Пегасис

Действующее вещество: peginterferon alfa-2а.

1 предварительно наполненный шприц (0,5 мл раствора для инъекций) содержит 135 мкг или 180 мкг пегинтерферона альфа-2а

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, спирт бензиловый; натрия ацетат, тригидрат; полисорбат 80 кислота уксусная ледяная; кислота уксусная, 10% раствор до рН 6,0; натрия ацетат, тригидрат, 10% раствор до рН 6,0; вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Иммуностимуляторы. Интерфероны. Пегинтерферон альфа-2а.

Код АТХ L03A B11.

Фармакологические.

Механизм действия. Пегилированным интерферон альфа-2а (Пегасис ^®) представляет собой конъюгат ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина. Средняя молекулярная масса соединения составляет примерно 60 000, около 20 000 приходится на белковую составляющую. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках E. coli. Иn vitro Пегасис^® оказывает противовирусное и антипролиферативное действие, что характерно для интерферона альфа-2а.

Фармакодинамические эффекты. У пациентов с вирусным гепатитом С снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию препаратом Пегасис^® в дозе 180 мкг имеет две фазы. Первая фаза отмечается через 24 - 36 часов после первой инъекции препарата, вторая фаза - в течение следующих 4 - 16 недель у пациентов со стойкой вирусологическим ответом.

Рибавирин не оказывает значительного влияния на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у пациентов, получающих комбинированную терапию рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

Фармакокинетика

Всасывания. После однократного подкожного введения 180 мкг препарата Пегасис^® здоровым добровольцам препарат определяется в сыворотке крови через 3 - 6:00. Через 24 часа концентрация в сыворотке крови достигает 80% от максимальной. Всасывания пегинтерферона альфа-2а продолжительное, максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 72 - 96 часов после введения препарата. Биодоступность пегинтерферона альфа-2а составляет 84% и аналогична таковой биодоступности интерферона альфа-2а.

Распределение. Пегинтерферон альфа-2а проявляется преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного введения составляет 6 -14 л. По данным масс-спектрометрии, исследований распределения в тканях и ауторадиолюминографии всего тела, полученные в исследованиях на крысах, пегинтерферон альфа-2а оказывается в высоких концентрациях в крови, а также в печени, почках и костном мозге.

Метаболизм. Особенности метаболизма препарата Пегасис^® охарактеризованы не полностью. Однако исследования на крысах свидетельствуют, что препарат с радиоизотопной меткой выводится преимущественно почками.

Вывод. Системный клиренс пегинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель интерферона альфа-2а. После введения терминальный период полувыведения у здоровых добровольцев составляет около 60 - 80 часов, тогда как соответствующий показатель стандартного интерферона - 3 - 4:00. После подкожного введения терминальный период полувыведения составляет около 160 часов (от 84 до 353 часов). Терминальный период полувыведения может отражать не только фазу вывода соединения, но также и устойчивую абсорбцию препарата Пегасис ^®.

Линейность / нелинейность. При введении препарата Пегасис^® 1 раз в неделю наблюдается дозозависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В или С. У больных хроническим гепатитом В или С через 6 -8 недель терапии интерфероном альфа-2а при применении один раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2 - 3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение пиковой и конечной концентрации составляет 1,5 - 2,0. Концентрации препарата Пегасис^® в сыворотке крови поддерживаются в течение недели (168 часов) после введения.

Фармакокинетика в особых группах больных

Больные с нарушением функции почек

В клиническом исследовании участвовали 50 пациентов с ХГС с нарушением функции почек средней степени (клиренс креатинина 30 до 50 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), или с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН), которым необходим хронический гемодиализ (ХГ).

У пациентов с нарушением функции почек средней степени, получавших Пегасис^® в дозе 180 мкг один раз в неделю, экспозиции пегинтерферона aльфа-2a в плазме крови были подобны таковым у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, получавших Пегасис^® в дозе 180 мкг один раз в неделю, экспозиция пегинтерферона альфа-2а была на 60% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, поэтому пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендуется снижена доза препарата Пегасис^® 135 мкг один раз в неделю. У 13 пациентов с ТСНН, которым необходим хронический гемодиализ, препарат Пегасис^® в дозе 135 мкг один раз в неделю приводило к снижению экспозиции пегинтерферона альфа-2а на 34% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Однако, в нескольких независимых исследованиях было показано, что у пациентов с ТСНН доза 135 мкг была безопасной, эффективной и хорошо переносилась.

Пол

Фармакокинетические показатели препарата Пегасис^® у здоровых добровольцев женского и мужского пола после однократной подкожной инъекции были сопоставимыми.

Дети

В популяционном фармакокинетическом исследовании 14 детей в возрасте от 2 до 8 лет с хроническим гепатитом С получали монотерапию препаратом Пегасис^® в дозе, рассчитанной по формуле: 180 мгк × площадь поверхности тела ребенка / 1,73 ^м2. Фармакокинетическая модель, разработанная на основе результатов этого исследования, показала линейный влияние площади поверхности тела в установленный клиренс у детей с изученным возрастным диапазоном. Поэтому чем меньше площадь поверхности тела - тем меньше клиренс и выше результирующая экспозиция. Средняя прогнозируемая экспозиция (AUC) в интервалах между применением препарата - на 25 - 70% выше по сравнению с таковой у взрослых, получающих фиксированную дозу - 180 мкг.

Больные пожилого и преклонного возраста

У пациентов старше 62 лет всасывание препарата Пегасис^® после однократной подкожной инъекции в дозе 180 мкг было замедленным (однако устойчивым) по сравнению с таковым у молодых здоровых добровольцев (tmax 115 часов по сравнению с 82 часами). Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) несколько увеличивается у пациентов старше 62 лет (1663 по сравнению с 1295 нг х ч/мл), однако максимальные концентрации у пациентов до и более 62 лет были одинаковые (9,1 и 10 3 нг / мл соответственно). С учетом данных по экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости, снижение начальной дозы препарата таким пациентам не требуется (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Больные с нарушением функции печени

Фармакокинетика препарата Пегасис^® у здоровых добровольцев и больных гепатитом С или В походила. У больных с циррозом (класс А по шкале Чайлд - Пью) фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза.

Место инъекции

Подкожное введение препарата Пегасис^® можно осуществлять в участки передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания, на основе AUC, был на 20 - 30% выше при инъекции именно в эти участки. Концентрация была ниже, когда Пегасис^® вводили подкожно в область плеча.

Хронический гепатит С

Взрослые пациенты

Пегасис ^Ò в комбинации с другими лекарственными средствами показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у пациентов с компенсированным заболеванием печени (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

По специфической активности относительно генотипа вируса гепатита С (ВГС) см. разделы «Способ применения и дозы».

Дети от 5 лет

В комбинации с рибавирином для лечения хронического гепатита С у ранее леченных детей и подростков в возрасте от 5 лет с положительным анализом сыворотки на РНК вируса гепатита С (ВГС).

При решении вопроса о начале лечения педиатрических пациентов важно учесть угнетение роста, индуцированное комбинированной терапией. Неизвестно, угнетение роста является обратимым. Решение о назначении лечения следует принимать индивидуально для каждого пациента (см. Раздел «Особенности применения»).

Хронический гепатит В

Взрослые пациенты

Лечение HВеAg-положительного и HВeAg-негативного хронического гепатита В (ХГВ) у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологически подтвержденным воспалением печени и / или фиброзом (см. Раздел «Особенности применения») .

Дети в возрасте от 3 лет

Лечение HВеAg-положительного ХГВ у детей и подростков в возрасте от 3 лет, не имеющих цирроза, с признаками вирусной репликации и постоянно повышенным уровнем АЛТ в сыворотке крови. Для принятия решения о начале лечения детей см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения».

