Тенохоп

Действующее вещество: tenofovir;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит тенофовир дизопроксила фумарата 300 мг;

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, Opadry II Blue 30K505002: лактоза, гипромеллоза, титана диоксид (E171), триацетин, индиго (Е 132).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета с надписью «CL 77» с одной стороны и гладкие с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05A F07.

Фармакодинамика

Тенофовир дизопроксила фумарат - это фумаратна соль пропрепаратом тенофовир дизопроксила. Тенофовир дизопроксила всасывается и превращается в активное вещество тенофовир, что является аналогом нуклеозидмонофосфату (нуклеотид). Тенофовир превращается в активный метаболит, тенофовир дифосфат, что является обязательным окончанием цепочки, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовир дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови(peripheralblood mononuclear cells -PBMCs).Тенофовир дифосфат ингибирует ВИЧ-1 обратной транскриптазы и HBV полимеразы путем конкуренции прямого связывания с естественным субстратом диоксирибонуклеотиду и обрывом ДНК-цепочки после присоединения к ДНК. Тенофовир дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир в концентрациях до 300 мкмоль/л также влиял на синтез митохондриальной ДНК или образования молочной кислоты.

Фармакокинетика

Тенофовир дизопроксила фумарат - это растворимый в воде эфир пропрепаратом, который быстро превращается in vivo на тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно на тенофовир монофосфат и на активный компонент - тенофовир дифосфат.

Всасывания

После приема внутрь ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовир дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Применение многочисленных доз тенофовир дизопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированным пациентам приводило к средним (коэффициент вариации,% [CV,%]) значений максимальной концентрации (Cmax), площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-∞) и минимальной концентрации (Cmin) тенофовир 326 (36,6%) нг/мл, 3,324 (41,2%) нг · ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл соответственно. Cmax тенофовир достигается в сыворотке крови в пределах 1 часа после приема натощак и в пределах 2 часов после приема с пищей. При пероральном применении тенофовир дизопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составляла примерно 25%. Введение тенофовир дизопроксила фумарата с богатой жирами пищей повышало перорально биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось примерно на 40%, а Cmax - примерно на 14%. После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной после богатой жирами пищи, медианное значение Cmax в сыворотке составляло от 213 до 375 нг/мл. Прием с легкой пищей не имел существенного влияния на фармакокинетику тенофовир.

После

Перорального применения тенофовир дизопроксила фумарата тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывания in vitro тенофовир с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовир 0,01-25 мкг/мл.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что ни тенофовир дизопроксила фумарат, ни тенофовир не является субстратами ферментов CYP450.

Вывод

Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после введения примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общей клиренс составлял примерно 230 мл/ч/кг (примерно 300 мл/мин). Почечный клиренс - около 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью вывода тенофовир. После приема окончательный период полувыведения тенофовир составляет от 12 до 18 часов.

Результаты исследования показали, что путем активной канальцевой секреции тенофовир является входной ток к проксимальной канальцевой клетки с помощью транспортеров органического иона человека (hOAT) 1 и 3 и выходной ток до мочи с помощью резистентного ко многим препаратам белка 4(multidrug resistance protein 4 - MRP 4).

Линейность-нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксила фумарата в диапазоне доз от 75 до 600 мг и не испытывали влияния при повторном введении в любых дозах.

Почечные нарушения

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения однократной дозы 245 мг тенофовир дизопроксила 40 инфицированных ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениями различной степени, которые определялись в соответствии с исходного значения клиренса креатинина (КК) (нормальная функция почек, если КК> 80 мл/мин; небольшие нарушения - при КК 50-79 мл/мин; умеренные - при КК 30-49 мл/мин и тяжелые - при КК 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовир увеличилась с 2185 (12%) нг · ч/мл у лиц с КК> 80 мл/мин до соответствии 3064 (30%) нг · ч/мл, 6009 (42%) нг · ч/мл и 15 985 (45%) нг · ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковых концентраций в плазме крови и меньших уровней Cmin у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (КК <10 мл/мин), которые нуждались гемодиализа, концентрации тенофовир между диализом значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1032 нг/мл и среднего значения AUC0-48h 42857 нг · ч/мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между приемами тенофовир дизопроксила фумарата в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин или у пациентов, которые уже имеют терминальную хроническую почечную недостаточность (ТХНН) и требуют диализа (см. Раздел «Способ применения и дозы »).

