Небидо

Действующее вещество: тестостерона ундеканоат;

1 флакон содержит 1000 мг тестостерона ундеканоата в 4 мл раствора для инъекций (250 мг тестостерона ундеканоата/мл, что соответствует 157,9 мг тестостерона);

Вспомогательные вещества: бензилбензоат, масло касторовое рафинированное.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, свободный от частиц раствор.

Гормоны и их аналоги. Андрогены.

Код АТX G03B A03.

Фармакодинамика

Тестостерона ундеканоат является сложным эфиром природного андрогена тестостерона. Активная форма, тестостерон, образуется в результате отщепления боковой цепи.

Тестостерон является важнейшим андрогеном в мужском организме и синтезируется главным образом в яичках и в меньшем количестве - в коре надпочечников.

Тестостерон отвечает за формирование мужских половых признаков во время внутриутробного развития, в раннем детстве, а также в период полового созревания, а затем - за поддержку мужского фенотипа и андрогензависимые функций (например, сперматогенез, функции придаточных половых желез). Тестостерон также реализует другие функции, в частности в коже, в тканях опорно-двигательного аппарата, почках, печени, костном мозге и центральной нервной системе.

В зависимости от целевого органа, действие тестостерона главным образом андрогенная (например, простата, семенные пузырьки, придаток яичка) или протеино-анаболическое (мышцы, кости, кроветворная система, почки, печень).

Действие тестостерона в некоторых органах обнаруживается после его преобразования в периферических тканях в эстрадиол, который затем связывается с рецепторами эстрогенов в ядрах клеток-мишеней (например, гипофиза, жировой ткани, мозга, костей и тестикулярных клеток Лейдига).

Фармакокинетика

Абсорбция

Препарат Небидо представляет собой препарат-депо, вводится внутримышечно и содержит тестостерона ундеканоат; вследствие этого эффект первого прохождения отсутствует. После инъекции тестостерона ундеканоата в виде масляного раствора данное соединение постепенно высвобождается из депо и почти полностью расщепляется сывороточными эстеразами на тестостерон и ундеканоиновую кислоту. Рост концентрации тестостерона в сыворотке крови относительно базальных показателей может определяться уже на следующий день после инъекции.

Равновесная концентрация

У мужчин с гипогонадизмом средний показатель C_max, что составляет 38 нмоль/л (11 нг/мл) достигался через 7 дней после первой инъекции 1000 мг тестостерона ундеканоата. Вторую инъекцию проводили через 6 недель после первой, при этом наблюдали максимальную концентрацию тестостерона на уровне 50 нмоль/л (15 нг/мл). Следующие три инъекции осуществляли с постоянным интервалом дозирования, который составил 10 недель. Равновесные условия были достигнуты между третьей и пятой инъекциями. Средние значения C_max и C_min тестостерона в равновесных условиях составляли примерно 37 нмоль/л (11 нг/мл) и 16 нмоль/л (5 нг/мл) соответственно. Средняя интра- и интраиндивидуальная вариабельность (коэффициент изменчивости, выраженный в%) значений C_min составляла соответственно 22% (диапазон изменчивости: 9-28%) и 34% (диапазон изменчивости: 25-48%).

Распределение

В сыворотке крови мужчин около 98% циркулирующего тестостерона связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и с альбумином. Биологически активной считается только свободная фракция тестостерона. После инфузии тестостерона у мужчин пожилого возраста ожидаемый объем распределения определялся на уровне около 1 л/кг.

Метаболизм

Тестостерон, образующийся в результате расщепления эфира тестостерона ундеканоата, метаболизируется и выводится из организма теми же путями, что и эндогенный тестостерон. Ундеканоиновая кислота метаболизируется с помощью b-окисления так же, как и другие алифатические карбоновые кислоты. Главными активными метаболитами тестостерона является эстрадиол и дигидротестостерон.

Выведение

Тестостерон подлежит значительному метаболизму в печени и за ее пределами. После введения обозначенного тестостерона примерно 90% радиоактивности определяется в моче в виде глюкоронидних и сульфатных кислотных конъюгатов, а 6% после прохождения внутрипеченочной циркуляции в кале. Продукты, которые определяются в моче, включают андростерон и этиохоланолон. После введения препарата Небидо скорость полувыведения составляет 90 ± 40 дней.