Повышенная чувствительность к действующему веществу, интерферонов альфа или к любой из вспомогательных веществ (см. Раздел «Состав»). Аутоиммунный гепатит. Тяжелая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени. Наличие в анамнезе тяжелой болезни сердца, в том числе нестабильной или неконтролируемой болезни сердца в течение предыдущих 6 месяцев (см. Раздел «Особенности применения»). Цирроз с суммой баллов ≥6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с коинфекцией ВИЧ - ВГС, кроме случаев, когда повышение данного показателя связано с косвенной гипербилирубинемией в результате приема таких препаратов, как атазанавир и индинавир. Комбинация с телбивудином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Новорожденные и дети до 3 лет, поскольку препарат содержит в качестве вспомогательного вещества спирт бензиловый (см. Раздел «Особенности применения»). Дети с имеющимися тяжелыми психическими расстройствами, особенно тяжелой депрессией, суицидальным настроением и суицидальными попытками или наличием таких расстройств в анамнезе.

Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.

Терапия препаратом Пегасис^® в дозе 180 мкг / неделю в течение 4-х недель не влияла на фармакокинетический профиль толбутамиду, мефенитоину, дапсона и дебризохина у здоровых добровольцев мужского пола, свидетельствует о том, что Пегасис^®in vivo не влияет на метаболическую активность изоферментов цитохрома 450, 3А4, 2С9, 2С19 и 2D6.

В том же исследовании отмечалось увеличение AUC теофиллина (маркера активности цитохрома Р450 1А2) на 25%, что свидетельствует о том, что Пегасис^® является ингибитором активности цитохрома Р450 1А2. При одновременном применении теофиллина и препарата Пегасис^® следует контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и должным образом корректировать дозу этого препарата. Взаимодействие между теофиллином и препаратом Пегасис^® достигает максимального уровня, вероятно, из-за более 4 недели применения препарата Пегасис ^®.

Пациенты, инфицированные только вирусом гепатита С или вирусом гепатита В. В исследовании фармакокинетики у 24 пациентов с ВГС, которые попутно применяли метадон в поддерживающих дозах (средняя - 95 мг интервал доз, 30 - 150 мг), препарат Пегасис^® в дозе 180 мкг подкожно один раз в неделю в течение 4 недель приводило к росту средних уровней метадона на 10% - 15% по сравнению с исходным значением. Клиническая значимость этих данных неизвестна; однако пациентов следует наблюдать по симптомов токсического воздействия метадона. Особо следует рассмотреть риск удлинения интервала QTc у пациентов, принимающих метадон в высоких дозах.

Рибавирин, ингибируя инозин-монофосфат-дегидрогеназу, влиять на в метаболизм азатиоприна; это приводит к кумуляции 6-метилтиоинозин монофосфатазы (6-МТИМФ), что сопровождается миелотоксичностью у пациентов, которые лечатся азатиоприн. Следует избегать совместного применения пегинтерферона альфа-2а и рибавирина с азатиоприном. В отдельных случаях, когда польза от сопутствующего применения рибавирина и азатиоприна оправдывает возможный риск, рекомендуется тщательно контролировать гематологические показатели в течение терапии азатиоприном относительно признаков миелотоксичности и в случае их возникновения прекратить применение этих препаратов (см. Раздел «Особенности применения»).

Результаты пиддослиджень фармакокинетики в рамках основных исследований фазы ИИИ не предвещало фармакокинетическое взаимодействие между ламивудином и препаратом Пегасис^® у пациентов с ВГВ или между препаратом Пегасис^® и рибавирином у пациентов с ВГС.

В клиническом исследовании комбинации телбивудину в дозе 600 мг в сутки с пегилированным интерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг один раз в неделю подкожно было установлено, что такая комбинация ассоциированная с повышенным риском развития периферической нейропатии у пациентов с ВГВ. Механизм этого явления неизвестен; поэтому одновременное применение телбивудину и других интерферонов (пегилированного или стандартных) также может сопровождаться повышенным риском. Более того, польза от применения телбивудину с интерфероном альфа (пегилированным или стандартным) на сегодняшний день не установлена. Поэтому комбинация препарата Пегасис^® с телбивудином противопоказана (см. Раздел «Противопоказания»).

Коинфекция ВИЧ - ВГС. Не отмечалось выраженных признаков межлекарственного взаимодействия в 47 пациентов с ко-инфекцией ВИЧ - ВГС, которые завершили 12-недельное пиддослидження фармакокинетики по изучению влияния рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудина и зидовудина или ставудина). Однако из-за большого вариабельность доверительные интервалы были достаточно широкими. Одновременное применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) не влияло на плазменную экспозицию рибавирина.

Не рекомендуется одновременное применение рибавирина и диданозина. Экспозиции диданозину или его активного метаболита (дидеоксиаденозин-5-трифосфата) in vitro росли при одновременном применении диданозина с рибавирином. На фоне приема рибавирина отмечены случаи летального печеночной недостаточности, а также периферической нейропатии, панкреатита и симптоматической гиперлактатемии / лактатацидоза.

Обострение вызванной рибавирином анемии отмечалось при применении зидовудина как составляющей терапии ВИЧ, хотя точный механизм этого явления до сих пор не выяснен. -За повышенного риска анемии не рекомендуется применять рибавирин сопутствующее с зидовудином (см. Раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть альтернативу зидовудина в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если она уже установлена. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе вызванного зидовудином анемии.

Нейропсихические расстройства. У некоторых больных, как во время лечения Пегасис ^®, так и в течение 6 месяцев после прекращения лечения, наблюдались тяжелые побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в частности: депрессия, суицидальный настрой и суицидальные попытки. При терапии интерферонами альфа наблюдались и другие побочные реакции со стороны ЦНС, в том числе агрессивное поведение, иногда направленное против других людей (например гомоцидни идеи), биполярное расстройство, мания, спутанность сознания и изменение психического состояния. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности указанных нежелательных явлений и необходимость соответствующего лечения. Если симптомы психических расстройств сохраняются или ухудшаются или оказывается суицидальный настрой, рекомендуется отменить терапию препаратом Пегасис^® и назначить соответствующее лечение.

Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе). Если принимается решение о необходимости лечения Пегасис^® пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе), то терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.

Лечение препаратом Пегасис^® противопоказано детям и подросткам с имеющимися тяжелыми психическими расстройствами (см. Раздел «Противопоказания»), либо с такими расстройствами в анамнезе.

Пациенты, употребляющие / злоупотребляют психоактивными веществами. При лечении интерферонами альфа у пациентов, инфицированных ВГС и одновременно имеют расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами (алкоголь, каннабис и т. п.), существует повышенный риск развития психических расстройств или обострения уже существующих психических расстройств. Если принимается решение о назначении интерферонов альфа, перед началом лечения следует тщательно оценить и соответствующим образом контролировать наличие сопутствующих психических расстройств и потенциальное применение других веществ. При необходимости следует рассмотреть вопрос о междисциплинарный подход, включая привлечение психиатра или нарколога для обследования, лечения и наблюдения за пациентами. Такие пациенты следует вести тщательное наблюдение в ходе лечения и после его завершения. Рекомендуется раннее вмешательство при повторном возникновении или развития психических расстройств и употреблении психоактивных веществ.

Рост и развитие (дети). В ходе терапии препаратом Пегасис ^®, который применяют в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином, что продолжается до 48 недель у пациентов в возрасте от 3 до 17 лет часто наблюдаются потеря массы тела и угнетение роста (см. Раздел «Побочные реакции»).

Ожидаемую пользу от лечения следует тщательно оценивать индивидуально для каждого пациента с учетом данных о безопасности для детей и подростков, полученных в клинических исследованиях (см. Раздел «Побочные реакции»).

Важно учитывать, что лечение препаратом Пегасис ^®, который применяют в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином, индуцирует подавление роста в течение лечения; возвратность этого явления не определена.