Фармакокинетика тенофовир у пациентов без гемодиализа с клиренсом креатинина <10 мл/мин и у пациентов с ТХНН, контроль состояния которых осуществляется путем забрюшинного или другими формами диализа, не исследовались.

Печеночные нарушения

Доза тенофовир дизопроксила 245 мг вводилась инфицированных ВИЧ и HBV пациентам с различным степеням печеночных нарушений, которые определялись в соответствии с классификацией Чайлд-Пью-Тюркотта. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на то, что потребности в коррекции дозы нет. Средние (% CV) значение Cmax и AUC0-∞ тенофовир составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг · ч/мл соответственно у лиц без печеночных нарушений, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг · ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг · ч/мл у лиц с тяжелыми заболеваниями печени.

Внутриклеточная фармакокинетика

В мононуклеарных клетках периферической крови человека, не воспроизводятся, период полувыведения тенофовир дифосфата составляет примерно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемаглютинином PBMCs составлял примерно 10 часов.

Инфекция ВИЧ-1

Лечение ВИЧ-1-инфицированных пациентов, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Лекарственное средство назначают для лечения ВИЧ-1-инфицированных подростков с резистентностью к нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) или токсичностью, исключающих применение лекарственных средств первой линии пациентам в возрасте от 12 до <18 лет.

Выбор препарата Тенохоп для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, проходивших лечение антиретровирусными препаратами, должен основываться на индивидуальной истории проведения тестирования резистентности/или истории лечения пациентов.

Гепатит В

Лекарственное средство предназначено для лечения хронического гепатита B у взрослых с:

• Компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза;
• подтверждением ламивудин резистентных гепатита В (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»);
• декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Тенохоп предназначен для лечения хронического гепатита B у подростков в возрасте от 12 до <18 лет с:

• Компенсированным заболеванием печени, признаками активного заболевания иммунной системы, то есть активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Возраст до 12 лет.

Исследование взаимодействия проведено только у взрослых.

Принимая во внимание результаты экспериментов in vitro и известный путь вывода тенофовир, можно сделать вывод, что вероятность опосредованных CYP450 взаимодействий с участием тенофовир и других лекарственных средств низкая.

Не рекомендуется одновременное применение. Тенохоп не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовир алафенамид.

Тенохоп не следует применять одновременно с Адефовир дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные препараты, которые выводятся почками. Поскольку тенофовир главным образом выводится почками, одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата с лекарственными препаратами, уменьшающими почечную фильтрацию или конкурируют за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) лекарственных препаратов, применяемых одновременно.

Применение тенофовир дизопроксила фумарата следует избегать с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств. Это, например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. Раздел «Особенности применения»).

Учитывая, что такролим может влиять на функцию почек, рекомендуется особый надзор, если он применяется с тенофовир дизопроксила фумаратом.

Другие взаимодействия. Взаимодействия между тенофовир дизопроксила фумаратом и другими медицинскими препаратами, которые не являются ингибиторами протеазы, приведены ниже в таблице 1 (увеличение обозначено «↑», уменьшение - «↓», отсутствие изменений - «↔» 2 раза в сутки - «bid» и 1 раз в сутки - «qd»).

Таблица 1

Взаимодействия между тенофовир дизопроксила фумаратом и другими лекарственными средствами

1Даныіе, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувир. Последовательное введение (через 12 часов) дало сходные результаты.

2Доминирующий циркулирующий метаболит софосбувир.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий, если тенофовир дизопроксила фумарат назначали одновременно с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, Эфавиренц, нельфинавиром, саквинавиром (усиленный ритонавир), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимом и гормональным контрацептивом норгестимат/этинилэстрадиола.