Данные доклинических исследований по безопасности

Исследование токсичности не выявили никаких эффектов, кроме могут быть объяснены гормональным профилем препарата Небидо.

В ходе исследования in vitro было установлено отсутствие мутагенного действия тестостерона с помощью теста оценки обратных мутаций (тест Эймса) и анализа с использованием клеток яичника хомяка. При проведении экспериментальных исследований на животных было выявлено взаимосвязи между андрогенной терапией и развитием определенных видов рака. Экспериментальные данные исследований на крысах показали увеличение частоты рака простаты после лечения тестостероном.

Половые гормоны провоцируют развитие определенных опухолей, индуцированных известными канцерогенами. Клиническая значимость этого факта не изучена.

Исследование репродуктивной функции на грызунах и приматах показали, что терапия тестостероном может дозозависимо ухудшать фертильность вследствие угнетения сперматогенеза.

Заместительная терапия тестостероном гипогонадизма у мужчин в условиях подтверждения дефицита тестостерона клинически и результатами лабораторных исследований.

Андрогензависимые карцинома простаты или рак грудной железы у мужчин; опухоли печени в настоящее время или в анамнезе повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательного компонента препарата. Гиперкальциемия, сопровождающий злокачественные опухоли.

Не применять женщинам.

Свойства масляного раствора временно изменяются при низких температурах хранения (например, выше вязкость, мутность). При хранении при низкой температуре лекарственное средство перед применением следует нагреть до комнатной температуры или температуры тела.

Раствор для инъекций должен пройти визуальную проверку перед применением. Разрешается применение только чистых растворов, не содержащих видимых частиц. Флакон с лекарственным средством предназначен исключительно для одноразового применения. Любые неиспользованные остатки препарата необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Содержимое флакона следует ввести внутримышечно сразу после вступления в шприц. После удаления пластиковой крышки (А) не снимать металлическое кольцо (В) или обжимной крышку (С).

Пероральные антикоагулянты

Сообщалось, что тестостерон и его производные повышают активность пероральных антикоагулянтов - производных кумаринов. Поэтому пациенты, которые принимают пероральные антикоагулянты, нуждаются в тщательном наблюдении, особенно в начале и после завершения терапии андрогенами. Рекомендуется чаще контролировать протромбиновое время и показатели международного нормализованного соотношения (МНО).

Другие виды взаимодействий

Одновременное применение тестостерона с АКТГ или ГКС может провоцировать развитие отеков. Поэтому эти препараты в качестве сопутствующей терапии следует применять с осторожностью, особенно пациентам с патологией сердца или печени или больным со склонностью к образованию отеков.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Андрогены могут снижать уровень глобулина, связывающего тироксин, и, соответственно, приводить к снижению общего уровня тироксина и усиления захвата трийодтиронина и тироксина. Однако концентрация свободных фракций тиреоидных гормонов остается без изменений. Клинические признаки ухудшения функции щитовидной железы отсутствуют.

Препарат Небидо не рекомендуется для применения детям и подросткам.

Препарат Небидо можно применять исключительно в случаях подтвержденного (гипо- или гипергонадотропный) гипогонадизма и только после предварительного исключения других возможных причин имеющихся симптомов. Дефицит тестостерона должен четко проявляться клинически (снижение выраженности вторичных половых признаков, изменения строения тела, астения, снижение полового влечения, эректильная дисфункция) и быть подтвержденным двумя отдельными измерениями уровня тестостерона в крови.

Пациенты пожилого возраста

Данные по безопасности и эффективности применения препарата Небидо пациентам в возрасте от 65 лет ограничены. Пока нет единой точки зрения относительно возрастных норм уровня тестостерона. Однако следует учитывать, что с возрастом физиологический уровень тестостерона в сыворотке крови снижается.

Медицинские обследования и лабораторные тесты

Медицинские обследования

Перед началом терапии с применением тестостерона все пациенты должны пройти тщательное медицинское обследование с целью исключения уже имеющегося рака простаты. У пациентов, получающих лечение тестостероном, необходимо регулярно и подробно проверять состояние простаты и грудных желез с применением общепринятых методов исследования (пальцевое ректальное исследование, контроль сывороточного уровня специфического антигена простаты (PSA)) по крайней мере 1 раз в год или 2 раза в год у пациентов пожилого возраста и особых категорий больных (с клиническими или наследственными факторами риска). Следует учитывать локальные принципы мониторинга безопасности применения заместительной терапии тестостероном.