Риск угнетения роста следует оценивать с учетом особенностей заболевания у ребенка, как подтверждено прогрессирования заболевания (в частности фиброз), сопутствующие заболевания, которые могут негативно влиять на прогрессирование заболевания (такие как коинфекция ВИЧ), а также прогностические факторы ответа (в случае ВГВ-инфекции - преимущественно генотип ВГВ и уровни АЛТ, в случае ВГС-инфекции - преимущественно генотип ВГС и уровне РНК ВГС).

Если это возможно, ребенка следует лечить после пубертатного скачка роста для минимизации риска угнетения роста. Нет данных о длительного воздействия на половое созревание.

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии примененного препарата должны быть четко задокументированы.

Лабораторные показатели до и во время лечения

До начала лечения препаратом Пегасис^® больным рекомендуется сделать стандартные общие клинические и биохимические анализы крови.

Пегасис^®Можно назначать при таких лабораторных показателей: количество тромбоцитов ³ 90 000 клеток / мм ^3, абсолютное число нейтрофилов ³ 1500 клеток / мм ^3, и надлежащем контроле функции щитовидной железы (ТТГ и Т4).

Гематологический анализ следует повторить после 2-го и 4-й недели, биохимический анализ следует провести через 4 недели. Дополнительные анализы нужно проводить периодически в течение лечения (в т. ч. мониторинг глюкозы).

В клинических исследованиях применения препарата Пегасис^® сопровождалось снижением как общего числа лейкоцитов, так и абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), обычно в первые 2 недели терапии (см. Раздел «Побочные реакции»). Прогрессирующее снижение АЧН через 8 недель терапии встречалось нечасто. Уменьшение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»), у большинства пациентов показатель АЧН достигал нормального значения через 8 недель и возвращался к исходному значению у всех пациентов примерно через 16 недель.

При лечении препаратом Пегасис^® наблюдалось уменьшение числа тромбоцитов, которое в течение периода наблюдения после лечения возвращалось к исходному уровню (см. Раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях может потребоваться изменение дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях при комбинированном лечении препаратом Пегасис^® и рибавирином возникновения анемии (гемоглобин ≤ 10 г/л) наблюдалось у 15% пациентов с хроническим гепатитом С. Частота возникновения анемии зависит от продолжительности курса терапии и дозы рибавирина (см. Раздел «Побочные реакции» ). У женщин риск развития анемии выше.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Пегасис^® в комбинации с другими потенциально миелотоксическими препаратами.

В публикациях описано возникновение панцитопении (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и угнетение костного мозга в течение 3 - 7 недель после применения пегинтерферона с рибавирином и сопутствующего применения азатиоприна. Указанные проявления миелотоксичности были оборотными в течение 4 - 6 недель после отмены противовирусной терапии ВГС и сопутствующее предназначенного азатиоприна и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение препарата Пегасис^® в комбинации с рибавирином пациентам с хроническим гепатитом С, у которых предшествующее лечение было неудачным, недостаточно исследовано о случаях прекращения предыдущего курса лечения через нежелательные явления со стороны крови. Врачам, которые назначают лечение таким больным, следует тщательно взвесить пользу и риски, связанные с повторной терапией.

Эндокринная система. При применении интерферонов альфа, в том числе препарата Пегасис ^®, наблюдались нарушения функции щитовидной железы или ухудшение течения имеющихся заболеваний щитовидной железы. Перед началом лечения Пегасис^® следует определить уровни ТТГ и Т4. Лечение препаратом Пегасис^® можно начинать или продолжать, если уровень ТТГ поддерживается в пределах нормальных значений медикаментозно. При возникновении клинических симптомов возможной дисфункции щитовидной железы необходимо определять ТТГ во время лечения (см. Раздел «Побочные реакции»). При применении препарата Пегасис^® наблюдались гипо- и гипергликемия, развитие сахарного диабета. Пациентам с нарушениями, не могут эффективно контролироваться медикаментозно, Пегасис^® применять не следует ни отдельно, ни в сочетании с рибавирином. В случае развития таких состояний во время лечения и невозможности контролировать их медикаментозно применения препарата Пегасис^® и препарата Пегасис^® / рибавирина следует прекратить.

Сердечно-сосудистая система. Артериальная гипертензия, суправентрикулярные аритмии, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда ассоциировались с терапией интерфероном альфа, в том числе препаратом Пегасис ^®. Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется проводить электрокардиологический контроль. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями анемия может привести к необходимости уменьшить дозу или прекратить прием рибавирина (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Функции печени. При развитии печеночной недостаточности Пегасис^® следует отменить. Увеличение активности АЛТ по сравнению с исходным значением наблюдалось во время терапии препаратом Пегасис ^®, в т. ч. пациентов с вирусологическим ответом. При прогрессирующем или клинически значимом увеличении активности АЛТ, несмотря на уменьшение дозы, или если это увеличение сопровождается повышением уровня прямого билирубина, терапию следует отменить.

В отличие от ХГС, при ХГВ обострения заболевания печени встречается нередко и сопровождается преходящим и потенциально значимым повышением активности АЛТ. В клинических исследованиях внезапное выраженное повышение активности АЛТ при терапии препаратом Пегасис^® у пациентов с ХГВ сопровождалось легкими изменениями лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени. В половине случаев внезапного повышения активности АЛТ, что в 10 раз превышало предел нормы, дозу препарата Пегасис^® был уменьшен, или терапию было временно отменено до нормализации показателя, тогда как во второй половине пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуется чаще контролировать функцию печени во всех случаях.

Реакции гиперчувствительности. При терапии интерфероном альфа редко наблюдаются серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (например крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В таких случаях препарат отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящий сыпь не требует отмены терапии.

Аутоиммунные заболевания. При лечении интерферонами альфа описано образование аутоантител и возникновения аутоиммунных заболеваний. В группу повышенного риска относятся пациенты с предрасположенностью к развитию аутоиммунных заболеваний. Пациенты с симптомами, которые похожи на симптомы аутоиммунных заболеваний, должны проходить тщательное обследование и повторную оценку соотношения пользы и риска продолжения лечения интерфероном (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). У пациентов с хроническим гепатитом С, получающих лечение интерфероном, сообщалось о случаях синдрома Фогта-Коянаги-Харада (Vogt-Koyanagi-Harada, (VKH) - увеаменингеальний синдром). VKH - синдром - гранулематозное воспалительное заболевание, которое поражает глаза, органы слуха, оболочки головного мозга и кожу. При подозрении на VKH - синдром противовирусное лечение следует отменить и рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидов (см. Раздел «Побочные реакции»).

Лихорадка и инфекции. Хотя повышение температуры может быть обусловлено гриппоподобному синдромом, часто отмечается на фоне интерферонотерапии, необходимо исключать другие причины лихорадки (в частности серьезные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), особенно у больных с нейтропенией. При лечении интерферонами альфа, в том числе препаратом Пегасис ^®, описаны инфекционные заболевания (бактериальные, вирусные, грибковые). При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить лечения Пегасис^® и назначить соответствующую терапию.

Офтальмологические изменения. В ходе лечения Пегасис^® изредка отмечалась ретинопатия, включая кровоизлияние в сетчатку, «ватные» экссудаты, отек диска зрительного нерва, невропатии зрительного нерва и обструкцию артерий или вен сетчатки, которые могут привести к потере зрения. Всем больным перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты или потерю зрения следует немедленно провести офтальмологическое обследование. Больным (взрослым и детям) с сопутствующими заболеваниями органа зрения (например диабетической или гипертонической ретинопатией) необходимо проводить дополнительные осмотры во время терапии препаратом Пегасис ^®. Лечение препаратом Пегасис^® необходимо отменить при возникновении или обострении офтальмологических расстройств.