Тенофовир дизопроксила фумарат нужно принимать с пищей, поскольку пища повышает биологическую доступность тенофовир (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Общие

Перед тем как начинать терапию тенофовир дизопроксила фумаратом, анализ на антитела к ВИЧ следует предложить всем HBV-инфицированным пациентам (см. Ниже разделы «Сопутствующее инфицирования ВИЧ-1 и гепатитом B»).

ВИЧ-1: поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусным лечением Тенохоп существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Мероприятий по предотвращению передачи нужно принять в соответствии с национальными рекомендациями.

Хронический гепатит B: пациенты должны быть проинформированы об отсутствии доказательств того, что тенофовир дизопроксила фумарат предотвращает риск передачи вируса гепатита В другим лицам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующие меры предосторожности.

Одновременное применение других лекарственных средств.

• Тенохоп не следует принимать с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовир алафенамид.
• Тенохоп не следует применять одновременно с Адефовир дипивоксилом.
• Не рекомендуется одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина. Одновременный прием тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% повышение системной экспозиции диданозину, что может увеличивать риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о редкие, иногда летальные случаи панкреатита и лактатацидоза. Одновременное применение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, через межклеточное взаимодействие, повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирования (250 мг) диданозину, что применяется вместе с терапией тенофовир дизопроксила фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологического неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологического неудачного лечения и появление резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовир дизопроксила фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Влияние на почки и кости у взрослых

Влияние на функцию почек. Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечные нарушения, повышенный уровень креатинина, гипофосфатемию и проксимальную тубулопатию (включая синдром Фанкони) при применении тенофовир дизопроксила фумарата в клинической практике (см. Раздел «Побочные реакции»).

Контроль функции почек. Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовир дизопроксила фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) через 2-4 недели лечения, через 3 месяца лечения, а затем каждые 3-6 месяцев у пациентов, не имеют факторов риска развития почечных нарушений. У пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции необходимо проводить более частые проверки функции почек.

Лечение заболеваний почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина уменьшен до <50 мл/мин, у любого пациента, получающего тенофовир дизопроксила фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные Реакции»,проксимальная тубулопатия). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовир дизопроксила фумаратом для пациентов с уменьшением клиренса креатинина до <50 мл/мин или уменьшением уровня фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения Тенохопом также следует рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не было обнаружено никакой другой причины.

Одновременное применение и риск почечной токсичности

Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например аминогликозидов, амфотерицина B, Фоскарнет, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовиру и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовир дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать нельзя, следует еженедельно контролировать функцию почек.

Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. В случае сопутствующего приема Тенохопу с НПВП функцию почек необходимо контролировать должным образом.

Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир дизопроксила фумарат в сочетании с ритонавиром или ингибитором протеазы, форсированной кобицистатом. Нужно проводить тщательный мониторинг функции почек у этих пациентов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек сопутствующий прием тенофовир дизопроксила фумарата с ингибитором форсированной протеазы следует тщательно оценивать.

Не было проведено клинических оценок тенофовир дизопроксила фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, выводимые тем же путем - почками, включая транспортные белки транспортеров органических ионов человека (human organic anion transporter - hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например цидофовир - известный нефротоксический лекарственное средство). Эти почечные транспортные белки могут быть причиной канальцевой секреции и частично почечного выведения тенофовир и цидофовиру. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, которые выводятся тем самым почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного применения. Если только нет острой необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводимых одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если такого применения избежать нельзя, следует еженедельно контролировать функцию почек (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек. Почечная безопасность при приеме тенофовира дизопроксила фумарата изучалась в очень ограниченной степени у взрослых пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина <80 мл/мин).

Взрослые пациенты с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе.

Есть ограниченные данные о безопасности применения тенофовир дизопроксила фумарата пациентам с нарушением функции почек. Поэтому тенофовир дизопроксила фумарат следует назначать только тогда, когда потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Пациентам с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, применение тенофовир дизопроксила фумарата не рекомендуется. Если нет альтернативы лечения, нужно откорректировать интервал дозирования и проводить тщательный мониторинг почечной функции (см. Разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).