Лабораторные тесты

Уровень тестостерона следует контролировать в начале и с регулярными интервалами во время терапии. Лечащему врачу следует корректировать дозировку индивидуально для обеспечения поддержания уровней тестостерона. У пациентов, которые проходят длительную терапию андрогенами, необходимо также регулярно определять следующие показатели: гемоглобин и гематокрит, функциональные пробы печени и липидограмму (см. Раздел «Побочные реакции»).

Через вариабельность лабораторных показателей все измерения уровня тестостерона рекомендуется проводить в одной лаборатории.

Опухоли

Андрогены могут ускорять развитие субклинического рака простаты и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Следует с осторожностью применять препарат Небидо онкологическими больным, имеющим риск развития гиперкальциемии (и связанной с этим гиперкальциурии), обусловленной метастазами в костную ткань. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточный уровень кальция у таких пациентов.

Сообщалось о случаях образования доброкачественных и злокачественных опухолей печени у лиц, принимающих гормональные препараты, в частности андрогенные соединения. Если у мужчины, который получает лечения Небидо, возникают выраженные боли в верхней части живота, увеличение печени или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, при дифференциальной диагностике необходимо исключить возможную опухоль печени.

Сердечная, печеночная и почечная недостаточность

У пациентов с тяжелыми сердечной, печеночной или почечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца терапия с применением тестостерона может вызвать тяжелые осложнения, характеризующиеся отеками, которые могут сопровождаться или не сопровождаться застойной сердечной недостаточностью. В таком случае необходимо немедленно прекратить терапию.

Печеночная или почечная недостаточность. Исследование эффективности и безопасности применения лекарственного средства пациентам с нарушением функции почек или печени не проводились. Соответственно, заместительную терапию тестостероном таким пациентам следует проводить с осторожностью.

Сердечная недостаточность. Необходимо соблюдать осторожность при пациентов, у которых есть склонность к отекам, например, в случае тяжелой сердечной, печеночной или почечной недостаточности или ишемической болезни сердца, поскольку лечение препаратами группы андрогенов может приводить к увеличению задержки натрия и воды. В случае тяжелых осложнений, отек с застойной сердечной недостаточностью или без таковой, лечение следует прекратить немедленно (см. Раздел «Побочные реакции»).

Тестостерон может вызвать повышение артериального давления, поэтому препарат Небидо следует применять с осторожностью мужчинам с артериальной гипертензией.

Нарушение свертываемости крови

Согласно основным правилам, необходимо соблюдать правила выполнения инъекций пациентам с приобретенными или врожденными нарушениями свертываемости крови.

Сообщалось, что тестостерон и его производные повышают активность пероральных антикоагулянтов - производных кумаринов (см. Также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует с осторожностью применять тестостерон пациентам с тромбофилией или с факторами риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), поскольку проводились пострегистрационные исследования и наблюдались тромботические явления (например тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, тромбоз сосудов глаза) у данной группы пациентов во время терапии тестостероном. У пациентов с тромбофилией случаи ВТЭ наблюдались даже при антитромботической терапии, поэтому следует тщательно оценивать продолжения лечения тестостероном после первого тромботического явления. В случае продолжения лечения следует принять дальнейшие меры для минимизации индивидуального риска ВТЭ.

Другие состояния

С особой осторожностью тестостерон следует применять больным эпилепсией или мигренью, поскольку может ухудшаться эти заболевания.

У пациентов, получающих андрогены и в достигнутые нормальных уровней тестостерона в плазме крови после заместительной терапии тестостероном, возможно повышение чувствительности к инсулину.

Определенные клинические симптомы, такие как раздражительность, нервозность, увеличение массы тела, устойчивые или частые эрекции могут указывать на передозировку андрогена и требуют коррекции дозы.

Существующий синдром апноэ во сне может усилиться.

Следует предупредить спортсменов, получающих заместительную тестостеронового терапию первичного и вторичного гипогонадизма, что действующее вещество лекарственного средства может давать положительную реакцию теста на допинг.

Андрогены не подходят для применения с целью увеличения мышечной массы у здоровых лиц или для повышения физических возможностей.

Если симптомы гиперандрогении сохраняются или восстанавливаются во время терапии в рекомендуемых дозах, следует временно прекратить применение препарата Небидо.