Со стороны органов дыхания. Во время терапии препаратом Пегасис^® описано легочную симптоматику, включая одышку, легочные инфильтраты, пневмония и пневмонит. При наличии персистирующих (стойких) легочных инфильтратов или инфильтратов неясного генеза или при нарушении функции дыхания терапию следует отменить.

Со стороны кожи. Применение интерферонов альфа ассоциировалось с обострением или индуцированием псориаза и саркоидоза. Больным псориазом Пегасис^® следует назначать с осторожностью, а при появлении или обострении заболевания следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии.

Трансплантация. Безопасность и эффективность применения комбинированной схемы Пегасис^® плюс рибавирин не установлены для пациентов с трансплантацией печени и других органов. При применении препарата Пегасис^® в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином сообщалось о случаях отторжения трансплантата печени и почек.

Коинфекция ВИЧ - ВГС Перед началом лечения следует внимательно ознакомиться с инструкциями по применению антиретровирусных препаратов, которые пациент будет принимать вместе с препаратами для терапии ХГС, для понимания и коррекции токсических эффектов каждого из препаратов, и возможности устранения токсического действия препарата Пегасис ^®, который применяют в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином. У пациентов, которые одновременно получали ставудин и интерферон с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и / или лактатацидоза составила 3% (12/398). Пациенты с коинфекцией ВИЧ - ВГС, которые получают высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), могут принадлежать к группе риска лактатацидоза. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при добавлении препарата Пегасис^® и рибавирина до ВААРТ (см. Инструкцию по применению рибавирина).

У пациентов с ко-инфекцией и выраженным циррозом, получающих ВААРТ, при комбинированной терапии рибавирином и интерфероном, включая Пегасис ^®, повышенный риск развития печеночной недостаточности и, возможно, летальному исходу. Начальные показатели, которые могут быть связаны с печеночной недостаточностью у пациентов с коинфекцией и циррозом, включают: повышенный сывороточный билирубин, снижен уровень гемоглобина, повышенную щелочную фосфатазу или пониженный уровень тромбоцитов и лечения диданозином (ddI).

Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходим тщательный мониторинг симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени, показатель по шкале Чайлд - Пью ≥7) у пациентов с коинфекцией во время лечения. Показатель по шкале Чайлд - Пью не всегда достоверно отражает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под влиянием таких факторов, как косвенная гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Пегасис^® следует немедленно отменить.

Недостаточно данных по эффективности и безопасности применения препарата Пегасис^® пациентов с коинфекцией ВИЧ - ВГС с количеством CD4 + лимфоцитов менее 200 клеток / мкл. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Пегасис^® пациентам с низким уровнем CD4 + лимфоцитов.

Стоматологические изменения. У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Пегасис^® и рибавирином, наблюдалась патология зубов и пародонта, которая может привести к потере зубов. Кроме этого, длительный курс лечения Пегасис^® и рибавирином может привести сухость полости рта, разрушительным образом действует на зубы и слизистую оболочку ротовой полости. Пациентам следует тщательно чистить зубы два раза в день и регулярно проходить обследование у стоматолога. У некоторых пациентов может возникать рвота, после которого рекомендуется тщательно полоскать рот.

Применение пегинтерферона как длительной поддерживающей монотерапии (за незарегистрированными показаниям)

В рандомизированном контролируемом исследовании (HALT-C) у пациентов с ВГС и фиброзом печени различной стадии, которые не ответили на предыдущее лечение, при монотерапии препаратом Пегасис^® в дозе 90 мкг / неделю в течение 3,5 года не наблюдалось значительного сокращения скорости прогрессирования фиброза или связанных с ним клинических событий.

Вспомогательные вещества

Пегасис^®Содержит спирт бензиловый. Препарат нельзя применять недоношенным детям и новорожденным. Спирт бензиловый может вызывать токсические и анафилактоидные реакции у новорожденных и детей до 3 лет.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) / дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.

Беременность

Надлежащих данных по применению пегинтерферона альфа-2а в беременным женщинам нет или эти данные являются ограниченными. В исследованиях интерферона альфа-2а у животных было обнаружено токсическое воздействие на репродуктивную функцию, потенциальный риск для человека неизвестен. Пегасис^® следует применять в период беременности, только если потенциальная польза оправдывает возможный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, пегинтерферон альфа-2а / метаболиты проникают в грудное молоко. Из-за возможности побочных реакций у младенцев, которых кормят грудью, грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения.

Фертильность

Нет данных о влиянии пегинтерферона альфа-2а на фертильность у женщин. У самок животных наблюдалось удлинение менструального цикла при применении пегинтерферона альфа-2а.

Применение с рибавирином

Значительный тератогенным и / или ембриоцидний эффект наблюдался у всех видов животных, которым вводили рибавирин. Применение рибавирина в период беременности противопоказано. Особую осторожность следует соблюдать во избежание беременности женщинам, которые принимают Пегасис^® в комбинации с рибавирином или партнершам мужчин, которые применяют такую комбинацию препаратов. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в течение периода лечения и еще 4 месяца после его завершения. Пациенты-мужчины или их партнерши должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и 7 месяцев после его завершения (см. Инструкцию по применению рибавирина).

Пегасис^®Проявляет слабый или умеренный влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости следует воздержаться от управления автомобилем или работы с механизмами.

Предварительно наполненный шприц с раствором для инъекций предназначен только для разового использования. Перед применением раствор следует проверять визуально на наличие частиц и изменение цвета.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Лечение препаратом Пегасис^® следует проводить под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения пациентов с хроническим гепатитом В и С.

В случае применения препарата Пегасис^® в комбинации с другими лекарственными средствами также следует ознакомиться с инструкцией по применению последних.

Монотерапия гепатита С препаратом Пегасис^® показана только при наличии противопоказаний к применению других лекарственных средств.

Дозы и продолжительность лечения

Хронический гепатит В (ХГВ) у взрослых пациентов

При HВеAg-позитивном и HВeAg-негативном хроническом гепатите В рекомендуемая доза Пегасис^® составляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно в область передней брюшной стенки или бедра, продолжительность курса лечения - 48 недель.

Хронический гепатит С (ХГС)

Взрослые пациенты, ранее не получавших лечения

При монотерапии или комбинированной терапии с рибавирином рекомендуемая доза Пегасис^® составляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно в область передней брюшной стенки или бедра.

Дозы рибавирина, применяемых в комбинации с препаратом Пегасис ^®, приведены в таблице 1. Применять рибавирин рекомендуется во время еды.

Продолжительность комбинированной терапии препаратом Пегасис^® и рибавирином

Продолжительность комбинированной терапии ХГС зависит от генотипа вируса.

Продолжительность терапии пациентов с вирусом генотипа 1, у которых на 4 недели лечения определяется РНК вируса гепатита С (РНК ВГС), должен составлять 48 недель независимо от начального вирусной нагрузки.

Продолжительность терапии 24 недели можно рассматривать для пациентов:

С генотипом 1 и начальным низкой вирусной нагрузкой (СВН) (≤800 000 МЕ / мл) с генотипом 4, в которых на 4 недели результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24 неделе.

