, получавших зипразидон (1 %) по сравнению с отсутствием случаев прекращения лечения у пациентов, получавших плацебо, по одному пациенту дистонией и сыпь (1%) и ни одного пациента в группе плацебо с остальными побочных реакций.

• Побочные реакции, возникавшие с частотой 2% или более у пациентов, получавших зипразидон перорально в кратковременных плацебо-контролируемых исследованиях. Ниже приведены побочные реакции, которые были вызваны лечением и наблюдались у 2% пациентов или более в течение экстренной терапии (продолжительностью до 3 недель), преимущественно у пациентов с биполярной манией, получавших зипразидон, и частота которых у пациентов, получавших зипразидон, была большей, чем у пациентов, получавших плацебо (показатель частоты округленный до целого числа).

Пациенты, сообщали о побочных реакциях при применении зипразидон (N = 279) и плацебо (N = 136) соответственно (приведены как «пациенты, которые применяли зипразидон» / «пациенты, которые применяли плацебо»,%):

- организм в целом: головная боль - 18/17; астения - 6/2; случайная травма - 4/1;

- нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия - 3/2;

- нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота - 10/7; диарея - 5/4; сухость во рту - 5/4; рвота - 5/2; усиленное выделение слюны - 4/0; отек языка - 3/1; Дисфагия - 2/0;

- нарушения со стороны костно-мышечной системы: миалгия - 2/0;

- расстройства со стороны нервной системы: сонливость - 31/12, экстрапирамидные симптомы (термин включает такие побочные реакции: экстрапирамидные симптомы, гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не наблюдается с частотой, более 10% в исследованиях биполярной мании) - 31/12 ; головокружение (термин включает головокружение и предобморочное состояние) - 16/7; акатизия - 10/5; тревожность - 5/4; гипестезия - 2/1; расстройства речи - 2/0;

- нарушения со стороны дыхательной системы: фарингит - 3/1; одышка - 2/1;

- нарушения со стороны кожи и ее придатков: грибковое поражение кожи - 2/1;

- органы чувств: нарушение зрительного восприятия - 6/3.

Исследование взаимодействия в зависимости от пола не обнаружили ни одной клинически значимого различия в частоте побочных реакций.

Отчет о подозреваемых побочные реакции.

Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением препарата.

4 года.

Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °C.

Капсулы твердые по 20 мг, 40 мг и по 80 мг. По 14 капсул твердых в блистере, по 2 блистера в картонной коробке или 10 капсул твердых в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Р-Фарм Джермани ГмбХ / R-Pharm Germany GmbH.

Адрес

Генрих-Мак-Штрассе 35, 89257 Иллертиссен, Германия /

Heinrich-Mack-Strasse 35, 89257 Illertissen, Germany.

Или *

Пфайзер Менюфекчуринг Шпрехензидуева ГмбХ /

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Адрес

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия /

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.

* В инструкции, будет вложена в картонную упаковку, будет указан только один производитель (тот, что был задействован для выпуска серии).