Влияние на кости. У ВИЧ-инфицированных пациентов в ходе исследования, в котором сравнивали действие тенофовир дизопроксила фумарата с ставудином в комбинации с ламивудином и Эфавиренц у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности кости (МПК) бедра и позвоночника.

В других исследованиях наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовир дизопроксила фумарат как часть схемы лечения, содержит усиленный ингибитор протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов.

Костные аномалии (что нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатии (см. Раздел «Побочные реакции»). Если возникает подозрение на костные аномалии, следует получить соответствующие консультации.

Педиатрическая популяция

Влияние на почки и кости

Существуют неопределенности, связанные с долгосрочными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, оборачиваемость почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно учесть индивидуальной основе соотношения польза/риск от лечения, принять решение о проведении соответствующего мониторинга во время лечения (в том числе решения о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения диетических добавок.

Мониторинг функции почек

Функция почек (клиренс креатинина сыворотки и фосфата) следует оценивать до начала лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых (см. Выше).

Лечение нарушений функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке подтверждается на уровне <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получает тенофовир дизопроксила фумарат, почечную функцию следует проверять в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). При подозрении или выявлении аномалии почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовир дизопроксила фумаратом. Прерывание лечения тенофовир дизопроксила фумаратом также следует рассматривать в случае прогрессирования снижения почечной функции, если не было обнаружено никакой другой причины.

Одновременное применение и риск развития почечной токсичности

Смотрите выше рекомендации для взрослых.

Почечная недостаточность.

Применение тенофовир дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»), поэтому не следует назначать лечение тенофовир дизопроксила фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, у которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовир дизопроксила фумаратом, лечение следует прекратить.

Влияние на кости

Тенохоп может вызвать снижение МПК. Влияние изменений МПК, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на долгосрочное здоровье кости и будущий риск переломов в настоящее время неизвестны (см. Раздел «Фармакодинамика»).

Если обнаружены или подозреваются аномалии кости у детей, нужно обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефролога.

Болезни печени. Данные о безопасности и эффективности применения у пациентов с пересаженной печенью очень ограничены.

Данные по безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом В, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью> 9 по классификации Чайлд-Пью-Тюркотта, ограничены. Такие пациенты имеют более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов гепатобилиарные и почечные параметры нужно контролировать более внимательно.

Обострение гепатита.

Обострение во время лечения. Спонтанные обострение хронического гепатита типа B является относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. Раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови вообще не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсации. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, а значит, за ними следует тщательно наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось о острый приступ гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострение после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них оказываются самоограничений. Однако сообщалось о тяжелых обострения, включая летальные исходы. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В следует каждый месяц контролировать функциональное состояние печени с клиническими и лабораторными показателями. В случае необходимости может быть оправданным возобновления лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

У пациентов с некомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особенно серьезными, а иногда летальными.

Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Данные об эффективности тенофовир пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующее инфицирования ВИЧ-1 и гепатитом B. В связи с риском развития ВИЧ-резистентности у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ/HBV тенофовир дизопроксила фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать соответствии со стандартной практики. Если есть доказательства ухудшения течения болезни печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом В во время лечения тенофовиром (см. Выше «Обострение гепатита»).

Введение с определенным антивирусными препаратами при гепатите вируса С

При применении тенофовир дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувир или софосбувир/велпатасвиром наблюдается повышение концентрации тенофовир в плазме, особенно в случае применения вместе со схемой лечения ВИЧ, содержащий тенофовир дизопроксила фумарат и фармакокинетический интенсификатор (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовир дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувир или софосбувир/велпатасвиром и фармакокинетическим интенсификатором не установлено. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным введением ледипасвиру/софосбувир или софосбувир/велпатасвиру с тенофовир дизопроксила фумаратом, назначенным в сочетании с стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы (например атазанавиром или дарунавир), особенно пациентам с повышенным риском нарушения функции почек. Пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир или софосбувир/велпатасвир вместе с тенофовир дизопроксила фумаратом в сочетании с стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать относительно возникновения побочных реакций, связанных с тенофовир дизопроксила фумаратом.