Однако в целом длительность лечения 24 недели может ассоциироваться с высоким риском рецидива по сравнению с продолжительностью лечения 48 недель. При решении вопроса о продолжительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии пациентом и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью следует сокращать продолжительность терапии для пациентов с генотипом 1 и высоким начальным вирусной нагрузкой (> 800000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается негативным через 24 недели лечения, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может очень негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа. У пациентов с 2 и 3 генотипом, у которых через 4 недели терапии определяется РНК ВГС независимо от начального уровня вирусной нагрузки, продолжительность лечения должна составлять 24 недели. Возможное сокращение терапии до 16 недель для отдельных пациентов с генотипом 2 или 3 с низким начальным вирусной нагрузкой (≤800 000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным через 16 недель. В общем, в случае 16-недельного курса вероятность ответа на лечение может быть меньше, а риск рецидива больше, чем в случае 24-недельной терапии. У таких пациентов переносимость комбинированной терапии и наличие дополнительных клинических или прогностических факторов, таких как степень фиброза, должны быть учтены при решении вопроса об изменении стандартной 24-недельной продолжительности лечения. С еще большей осторожностью следует сокращать продолжительность терапии для пациентов с генотипом 2 или 3 и высоким начальным вирусной нагрузкой (> 800000 МЕ / мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может очень негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа (см. таблицу 1).

Имеющиеся данные о пациентов, инфицированных вирусом генотипа 5 и 6, ограничены; поэтому рекомендуется комбинированная терапия препаратом Пегасис^® и рибавирином (1000 - 1200 мг/сут) в течение 48 недель.

Таблица 1.

Рекомендуемые дозы при комбинированной терапии взрослых пациентов с хроническим гепатитом С

Быстрая вирусологический ответ (ШВВ) - отсутствие РНК ВГС при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.

** Быстрая вирусологический ответ (ШВВ) - отрицательный результат РНК ВГС при определении через 4 недели.

Низкая вирусная нагрузка - ≤800 000 МЕ / мл.

Высокая вирусная нагрузка -> 800000 МЕ / мл.

^АПри сокращении продолжительности лечения до 16 недель, сегодня неизвестно, обеспечивает высокая доза рибавирина (например 1000 - 1200 мг/сут в зависимости от массы тела) большую частоту стойкого вирусологического ответа, чем доза 800 мг/сут.

Окончательный клинический эффект сокращения первоначального курса лечения до 16 недель вместо 24 недель неизвестный, учитывая потребность в повторном лечении пациентов, не ответивших на лечение, и пациентов с рецидивом.

Рекомендуемая продолжительность монотерапии препаратом Пегасис^® составляет 48 недель.

Взрослые пациенты, которые ранее получали лечение

Рекомендуемая доза Пегасис^® в комбинации с рибавирином составляет 180 мкг подкожно 1 раз в неделю. Доза рибавирина составляет 1000 мг/сут при массе тела 75 кг и 1200 мг/сут при массе тела ≥75 кг, независимо от генотипа. При обнаружении вируса на 12 неделе лечения терапию следует прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность лечения составляет 48 недель. При решении вопроса о лечении пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, которые не ответили на предыдущее лечение интерфероном и рибавирином, рекомендуемая общая продолжительность терапии должна составлять 72 недели.

Ко-инфекция ВИЧ - ВГС у взрослых пациентов

Рекомендуемая доза Пегасис^® составляет 180 мкг 1 раз в неделю подкожно в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином в течение 48 недель. Доза рибавирина у пациентов с генотипом 1 составляет 1000 мг/сут при массе тела 75 кг и 1200 мг/сут при массе тела ≥75 кг. Доза рибавирина у пациентов, инфицированных другими генотипами, кроме генотипа 1, составляет 800 мг/сут. Курс лечения продолжительностью менее 48 недель должным образом не изучался.

Продолжительность лечения Пегасис^® в комбинации с другими лекарственными средствами

Смотри инструкцию по применению на лекарственные средства, которые применяют в комбинации с препаратом Пегасис ^®.

Прогнозируемость эффективности лечения Пегасис® и рибавирином как двухкомпонентной терапии в ранее не леченных пациентов

Ранняя вирусологический ответ на 12-й неделе терапии (установлена как снижение вирусной нагрузки на 2 log или когда уровни РНК вирусного гепатита C не определяются) может служить предиктором устойчивого вирусологического ответа (см. Таблицу 2).

Таблица 2.

Прогностические значения вирусологического ответа на 12-й неделе комбинированной терапии взрослых пациентов с хроническим гепатитом С препаратом Пегасис^® в рекомендуемом режиме дозирования

Отрицательное прогностическое значение устойчивого ответа у пациентов, получавших Пегасис^® в качестве монотерапии, составило 98%.

Подобное негативное прогностическое значение отмечалось у пациентов с коинфекцией ВИЧ - ВГС, которые применяли Пегасис^® отдельно или в комбинации с рибавирином (100% (130/130) или 98% (83/85) соответственно). Положительные прогнозные значения 45% (50/110) и 70% (59/84) отмечались у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 и 2/3 с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированное лечение.

Прогнозируемость ответы и ее отсутствия при применении двухкомпонентной терапии препаратом Пегасис^® и рибавирином у пациентов, ранее получавших лечение

У пациентов, не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 недель было показано, что угнетение вируса на 12 неделе (уровень РНК ВГС невозможно определить, то есть Вероятность не достижение устойчивого вирусологического ответа при продолжительности лечения 48 или 72 недели при отсутствии вирусной супрессии на неделе 12 составляла 96% (363 из 380) и 96% (324 из 339) соответственно. Вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа при продолжительности лечения 48 или 72 недели в случае вирусной супрессии на неделе 12 составляла 35% (20 из 57) и 57% (57 из 100) соответственно.

Коррекция дозы для взрослых пациентов, учитывая побочные реакции

Общие. Если коррекция дозы требуется из-за побочных клинические и / или лабораторные реакции средней и тяжелой степени, обычно бывает достаточно снизить дозу до 135 мкг. Однако в некоторых случаях нужно уменьшать дозу до 90 мкг или 45 мкг. После уменьшения выраженности побочных реакций можно рассматривать вопрос об увеличении дозы, вплоть до начальной (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочное действие»).

Гематологические (см. Также таблицу 3). Взрослым пациентам уменьшения дозы рекомендуется, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) составляет от 500 до 3 Больным с АЧН 3 лечение следует прервать, пока этот показатель не превысит 1000 клеток / мм ^3. Применение препарата Пегасис^® следует восстановить в дозе 90 мкг, контролируя число нейтрофилов.

Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется, если число тромбоцитов составляет от 25 000 до 000 клеток / мм ^3. При снижении числа тромбоцитов менее 25 000 клеток / мм ³ рекомендуется прекратить лечение препаратом.

Рекомендации по лечению анемии, возникшей во время терапии у взрослых

1) Рекомендуется уменьшить дозу рибавирина до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером) в любом из следующих случаев:

- гемоглобин снижается до уровня менее 10 г/дл, но остается ≥ 8,5 г/дл у пациентов без значительного сердечно-сосудистой патологии;

- гемоглобин снижается на 2 г/дл или более в течение любых 4 недель терапии у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеваниям.

Возвращаться к начальной дозы не рекомендуется.

2) Прием рибавирина необходимо прекратить в любом из нижеперечисленных случаев:

- гемоглобин снижается до уровня менее 8,5 г/дл у пациентов без значительного сердечно-сосудистой патологии;

- уровень гемоглобина остается менее 12 г/дл через 4 недели несмотря на уменьшение дозы у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеваниям.

После нормализации уровня гемоглобина возможном возобновлении приема рибавирина в дозе 600 мг/сут с последующим повышением до 800 мг/сут на усмотрение врача. Возвращаться к начальной дозы не рекомендуется.

При непереносимости рибавирина следует продолжить монотерапии препаратом Пегасис ^®.

Таблица 3.