Злоупотребление лекарственными средствами и лекарственная зависимость

Тестостероном злоупотребляют, как правило, в дозах, превышающих рекомендуемые для применения по зарегистрированным показаниям, и в сочетании с другими анаболическими андрогенными стероидами. Злоупотребление тестостероном и другими анаболическими андрогенными стероидами может привести к серьезным побочным реакциям, таких как сердечно-сосудистые осложнения (в некоторых случаях - со смертельным исходом), осложнения со стороны печени и/или психические расстройства. Злоупотребление тестостероном может привести к лекарственной зависимости и абстинентного синдрома после значительного снижения дозы или внезапного прекращения применения. Злоупотребление тестостероном и другими анаболическими андрогенными стероидами связано с серьезными рисками для здоровья, и такому злоупотреблению следует препятствовать.

Введение

Как и инъекции всех масляных растворов, инъекции препарата Небидо следует осуществлять точно и очень медленно (в течение 2 минут) внутримышечно. В редких случаях при введении маслянистых растворов может развиваться легочная микроэмболия, что может привести к развитию таких симптомов, как кашель, тревожность, одышка, общее недомогание, гипергидроз, боль в груди, головокружение, парестезии или обморок. Эти реакции могут возникать во время инъекции или сразу после инъекции и являются обратимыми. Поэтому пациент должен находиться под наблюдением во время проведения инъекции и после ее завершения для того, чтобы вовремя выявить симптомы масляной микроэмболии легких. Обычно следует применять поддерживающую терапию, например дополнительную кислородную терапию.

Сообщалось о случаях анафилактических реакций после инъекций препарата Небидо.

Данное лекарственное средство содержит в качестве вспомогательного вещества масло касторовое, которая может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Информация о вспомогательных веществах

Данное лекарственное средство содержит 2000 мг бензилбензоата в каждом флаконе объемом 4 мл, что эквивалентно 500 мг/мл.

Препарат не предназначен для женщин и не применяется беременным или кормящим грудью (см. Раздел «Противопоказания»).

Влияние на репродуктивную функцию. Заместительная тестостероновая терапия может подавлять сперматогенез, при этом такое угнетение имеет обратимый характер (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Препарат Небидо не влияет на способность управлять машинами или другими механизмами.

Инъекцию препарата Небидо (1 флакон содержит 1000 мг тестостерона ундеканоата) проводить 1 раз в 10-14 недель. При такой частоте инъекций обеспечивается поддержание достаточного уровня тестостерона и не происходит кумуляции препарата.

Начало лечения

Перед началом лечения и в начале применения следует определять уровень тестостерона в сыворотке крови. В зависимости от концентрации в сыворотке крови тестостерона и имеющихся клинических симптомов интервал между первыми инъекциями может быть короче, чем рекомендованные 10-14 недель при поддерживающей терапии и составлять не менее 6 недель. Равновесная концентрация при такой ударной дозе достигается быстро.

Индивидуальное корректировки лечения

Необходимо соблюдать рекомендованного интервала между инъекциями, что составляет от 10 до 14 недель. Во время поддерживающей терапии следует проводить тщательный мониторинг сывороточного уровня тестостерона. В конце интервала между инъекциями рекомендуется регулярно измерять уровень содержания тестостерона в сыворотке крови, учитывая также клинические симптомы. Значение концентрации тестостерона в сыворотке крови должны находиться в пределах нижней трети нормы. Если этот уровень ниже нормы, это может свидетельствовать о необходимости сокращения интервала между инъекциями. При высоких концентрациях следует рассмотреть вопрос о целесообразности продления данного интервала.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют, что необходимости коррекции дозы для пациентов данной категории нет (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не было проведено исследований по применению препарата Небидо пациентам с печеночной недостаточностью. Препарат противопоказан мужчинам при наличии опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Не было проведено исследований по применению препарата Небидо пациентам с почечной недостаточностью.

Применяется внутримышечно.

Инъекцию следует делать очень медленно (в течение 2 минут). Препарат предназначен только для внутримышечных инъекций. Необходимо тщательно следить за тем, чтобы препарат Небидо вводился глубоко в мышцы ягодицы с соблюдением правил осуществления инъекций. При этом следует избегать внутрисосудистых инъекций (см. Раздел «Особенности применения»). Внутримышечные инъекции необходимо проводить сразу после вскрытия флакона (замечания по обращению с препаратом изложены в разделе «Особые меры безопасности»).