Масса тела и метаболизм

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с болезнью и образом жизни. По уровню липидов в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как по увеличению массы тела нет существенных доказательств влияния любого конкретного лечения. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови рекомендуется разработать инструкции по лечению ВИЧ. Липидные нарушения должны клинически регулироваться.

Нарушение митохондриальной функции после воздействия in utero.Известно, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий разной степени, вызванного ставудином, диданозином и зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальную дисфункцию у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе матери и/или в постнатальный период. Это касается в основном тех схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземией). Эти явления часто были кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологические нарушения, начинались позже (артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, есть неврологические нарушения временными или постоянными. Такие результаты должны быть учтены для любого ребенка, которая подверглась воздействию аналогов нуклеозида и нуклеотида в утробе, даже ВИЧ-отрицательная, и обеспечено клиническое и лабораторное обследование для выявления возможного нарушения митохондриальной функции в случае соответствующих симптомов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии(combination antiretroviral therapy -CART)может воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, может быть причиной серьезных клинических состояний или усиление симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала CART. Соответствующими примерами являются ЦМВ ринит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis Jiroveci.Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение.

Сообщалось также о аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрирован время к возникновению болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, значительное значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и (или) длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они чувствуют боли в суставах, негибкость суставов или затруднения при движении.

Пациенты пожилого возраста.

Тенофовир дизопроксила не исследовалась у пациентов старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов тенофовир дизопроксила фумаратом.

Тенохоп в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, 300 мг содержит лактоза. Итак, пациенты с редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозы всасывания, не должны принимать этот препарат.

Беременность

Небольшое количество данных о применении препарата беременными (300-1000 последствий беременности) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанных с тенофовир дизопроксила фумаратом. По результатам исследований на животных, не было выявлено токсического воздействия на репродуктивную функцию. Применение тенофовир дизопроксила фумарата возможно в период беременности, если это необходимо.

Кормление грудью

Было обнаружено, что тенофовир проникает в грудное молоко. Существует недостаточное количество информации о влиянии тенофовир на новорожденных/младенцев. Поэтому Тенохоп не следует применять во время кормления грудью.

В общем, как правило, ВИЧ и HBV-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ или HBV-инфекции ребенку.

Фертильность

Количество клинических данных о влиянии тенофовир дизопроксила фумарата на фертильность ограничено. По результатам исследования на животных, неблагоприятного воздействия тенофовир дизопроксила фумарата на фертильность обнаружено не было.

Не было проведено исследований влияния на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Однако пациенты должны быть проинформированы, что возможно возникновение головокружения во время лечения тенофовир дизопроксила фумаратом.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита B.

Взрослые.

Выбор препарата Тенохоп для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, которые уже проходили антиретровирусную терапию должен базироваться на результатах проверки индивидуальной вирусной резистентности и/или истории лечения пациентов.

Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ или для лечения хронического гепатита В составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, которую принимают внутрь с пищей.

Хронический гепатит В. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.

Лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вируса гепатита В с выявлением анти-НВе) или к сероконверсии HBs, или к исчезновению эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения следует регулярно контролировать уровень АЛТ и ДНК-вируса гепатита В сыворотке крови с целью установления любых поздних рецидивов виремии.

Лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно продолжаться как минимум до сероконверсии HBs или до появления признаков исчезновения эффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжается более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить просмотр лечения, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии целесообразно для пациента.

Дети.

ВИЧ-1:Для подростков в возрасте от 12 до <18 лет, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендуется принимать 1 таблетку препарата внутрь с пищей 1 раз в сутки (см. Разделы «Фармакодинамика», «Побочные реакции»).

Хронический гепатит B: для подростков в возрасте от 12 до <18 лет, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендуется принимать 1 таблетку препарата внутрь с пищей 1 раз в сутки (см. Разделы «Фармакодинамика», «Побочные реакции»). Оптимальная продолжительность лечения на сегодня неизвестна.

Пропущена доза.

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Тенохоп и с момента надлежащего приема не прошло 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, затем придерживаться обычного режима приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Тенохоп и с момента надлежащего приема прошло более 12 часов, то есть почти пора принимать следующую дозу, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо просто продолжить прием препарата по расписанию.