Коррекция дозы при возникновении побочных реакций у взрослых пациентов (дополнительную информацию см. Выше в тексте)

Нарушение функции печени. У больных хроническим гепатитом C отмечаются частые колебания нарушений функции печени. Во время терапии препаратом Пегасис^® наблюдается повышение активности АЛТ выше показателя до лечения, в том числе у пациентов с вирусологическим ответом. В клинических исследованиях у 8 из 451 пациента с хроническим гепатитом С, получавших комбинированную терапию, наблюдалось изолированное повышение активности АЛТ (превышает верхнюю границу нормы в ≥10 раз или превышает начальный уровень в ≥2 раза у пациентов с исходным уровнем активности АЛТ в 10 раз выше верхней границы нормы), которое исчезло без изменения дозы. При прогрессирующем повышении АЛТ у пациентов с вирусным гепатитом С по сравнению с показателями до лечения дозу препарата Пегасис^® нужно сначала уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ продолжает увеличиваться несмотря на снижение дозы или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками печеночной декомпенсации, препарат следует отменить (см. Раздел «Особенности применения»).

У пациентов с хроническим гепатитом В возможно преходящее повышение уровня АЛТ, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз и может свидетельствовать об иммунном клиренс. Лечение обычно не следует начинать, если активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 10 раз. При продолжении терапии необходим частый контроль функции печени при повышении уровня АЛТ. При снижении дозы или временной отмене препарата Пегасис^® терапию можно продолжать или возобновить после нормализации активности АЛТ (см. Раздел «Особенности применения»).

Особые группы больных

Пожилой возраст. У больных пожилого возраста коррекция рекомендуемой дозы 180 мкг один раз в неделю не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность. Взрослым пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени коррекции дозы не требуется. Взрослым пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией почечной недостаточности рекомендуется снижена доза 135 мкг один раз в неделю (см. Раздел «Фармакокинетика»). Независимо от начальной дозы или степени тяжести почечной недостаточности за состоянием таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.

Печеночная недостаточность. Применение препарата Пегасис^® больным с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд - Пью) является эффективным и безопасным. У больных с декомпенсированным циррозом печени (класс В / С по Чайлд - Пью или кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода) применение препарата Пегасис^® НЕ оценивалось (см. Раздел «Противопоказания»).

По шкале Чайлд - Пью пациентов разделяют на классы А, В и С, или группы легких, умеренных и тяжелых нарушений, составляет 5 - 6, 7 - 9 и 10 - 15 баллам соответственно.

Модифицированная оценка

* Градация по Треем, Бернсом и Сандерсом (Trey, Burns and Saunders 1966)

Дети. Применение препарата Пегасис^® новорожденным и детям до 3 лет противопоказано, поскольку препарат содержит бензиловый спирт (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациентам, лечение которых начато до даты их 18-летие, следует применять детскую дозу до завершения лечения.

Дозы препарата Пегасис^® для применения детям зависят от площади поверхности тела (ППТ).

Для расчета площади поверхности тела рекомендуется применять уравнения Мостеллер:

Рекомендуемая продолжительность лечения для пациентов с ХГВ составляет 48 недель.

До назначения терапии ХГВ должно быть задокументирован постоянно повышенный уровень АЛТ в сыворотке крови. Частота положительного ответа на лечение была ниже у пациентов с нормальным или минимально повышенным начальным уровнем АЛТ.

Продолжительность лечения Пегасис^® в комбинации с рибавирином у детей с хроническим гепатитом С зависит от генотипа вируса. Продолжительность лечения у пациентов, инфицированных 2-м или 3-м генотипом, должен составлять 24 недели, у пациентов, инфицированных другими генотипами - 48 недель.

У пациентов, у которых определяется РНК ВГС несмотря на первоначальные 24 недели лечения, терапию следует прекратить, поскольку маловероятно, что у этих пациентов будет получено стойкий вирусологический ответ при продолжении лечения.

Рекомендуемые дозы препарата Пегасис^® для детей и подростков в возрасте от 3 до 17 лет с ХГВ, которые имеют площадь поверхности тела (ППТ) больше чем 0,54 м ^2, а также для детей и подростков в возрасте от 5 до 17 лет с ХГС, которые имеют ППТ более 0,71 м ^2, приведены в таблице 4.

Таблица 4.

Рекомендации по дозировке препарата Пегасис^® для детей с хроническим гепатитом B и хроническим гепатитом C.

У детей в зависимости от проявлений токсичности существует 3 уровня коррекции дозы к приостановке или отмене лечения (см. Таблицу 5).

Таблица 5.

Рекомендации по коррекции дозы препарата Пегасис^® для детей с хроническим гепатитом B или хроническим гепатитом C

Рекомендации по коррекции дозы препарата Пегасис® в случае проявлений токсичности у детей с ХГВ или ХГС приведены в таблице 6.

Таблица 6.

Рекомендации по коррекции дозы через токсические явления у детей с хроническим гепатитом B или хроническим гепатитом C

Коррекция дозы у детей в случае двухкомпонентной терапии препаратом Пегасис^® и рибавирином

Детям и подросткам в возрасте от 5 до 17 лет с хроническим гепатитом С рекомендуемая доза рибавирина рассчитывается в зависимости от массы тела, при этом целевая доза составляет 15 мг/кг в сутки, разделенная на 2 приема. Детям и подросткам с массой тела 23 кг и выше схема дозирования с применением рибавирина в дозе 200 мг в таблетках указана в таблице 7. Пациентам и медицинским работникам не следует ломать таблетки рибавирина дозировкой 200 мг.

Таблица 7.

Рекомендации по дозированию рибавирина для детей от 5 до 17 лет с хроническим гепатитом C.

Важно помнить, что рибавирин никогда нельзя применять в режиме монотерапии. Если не указано иначе, при возникновении токсических явлений следует придерживаться рекомендаций, приведенных для взрослых.

Детям при возникновении токсических явлений, ассоциированных с применением рибавирина, таких как анемия, развившаяся на фоне лечения, следует снижать полную дозу рибавирина (см. Таблицу 8).

Таблица 8.

Рекомендации по коррекции дозы рибавирина для детей с хроническим гепатитом C.

Существует ограниченный опыт применения препарата Пегасис^® для лечения детей с хроническим гепатитом С в возрасте от 3 до 5 лет и пациентов, у которых предшествующая терапия была неэффективной. Нет данных о детях с коинфекцией ВГС - ВИЧ или с нарушениями функции почек.

Описаны случаи передозировки препарата Пегасис^® при его применении препарата в течение двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и ежедневном применении в течение одной недели (суммарная доза - 1260 мкг / неделю). Каких-либо необычных, серьезных побочных эффектов, влияющих на лечение, не отмечалось. В клинических исследованиях при злокачественных новообразованиях почки и хроническом миелолейкозе препарат применяли в дозах до 540 и 630 мкг / неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были утомляемость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.

Хронический гепатит В у взрослых

В клинических исследованиях в течение 48-недельного лечения и во время последующего наблюдения без лечения (24 недели) профиль безопасности препарата Пегасис^® при ХГВ был сопоставимым с таковым при ХГС. Частота большинства побочных реакций, за исключением лихорадки, при ХГВ была значительно меньше у пациентов, получавших препарат Пегасис^® в качестве монотерапии по сравнению с таковой при лечении ВГС. В 88% пациентов, получавших Пегасис ^®, были отмечены нежелательные явления по сравнению с 53% пациентов, получавших ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6% и 4% пациентов, соответственно в течение исследований. У 5% пациентов, получавших Пегасис ^®, и менее чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена в связи с нежелательными явлениями. Процент пациентов с циррозом, прекративших лечение преждевременно, в каждой группе лечения был подобен такого в общей популяции.

Хронический гепатит С у взрослых

Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении препаратом Пегасис^® подобные отмеченных при лечении интерфероном альфа-2а. Наиболее распространенные побочные реакции при лечении препаратом Пегасис^® в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата.