Дети.

Небидо не показан для применения у детей. Нет никаких клинически значимых данных по применению детям (в возрасте до 18 лет) (см. Раздел «Особенности применения»).

В случае передозировки не нужна специальная терапия. Может потребоваться прерывание терапии препаратом или уменьшения дозы.

Частыми нежелательными эффектами, возникающими при применении препарата Небидо, является акне и боль в месте инъекции.

В редких случаях может развиваться легочная микроэмболии вследствие введения маслянистых растворов, сопровождается такими симптомами, как кашель, одышка, тревожность, гипергидроз, боли в груди, головокружение, парестезии или потеря сознания. Эти реакции могут возникать при введении инъекции или сразу после нее носят обратимый характер. Иногда сообщалось о случаях подозрения на микроэмболии легких вследствие введения маслянистых растворов, как во время клинических исследований (с частотой ≥1/10000 и <1/1000 инъекций), так и во время пострегистрационного применения (см. Раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях подозрения на анафилактические реакции после инъекций препарата Небидо.

Андрогены могут ускорять развитие бессимптомного рака простаты и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

В таблице ниже отражено побочные реакции, связанные с применением препарата Небидо, по классам систем органов (согласно MedDRA SOCs, версия 11.0). Следующие побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований с применением препарата, представлены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100) и редко (≥1/10000, <1/1000). Побочные реакции наблюдались в ходе 6 клинических исследований (N = 422) и рассматривались менее чем имеющие причинную связь с препаратом Небидо.

Относительная частота побочных реакций у мужчин по обобщенным данным 6 клинических исследований (N = 422 (100,0%)), из которых 302 мужчины с гипогонадизмом получали внутримышечные инъекции 4 мл тестостерона ундеканоата 250 мг/мл и 120 мужчин получали др инъекции 3 мл тестостерона ундеканоата 250 мг/мл.

* Такая частота наблюдалась при применении лекарственных средств, содержащих тестостерон.

** Частота основывается на количестве инъекций.

Для описания отдельной побочной реакции применяется наиболее приемлемый срок MedDRA. Синонимы и родственные состояния не указываются, но также должны учитываться.

¹Кожные высыпания, в том числе узловатый.

² Мышечные расстройства: мышечные судороги, мышечное напряжение и миалгия.

³ Различные типы реакций в месте инъекции боль, дискомфорт, зуд, эритема, гематома, раздражение, реакции в месте введения.

⁴ Гипергидроз: гипергидроз и ночная потливость.

Описание отдельных побочных реакций

В редких случаях легочная микроэмболии масляным раствором может привести к развитию таких симптомов, как кашель, одышка, общее недомогание, гипергидроз, боль в груди, головокружение, тревожность, парестезии или обморок. Эти реакции могут возникать при инъекции или сразу после инъекции и являются обратимыми. Зафиксированы компанией или исследователями случаи, которые могут рассматриваться как легочная микроэмболии, редко определялись как в ходе клинических исследований (от ≥1/10000 до <1/1000 инъекций), так и при постмаркетинговом наблюдении (см. Раздел «Особенности применения»).

Также сообщалось о таких побочных реакциях, как холестатическая желтуха, гепатит обструкция мочевыводящих путей; нарушение обмена натрия, хлора, калия и кальция и неорганических фосфатов; нарушение толерантности к глюкозе; отеки, желудочно-кишечные кровотечения.

В дополнение к вышеприведенным побочных реакций при лечении препаратами, содержащими тестостерон, наблюдались состояния нервозности, враждебности, апноэ во сне, различные кожные реакции, в том числе себорея, повышенный рост волос, повышенная частота эрекций и в редких случаях - желтуха.

Лечение препаратами тестостерона в высоких дозах часто обратимо прерывает или уменьшает сперматогенез, в связи с чем уменьшается размер яичек. Заместительная терапия гипогонадизма тестостероном изредка может привести к персистирующих мучительных эрекций (приапизма). Высокие дозы или долгосрочное введение тестостерона изредка приводит к возникновению задержки жидкости и отеков.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск применения лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочные реакции.

5 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Поскольку исследования совместимости не проводились, не следует смешивать данный медицинский препарат с другими лекарственными средствами в одной емкости.

По 4 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной пачке.

По рецепту.

Байер АГ.