Если в течение 1 часа после приема препарата Тенохоп у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникло у пациента более чем через 1 час после приема Тенохопу, принимать еще одну таблетку нет необходимости.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. На сегодняшний день имеется данных, на основе которых можно дать рекомендации щодо дозирования для пациентов в возрасте от 65 лет (см. Раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией подвергаются повышенного воздействию тенофовир.

Взрослые. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовир дизопроксила фумарата пациентам с умеренным и тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности при незначительных почечных нарушениях (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с почечными нарушениями тенофовир дизопроксила фумарат следует применять, если потенциальная польза лечения считается превышает потенциальный риск. Корректировка интервала дозирования рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин., Включая пациентов, проходящих гемодиализ.

Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50-80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу поддержания пациентов с незначительными почечными нарушениями применения тенофовир дизопроксила фумарата один раз в сутки.

Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30-49 мл/мин). Прием 1 таблетки препарата каждые 48 часов возможен на основе моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у ВИЧ-отрицательных субъектов и субъектов, не инфицированы вирусом гепатита В, с различными степенями почечных нарушений, в том числе терминальной стадией почечной недостаточности, требующие гемодиализа. Однако такая дозировка не было подтверждено в пределах клинических исследований. Поэтому клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов нужно постоянно контролировать (см. Разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).

Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Соответствующая корректировка дозы невозможно из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, следовательно применения препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно использовать удлиненные интервалы введения следующим образом:

• Пациентам с тяжелыми почечными нарушениями: по 1 таблетке препарата принимать каждые 72-96 часов (2 раза в неделю);
• пациентам, находящимся на гемодиализе по 1 таблетке препарата каждые 7 дней после завершения сессии гемодиализа *.

Указанные корректировки интервала доз НЕ были подтверждены в пределах клинических исследований. Моделирование дает основания предположить, что длительный интервал дозирования не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек нужно контролировать (см. Разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).

* В общем введения 1 раз в неделю, предполагая 3 сессии гемодиализа в неделю продолжительностью примерно 4 часа каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа.

Нельзя дать рекомендации относительно дозирования для пациентов без гемодиализа с клиренсом <10 мл /мин.

Дети.Применение тенофовир дизопроксила фумарата не рекомендуется детям с нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночные нарушения. Для пациентов с заболеваниями печени нет необходимости в коррекции дозы (см. Разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»).

При прекращении приема препарата пациентов с хроническим гепатитом B с сопутствующим инфицированием ВИЧ или без такового нужно внимательно наблюдать с целью выявления признаков обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблетки Тенохоп следует принимать 1 раз в сутки перорально с пищей.

Если пациенты испытывают трудности с глотанием, таблетки Тенохоп можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить.

Дети.

Безопасность и эффективность применения тенофовир дизопроксила фумарата детям до 12 лет и с массой тела <35 кг не установлены. Данные отсутствуют.

В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для выявления признаков токсичности (см. Разделы «Побочные реакции»), в случае необходимости следует применить стандартное поддерживающее лечение.

Тенофовир может удаляться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовир составляет 134 мл/мин. Вывод тенофовир с помощью перитонеального диализу НЕ исследовался.

Краткие сведения о профиле безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях почечных нарушений, почечной недостаточности и редкие случаи проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), что иногда приводили к костным аномалий (редко - до переломов) у пациентов, которые принимали тенофовир дизопроксила фумарат. Для пациентов, принимающих Тенохоп, рекомендуется наблюдение почечной функции (см. Раздел «Особенности применения»).

ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовир дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у одной трети пациентов. Это обычно явления в желудочно-кишечном тракте от незначительна в средней степени. Примерно 1% пациентов, получавших лечение тенофовир дизопроксила фумаратом, прекратили лечение из-за явления в желудочно-кишечном тракте.

Не рекомендуется одновременное введение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозин, поскольку это приводит к повышению риска побочных реакций (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и Лактоацидоз, иногда с летальным исходом (см. Раздел «Особенности применения»).