Хронический гепатит С у пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение

В целом профиль безопасности препарата Пегасис^® в комбинации с рибавирином у пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение, был сопоставимым с таковым у пациентов, ранее не получавших лечения. В клиническом исследовании, которое включало 72-и 48-недельное лечение пациентов, не ответивших на предшествующую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b / рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене препарата Пегасис^® и рибавирина в 6% и 7% соответственно при продолжительности лечения 48 недель, и у 12% и 13% соответственно при длительности лечения 72 недели. Аналогично у пациентов с циррозом или переходным к циррозу состоянию частота отмены терапии препаратом Пегасис^® и рибавирином была выше в группе больных, получавших лечение в течение 72 недель (13% и 15%), чем в группе больных, получавших лечение в течение 48 недель (6% и 6%). В исследование не включали пациентов, которым было отменено предыдущее лечение (пегилированным интерфероном альфа-2b / рибавирином) в связи с гематологической токсичности.

В другом клиническом исследовании пациенты, которые не ответили на предшествующую терапию, с распространенным фиброзом или циррозом (3 - 6 баллов по шкале Ishak) и начальным уровнем тромбоцитов не более 50 000 клеток / мм ³ получали 48-недельный курс лечения. К гематологических расстройств, отмеченных в первые 20 недель исследования, принадлежала анемия (у 26% пациентов уровень гемоглобина составил 3) и тромбоцитопения (у 13% пациентов количество тромбоцитов была 000 клеток / мм ³⁾ (см. Раздел «Особенности применения»).

Хронический гепатит С с коинфекцией ВИЧ - ХГС

Профиль безопасности препарата Пегасис^® (монотерапия или комбинация с рибавирином) у больных с коинфекцией ВИЧ - ВГС был сопоставимым с таковым у пациентов с вирусным гепатитом С. К другим нежелательных явлений, которые возникали в ≥1% - ≤2% пациентов с коинфекцией ВИЧ - ВГС при лечении препаратом Пегасис^® / рибавирином, относятся: гиперлактацидемия / лактоацидоз, грипп, пневмония, аффективная лабильность, апатия, звон в ушах, боли в голые и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия.

Терапия препаратом Пегасис^® ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4 + лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4 + лимфоцитов возвращалась к исходному уровню после снижения дозы или отмены терапии. Назначение препарата Пегасис^® не влияло негативно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после окончания терапии. Данные о применении пациентам с количеством CD4 + лимфоцитов менее 200 клеток / мкл ограничены.

Побочные реакции при монотерапии препаратом Пегасис^® хронического гепатита В или хронического гепатита С у взрослых пациентов или при терапии препаратом Пегасис^® в комбинации с рибавирином хронического гепатита С в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период

Для описания частоты побочных реакций, о которых сообщалось в клинических исследованиях, используют такие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥ 1/100 и 1/10000 и

Инфекции и инвазии: часто - бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз полости рта, простой герпес, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции; иногда - пневмония, инфекции кожи; редко - эндокардит, наружный отит; частота неизвестна -сепсис.

Доброкачественные и злокачественные новообразования: нечасто - новообразования печени.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитопения, анемия, лимфаденопатия; редко - панцитопения очень редко - апластическая анемия частота неизвестна - парциальная красноклеточная аплазия костного мозга.

Со стороны иммунной системы: иногда - саркоидоз, тиреоидит; редко - анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит очень редко - идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура частота неизвестна - отторжение трансплантата печени и почек, болезнь Вогта - Коянаги - Харада.

Эндокринные расстройства: часто - гипотиреоз, гипертиреоз иногда - диабет редко - диабетический кетоацидоз.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто - анорексия; иногда - дегидратация.

Со стороны психики: очень часто - депрессия *, тревожность, бессонница *; часто - агрессивность, изменение настроения, эмоциональные расстройства, нервозность, снижение либидо иногда - суицидальные мысли, галлюцинации редко - суицид, психические расстройства; частота неизвестна - мания, биполярное расстройство, гомицидальни идеи.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение *, нарушение концентрации внимания; распространенные - синкопе, мигрень, нарушение памяти, слабость, гипоэстезия, гиперестезия, парестезии, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость иногда - периферическая невропатия; редко - кома, судороги, паралич лицевого нерва частота неизвестна - ишемия головного мозга.

Со стороны органов зрения: часто - нечеткость зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия; иногда - кровоизлияние в сетчатку; редко - нейропатия зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, расстройства сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы очень редко - потеря зрения; частота неизвестна - серьезные случаи отслоения сетчатки, неврит зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто - вертиго, боль в ухе; иногда - потеря слуха.

Кардиальные нарушения: часто - тахикардия, периферические отеки, сердцебиение; редко - инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, суправентрикулярная тахикардия.

Сосудистые нарушения: часто - приливы крови иногда - гипертензия редко - кровоизлияние в головной мозг, васкулит частота неизвестна - ишемия периферических сосудов.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, кашель; часто - одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, заложенность носовых пазух, ринит, боль в горле иногда - стридор; редко - интерстициальная пневмония (в т. ч. с летальным исходом), эмболия легочной артерии; частота неизвестна - легочная артериальная гипертензия ^§.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея *, тошнота *, боль в животе *; часто - рвота, диспепсия, дисфагия, язвы с локализацией в ротовой полости, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, сухость во рту; иногда - желудочно-кишечное кровотечение; редко - язва, панкреатит частота неизвестна - ишемический колит, пигментация языка.

Со стороны пищеварительной системы: редко - нарушение функции печени редко - печеночная недостаточность, холангит, жировая инфильтрация печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи; распространенные - псориаз, крапивница, экзема, сыпь, повышенное потоотделение, нарушения со стороны кожи, фотосенсибилизация, ночное потение; очень редко - синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - миалгии, артралгии; часто - боль в спине, артрит, мышечная слабость, боль в костях, боль в шее, костно-мышечная боль, мышечные судороги редко - миозит; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез: часто - импотенция.

Общие нарушения и изменения в месте введения: очень часто - гипертермия, озноб *, боль *, астения, утомляемость, реакции в месте инъекции * раздражительность * распространенные - боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, летаргия, приливы, жажда.

Исследование:Часто - снижение массы тела.

Травмы и отравления: редко - передозировка вещества.

* Указанные побочные реакции были распространены (≥ 1/100 и ®.

^§Побочная реакция для интерферонов как класса, см. ниже о легочной артериальной гипертензией.

Описание отдельных побочных реакций

Легочная артериальная гипертензия

О случаях легочной артериальной гипертензии сообщалось при применении препаратов группы интерферона альфа, в частности, у пациентов с факторами риска легочной артериальной гипертензии (такими как портальная гипертензия, инфекция ВИЧ, цирроз). Об этих случаях сообщалось в разные промежутки времени, в среднем через несколько месяцев после начала лечения интерфероном альфа.

Лабораторные показатели

Лечение препаратом Пегасис^® сопровождалось такими изменениями лабораторных показателей: повышение уровня АЛТ, гипербилирубинемия, электролитные нарушения (гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия), гипо- и гипергликемия, гипертриглицеридемия (см. Раздел «Особенности применения»). При монотерапии препаратом Пегасис^® и при комбинированной терапии с рибавирином у 2% пациентов наблюдалось повышение уровня АЛТ, что требовало уменьшения дозы или прекращения лечения.

Терапия препаратом Пегасис^® ассоциировалась со снижением гематологических показателей (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения и снижением гемоглобина), которые улучшались при изменении дозы и возвращались к исходному уровню через 4 - 8 недель после прекращения терапии (см. Разделы «Способ применения и дозы», « особенности применения »). В 24% (216/887) пациентов, получавших 180 мкг препарата Пегасис^® и 1000 - 1200 мг рибавирина в течение 48 недель, наблюдалась нейтропения средней степени тяжести (абсолютное число нейтрофилов 0,749 - 0,5 × · 10 ⁹ / л), а в 5% (41/887) пациентов - тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов 9 / л).