Гепатит В. Побочные реакции при лечении тенофовир дизопроксила фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться в около одной четверти пациентов. Во время клинических исследований с участием пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, частой побочное реакцией на тенофовир дизопроксила фумарат была тошнота (5,4%).

Сообщалось о случаях сильного обострения гепатита в пациентов, получавших терапию, а также пациентов, прекратившим лечение гепатита В (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени.

Сообщалось о том, что субъекты с высоким показателем CPT (по классификации Чайлд-Пью-Тюркотта) на начальном уровне имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентные к ламивудина В известных клинических исследованиях новых побочных реакций на тенофовир дизопроксила фумарат не было обнаружено.

Сводная таблица побочных реакций.

Побочные реакции с потенциальным (не менее возможно) отношением к лечению указано ниже классами систем органов и частотой. В пределах каждой группы по частоте побочные эффекты приведены в порядке убывания серьезности. Побочные реакции по частоте определяются: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000).

Таблица 2

Краткие сведения о побочных реакциях, связанные с приемом тенофовир дизопроксила фумарата

1 побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовир дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания.

2 побочная реакция была установлена во время постмаркетингового исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовир дизопроксила фумарата. Категория частоты была установлена из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, Которые принимавшим тенофовир дизопроксила фумарат в пределах рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание ОТДЕЛЬНЫХ побочных реакций

ВИЧ-1 и гепатит В.

Почечная недостаточность. Поскольку препарат может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. Разделы «Особенности применения» и «Краткие сведения о профиле безопасности»). Проксимальная почечная тубулопатия целом была вылечена или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина был полностью прекращен, несмотря на отмену применения тенофовир дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичности) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. «Особенности применения»).

ВИЧ-1.

Взаимодействие сдиданозином. Одновременное введение тенофовир дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению на 40-60% силы действия диданозина, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и Лактоацидоз, иногда с летальным исходом.

Метаболические отклонения. Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут возрастать при антиретровирусной терапии (см. Раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось о аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) однако зарегистрирован время к возникновению болезни очень варьировалось и эти явления могут наблюдаться много месяцев после начала лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. О случаях остеонекроза сообщалось, в частности, у пациентов с загальновизначенимы факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. Раздел «Особенности применения»).

Гепатит В.

Обострение гепатита во время лечения. В рамках исследований с участием пациентов, ранее НЕ принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ во время лечения с превышения верхней границы нормы в 10 раз и превышение начального уровня в 2 раза наблюдалось в 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовир дизопроксила фумаратом. Повышение уровня АЛТ мало среднее время проявления 8 недель, корегувалося длительным лечением. В большинстве случаев такие повышение АЛТ связаны с ≥ 2 log10 копий/мл уменьшением вирусной нагрузки, что предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется регулярно контролировать функцию печени (см. Раздел «Особенности применения»).

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. Раздел «Особенности применения»).

Применение подросткам

ВИЧ-1.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовир дизопроксила фумаратом, отвечали таким у взрослых во время клинических исследований применения тенофовир дизопроксила фумарата (см. Раздел «Фармакодинамика» и «Сводная таблица побочных реакций»).

Хронический гепатит B.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовир дизопроксила фумаратом, отвечали таким у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовир дизопроксила фумарата (см. Раздел «Фармакодинамика» и «Сводная таблица побочных реакций»).

Снижение МПК наблюдалось в HBV-инфицированных подростков. Z-показатель МПК, который наблюдался у пациентов, получавших лечение тенофовир дизопроксила фумаратом, отвечал таком у пациентов, получавших плацебо (см. Разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения»).

Другие особые популяции.

Пациенты пожилого возраста. Исследование действия тенофовир дизопроксила фумарата с участием пациентов старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста более склонны к снижению функции почек, поэтому во время лечения тенофовир дизопроксила фумаратом этой популяции следует соблюдать осторожность (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовир дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать функцию почек всех пациентов с почечной недостаточностью, принимающих препарат (см. Разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется применение тенофовир дизопроксила фумарата детям с нарушением функции почек (см. Разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

2 года.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

По рецепту.

Маклеодс ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.