Антитела к интерферона. В 1 - 5% пациентов, получавших препарат Пегасис ^®, отмечалось образования нейтрализующих антител к интерферона. Как и при терапии другими интерферонами, нейтрализующие антитела к интерферону чаще наблюдались у пациентов с хроническим гепатитом В. Однако корреляция между появлением антител и отсутствием ответа на лечение не выявлено.

Функция щитовидной железы. Лечение препаратом Пегасис^® сопровождалось клинически существенными изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, требующие медицинского вмешательства (см. Разделы «Особенности применения»). Частота возникновения (4,9%) этих изменений при терапии препаратом Пегасис^® / рибавирином и другими интерферонами одинакова.

Лабораторные показатели при коинфекции ВИЧ - ВГС. Несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с коинфекцией ВИЧ - ВГС встречаются чаще, большинство из них корректируется изменением дозы и использованием факторов роста, а преждевременная отмена терапии требуется редко. Снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток / мм ³ наблюдалось у 13% и 11% пациентов, получавших монотерапию препаратом Пегасис^® и терапию препаратом Пегасис^® / рибавирином соответственно. Снижение тромбоцитов ниже 50000 клеток / мм ³ наблюдалось при монотерапии препаратом Пегасис^® у 10% пациентов, а при комбинированной терапии - у 8%. У 7% больных, получавших монотерапию препаратом Пегасис ^®, и у 14% больных, получавших Пегасис^® / рибавирин, была зарегистрирована анемия (гемоглобин

Дети

Хронический гепатит B

В клиническом исследовании (YV25718) с участием 111 детей в возрасте от 3 до 17 лет, получавших Пегасис^® в течение 48 недель, профиль безопасности соответствовал таковому у взрослых с ХГВ и у детей с ХГС.

В исследовании YV25718 на сорок восьмой недели лечения средние изменения от исходного уровня возрастных показателей Z-scores роста и массы тела составляли -0,07 и -0,21 (n = 108 и n = 106 соответственно) у пациентов, получавших Пегасис^® , по сравнению с 0,01 и 0,08 (каждая группа по n = 47) у пациентов, не получавших лечения. На сорок восьмой недели лечения Пегасис^® снижение показателей роста или массы тела в Процентиль более чем на 15 процентиль в соответствии с нормативными кривых роста выявлено у 6% пациентов по показателю роста и в 11% - по показателю массы тела, тогда как в группе пациентов, не получавших лечения, этот показатель составлял 2% пациентов по росту и 9% по массе тела. Данные длительного наблюдения за состоянием этих пациентов после завершения лечения отсутствуют (см. Раздел «Особенности применения»).

Хронический гепатит С

В клиническом исследовании с участием 114 детей в возрасте от 5 до 17 лет, получавших Пегасис^® в режиме монотерапии или Пегасис^® в комбинации с рибавирином, коррекция дозы требовалась примерно для трети пациентов и чаще всего в связи с нейтропенией и анемией. В целом профиль безопасности у пациентов детского возраста был сопоставим с таковым у взрослых. В ходе исследовании наиболее распространенными побочными реакциями у детей, получавших комбинированное лечение препаратом Пегасис^® и рибавирином, были гриппоподобное заболевания (91%), головная боль (64%), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (56%), реакции в месте инъекций (45%). Полный перечень побочных реакций, о которых сообщалось в данной группе пациентов (n = 55), указанные ниже. Комбинированная терапия препаратом Пегасис^® и рибавирином в течение 48 недель была прекращена у 7 пациентов в связи с проблемами безопасности (депрессия, патология по результатам психиатрического исследования, транзиторная слепота, экссудаты сетчатки глаз, гипергликемия, сахарный диабет I типа, анемия). Большинство побочных реакций, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были легкой или умеренной степени. Тяжелые побочные реакции наблюдались у 2 пациентов, получавших комбинированное лечение препаратом Пегасис^® и рибавирин (гипергликемия и холецистэктомия).

У пациентов детского возраста наблюдалось угнетение роста (см. Раздел «Особенности применения»). У пациентов детского возраста, получавших комбинированное лечение препаратом Пегасис^® и рибавирином, наблюдалась задержка массы и роста, которая увеличилась за 48 недель терапии по сравнению с исходным уровнем. В ходе лечения наблюдалось снижение массы тела и роста в Процентиль относительно нормы для соответствующей популяции. Через 2 года наблюдения после завершения лечения у большинства пациентов наблюдалось возвращение к исходной нормы показателей для массы тела и роста (средний процентиль для массы тела составлял 64% до начала лечения и 60% через 2 года после лечения, средний процентиль для роста составил 54% к начала лечения и 56% через 2 года после лечения). В конце лечения у 43% пациентов наблюдалось снижение массы тела на 15 процентили или больше и у 25% (13 из 53) пациентов - снижение роста на 15 процентили или больше нормативной кривой роста. Через 2 года после лечения в 16% (6 из 38) пациентов показатели массы тела остались на ≥ 15% ниже их начальных значений и в 11% (4 из 38) пациентов показатели роста остались на ≥ 15 процентиль ниже начальные значения.

55% (21 из 38) пациентов, завершивших участие в оригинальном исследовании, включенные в дальнейшее расширенное исследование продолжительностью до 6 лет после лечения. Исследование показало, что восстановление роста на 2-м году после лечения сохранялось до 6 лет после лечения. Для нескольких пациентов, у которых на 2-м году после лечения наблюдалось снижение роста более 15 процентиль от их начальных значений, эти данные или вернулись к изначально сравниваемых уровней Процентиль на 6-м году после лечения или было обнаружено не связан с лечением причинный фактор. Объем доступных данных недостаточен чтобы делать вывод, что подавление роста вследствие терапии препаратом Пегасис^® всегда обратимым.

Инфекции и инвазии: часто - инфекционный мононуклеоз, стрептококковый фарингит, грипп, вирусный гастроэнтерит, кандидоз, гастроэнтерит, абсцесс зуба, ячмень, инфекция мочевыводящих путей, назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто - снижение аппетита распространены -гипергликемия, сахарный диабет I типа.

Со стороны психики: очень часто - бессонница; часто - депрессия, тревожность, галлюцинации, патологическое поведение, агрессия, гнев, дефицит внимания / гиперактивность.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; - головокружение, нарушение внимания, мигрень.

Со стороны органов зрения: часто - преходящая слепота, экссудаты сетчатки, нарушения зрения, раздражение глаз, боль в глазах, зуд в глазах.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто - боль в ушах.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта часто - боли в верхних отделах живота, стоматит, тошнота, стоматит, нарушения со стороны ротовой полости.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь, зуд, алопеция часто - отек лица, медикаментозное высыпания.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто - мьязовоскелетний боль часто - боль в спине, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия, недержание мочи, расстройства со стороны мочевыводящей системы.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - выделения из влагалища.

Общие нарушения и изменения в месте введения: очень часто - гриппоподобные расстройства, реакции в месте инъекции, раздражительность, усталость; часто - гипертермия, гематома в месте прокалывания сосуды, боль.

Обследование:Часто - патология по результатам психиатрического исследования.

Хирургические и медицинские процедуры: часто - удаление зуба, холецистэктомия.

Обстоятельств:Часто - проблемы с учебой.

Лабораторные показатели

Снижение дозы или отмена лечения могут быть необходимы при снижении уровня гемоглобина, уменьшении числа нейтрофилов, тромбоцитов или повышении уровня АЛТ (см. Раздел «Способ применения и дозы»). В большинстве случаев лабораторные показатели, отклонения которых наблюдались в ходе клинического исследования, вернулись к исходному уровню вскоре после прекращения лечения.

4 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.

В связи с отсутствием исследований совместимости данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

По 135 мкг / 0,5 мл или 180 мкг / 0,5 мл в 1 предварительно наполненном шприце и 1 стерильной иглой для инъекций (игла для инъекций вложена в пластмассовый контейнер) в картонной коробке.

По рецепту.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария