Линпарза

Действующее вещество: олопариб;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 100 мг или 150 мг олапариба;

Другие составляющие: коповедон, кремния диоксид коллоидный безводный, маннит (Е 421), стеарилфумарат натрия;

Оболочка таблетки по 100 мг: гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (E 171), железа оксид желтый (Е 172);

Оболочка таблетки по 150 мг: гипромелоза, макрогол 400, диоксид титана (E 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (E 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 100 мг : таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, с двухвыпуклой поверхностью, от желтого до темно-желтого цвета, с гравировкой "OP 100" с одной стороны;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг : таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, с двухвыпуклой поверхностью, от зеленого до зелено-серого цвета, с гравировкой "OP 150" с одной стороны.

Антинеопластические и иммуномодулирующие лекарственные средства. Прочие антинеопластические средства. Олапариб. Код ATX L01XK01.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Олапариб – это мощный ингибитор ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз человека (PARP-1, PARP-2 и PARP-3), который подавляет рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухолей in vivo при применении отдельно или в комбинации с традиционными лекарственными средствами химиотерапии

Для эффективной индуцированной PARP репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина фермент PARP самостоятельно видоизменился и отделился от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации (BER) к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным центром PARP, соединенного с ДНК, он препятствует разъединению фермента PARP, удерживая его на ДНК, таким образом блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к встрече репликационной вилки с адуктом комплекса PARP-ДНК и возникновению двухцепных разрывов (ДЛР) ДНК. В нормальных клетках эффективная репарация этих ДЛР ДНК обеспечивается путём гомологической рекомбинационной репарации (HRR). В раковых клетках, в которых отсутствуют функциональные компоненты для эффективной гомологической рекомбинационной репарации (HRR), такие как гены BRCA1 или 2, репарация ДЛР ДНК не может быть точной или эффективной, что приводит к существенному дефициту гомологической рекомбинации (HRD). Активируется репарация альтернативными путями, такими как классическое негомологическое соединение концов (NHEJ), связанными с повышением риска большого количества ошибок, что приводит к геномной нестабильности высокой степени. После нескольких раундов репликации генетическая нестабильность может достигнуть критических уровней, что может привести к гибели раковых клеток, поскольку ДНК в раковых клетках уже имеет повреждение в большей степени, чем ДНК нормальных клеток. Процессы, происходящие на пути HRR, могут нарушаться вследствие реализации других механизмов, хотя приводящие к этому аберрации и пенетрации не до конца изучены. Отсутствие полностью функционирующего пути HRR является одним из основных факторов чувствительности рака яичников и возможно других типов рака к препаратам платины.

В BRCA1/2 дефицитных моделях in vivo , когда после введения препаратов платины назначали олапариб, опухоль прогрессировала медленнее и общая выживаемость была выше, чем при введении только препаратов платины, что коррелировало с периодом поддерживающей терапии олапарибом.

Выявление мутаций гена BRCA1/2

Генетические исследования должны проводиться опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного метода. В различных исследованиях в местных или центральных лабораториях исследовали образцы крови и/или опухоли с целью выявления герминальных и/или соматических мутаций гена BRCA1/2 . ДНК, полученная из образцов опухоли или крови, была проанализирована в большинстве исследований, где анализ ЦПДНК (циркулирующая опухолевая ДНК) осуществляли для поисковых целей. В зависимости от используемого метода исследования и международного консенсуса по классификации, мутации гена BRCA1/2 классифицировали как вредные/подозрительно вредные или патогенные/вероятно патогенные. Положительный статус дефицита гомологической рекомбинации (HRD) можно определить путем выявления мутации гена BRCA1/2, классифицированной как вредная/подозрительно вредная или патогенная/вероятно патогенная. Выявление этих мутаций можно сочетать с положительной оценкой HRD (ниже) для определения положительного статуса HRD.

Выявление геномной нестабильности

Геномные изменения, связанные с дефицитом ГР (гомологической рекомбинации), которые были исследованы в Paola-1, включают геномную потерю гетерозиготности, аллельный теломерный дисбаланс и широкомасштабный переход, что является непрерывной величиной с заранее определенными критериями и оценкой. Совокупный показатель геномной нестабильности (ПГН, также называемый оценкой HRD) определяют, когда комбинированные величины и соответствующие оценки используются для определения степени специфических геномных аберраций, накопленных в клетках опухоли. Меньшая оценка определяет меньшую вероятность дефицита гомологической рекомбинации (HRD) опухолевых клеток, а более высокая оценка определяет большую вероятность дефицита гомологической рекомбинации (HRD) опухолевых клеток во время сбора образцов относительно влияния ДНК-повреждающих агентов. Для определения положительного статуса ПГН следует использовать валидированные пределы.

Положительный статус HRD можно определить по совокупному показателю геномной нестабильности геномных изменений, связанных с нарушением ГР, протестированных опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного теста.

Клиническая эффективность и безопасность

Поддерживающая терапия первой линии распространенного рака яичников с мутацией гена BRCA

Исследование SOLO1

Безопасность и эффективность применения олапариба как средства поддерживающей терапии исследовали у пациенток с впервые диагностированным распространённым (III и IV стадий по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии [FIGO]) серозным или эндометриоидным раком яичников высокой степени злокачественности CA1 /BR 2m ) после завершения химиотерапии первой линии с применением препаратов платины в рандомизированном двойно слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании фазы III. В этом исследовании 391 пациентка была рандомизирована в соотношении 2:1 в группе применения лекарственного средства Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два раза в сутки) или плацебо. Пациентки были стратифицированы по ответу на химиотерапию первой линии препаратами платины: полным ответом (ПВ) или частичным ответом (ЧВ). Лечение продолжали до прогрессирования основного заболевания, выявляемого радиологическим методом, возникновения неприемлемого токсического эффекта или в течение не более 2 лет. Лечение пациенток, у которых сохранялся полный клинический ответ (т. е. у которых радиологическое исследование не обнаруживало никаких признаков заболевания), длилось не более 2 лет. Однако пациентки, которые имели признаки заболевания, оставались стабильными (т. е. без признаков прогрессирования), могли продолжать получать лекарственное средство Линпарза более 2 лет.

Пациенток с герминальными или соматическими мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали проспективно путем исследования крови в местной (n = 208) или центральной лаборатории (n = 181) или путем исследования образца опухоли в местной лаборатории (n = 2). По результатам исследования на наличие герминальных мутаций в центральной лаборатории вредные или подозреваемо вредные мутации были обнаружены соответственно у 95,3% (365/383) и 4,7% (18/383) пациенток. Большие перестройки гена BRCA1/2 были обнаружены у 5,5% (21/383) рандомизированных пациенток. Статус g BRCAm набранных в исследование пациенток, определенный в местной лаборатории, ретроспективно подтверждался в центральной лаборатории. Ретроспективные исследования образцов опухолей проводились в центральной лаборатории. Успешные результаты были получены у 341 пациентки, 95% из которых имели нужную мутацию (известная [n = 47] или вероятная патогенная [n = 277]), и у 2 пациенток с g BRCAwt была подтверждена только s BRCAm . В исследовании SOLO1 у 389 пациенток была герминальная мутация BRCA1/2m , и у 2 – соматическая мутация BRCA1/2m .

Демографические данные и исходные характеристики в группах лечения, получавших олапариб и плацебо, были сравнимыми. Медиана возраста в обеих группах составила 53 года. Рак яичников был первичной опухолью у 85% пациенток. Наиболее распространенным гистологическим типом был серозный рак (96%). Эндометриоидный рак был зафиксирован у 2% пациенток. Большинство пациенток имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ЭКОГ) (78%). Данных о пациентках с функциональным статусом 2-4 нет. У 63% пациенток была произведена первичная циторедукция. У большинства из них (75%) макроскопическое исследование не показало никаких остаточных явлений заболевания. Интервальная циторедукция была проведена у 35% пациенток, у 82% из которых макроскопическое исследование не показало никаких остаточных явлений заболевания. Семи пациенткам с IV стадией циторедуктивную операцию не проводили. Все пациентки получали терапию первой линии с применением препаратов платины. На момент включения в исследование у 73% и 77% пациенток соответственно в группе, получавшей олапариб, и в группе, получавшей плацебо, не было признаков заболевания, то есть была ПВ, которая определялась исследователем как отсутствие признаков заболевания по результатам радиологического исследования и уровни ракового антигена 125 (CA-125) в пределах нормы. ЧВ, определявшаяся как наличие любых поражений, подвергавшихся или не подвергавшихся измерению, на момент начала исследования или повышения уровня CA-125, было зафиксировано у 27% и 23% пациенток соответственно в группе, получавшей олапариб, и в группе, получавшая плацебо. Девяносто три процента (93%) пациенток были рандомизированы не более чем через 8 недель после получения ими химиотерапии с применением препаратов платины в последний раз. Пациентки, получавшие бевацизумаб, были исключены из исследования, поэтому данных по безопасности и эффективности применения олапариба пациентам, ранее получавшим бевацизумаб, нет. Данные от пациентов с соматической мутацией гена BRCA очень ограничены.

Первоначальной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которая определялась как время от рандомизации до прогрессирования, что оценивалось исследователем с помощью модифицированных Критериев оценки ответа солидных опухолей на лечение (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), версия 1.1) или до смерти. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП-2), общую выживаемость (ЗВ), время от рандомизации до отмены лечения или смерти (TDT), время от рандомизации до первой последующей противоопухолевой терапии или смерти. (TFST) и связанное со здоровьем качество жизни (HRQoL).С помощью радиологического метода проводили оценку опухоли в начале исследования (на исходном уровне), через каждые 12 недель в течение 3 лет, а затем через каждые 24 недели относительно даты рандомизации. к объективному прогрессированию болезни.

Исследование показало клинически релевантное и статистически значимое улучшение показателя ВБП при применении олапариба по сравнению с плацебо по оценке исследователя. Результат оценки ВБП исследователем проверялся с помощью ослепленной радиологической оценки ВБП, проводимой независимой центральной лабораторией (BICR). К моменту проведения анализа ВБП промежуточные данные оценки ЗВ были неполными (21%), отношение рисков (ВР) было 0,95 (95% ДИ: 0,60, 1,53; p-значение 0,9). Результаты оценки эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты оценки эффективности у пациенток с впервые диагностированным распространенным раком яичников и мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO1

Показатель	Олапариб, 300 мг, два раза в сутки	Платебо c
ВБП (зрелость данных 51%) a
Количество событий: общее количество пациенток (%)	102:260 (39)	96:131 (73)
Медиана времени (месяца)	Н. д.	13,8
ВР (95% ДИ) b	0,30 (0,23–0,41)
P-значение (для двухстороннего теста)	p
ВБП-2 (зрелость данных 31%)
Количество событий: общее количество пациенток (%)	69:260 (27)	52:131 (40)
Медиана времени (месяца)	Н. д.	41,9
ВР (95% ДИ) c	0,50 (0,35–0,72)
P-значение (для двухстороннего теста)	p=0,0002
TFST (зрелость данных 49%)
Количество событий: общее количество пациенток (%)	99:260 (38)	94:131 (72)
Медиана времени (месяца)	51,8	15,1
ВР (95% ДИ) c	0,30 (0,22–0,40)
P-значение * (для двустороннего теста)	p

Н. д. – не достигнуто; ДИ – доверительный интервал; ВБП – выживаемость без прогрессирования;

ВБП-2 – время до второго прогрессирования или смерти; ЗО – общая выживаемость; TFST – время от рандомизации до первой последующей противоопухолевой терапии или смерти.

^a По результатам оценок методом Каплана-Майера доли пациенток без прогрессирования заболевания через 24 и 36 месяцев составляли 74% и 60% в группе, получавшей олапариб, и 35% и 27% в группе применения плацебо. Медиана времени последующего наблюдения в обеих группах составляла 41 месяц.

^b Если значение пропорциональных рисков Кокса включало ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины (ПВ или ЧВ) в качестве ковариата.

^c Из 94 пациенток в группе применения плацебо, получавших следующую терапию, 49 (52%) получали ингибитор PARP.

*Без корректировок на множественность.

Оценка признаков заболевания к моменту включения пациенток в исследование дала результаты, которые согласовывались между подгруппами пациенток. У пациенток с ПВ, определенной исследователем, ВР было 0,34 (95% ДИ: 0,24–0,47). Медиана ВБП в группе, получавшей олопариб, достигнута не была, а в группе применения плацебо составляла 15,3 месяца. Через 24 и 36 месяцев ПВ сохранялось соответственно у 68% и 45% пациенток в группе, получавшей олапариб, и у 34% и 22% пациенток в группе применения плацебо. У пациенток с ЧВ на момент включения в исследование была достигнута ВБП при ВР 0,31 (95% ДИ: 0,18, 0,52; медиана ВБП в группе, получавшей олапариб, составляла 30,9, а в группе применения плацебо – 8,4 месяца). У пациенток с ЧВ на момент включения в исследование либо была достигнута ПВ (у 15% в группе, получавшей олапариб, и у 4% в группе применения плацебо, через 24 месяца; ПВ сохранялась в течение 36 месяцев), либо сохранялась ЧВ/была стабилизация заболевание (у 43% в группе, получавшей олапариб, и у 15% в группе, получавшей плацебо, через 24 месяца; у 17% в группе, получавшей олапариб, и у 15% в группе, получавшей плацебо, через 36 месяцев). Частицы пациенток, у которых болезнь прогрессировала не более чем через 6 месяцев после получения химиотерапии с применением препаратов платины в последний раз, составляли 3,5% в группе, получавшей олапариб, и 8,4% в группе, получавшей плацебо.

Поддерживающая терапия чувствительного к препаратам платины рецидивирующего рака яичников

Исследование SOLO2

Безопасность и эффективность олапариба как средства поддерживающей терапии изучали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, раком фаллопиальных труб или первичным перитонеальным раком 2/3 . В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии лекарственным средством Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два раза в сутки), что назначалось к прогрессированию, с эффективностью плацебо у 295 пациенток с серозным или эндометриоидным чувствительным к препаратам платины рецидивирующим. (рандомизированных в соотношении 2:1: 196 пациенток получали олапариб и 99 пациенток получали плацебо), в которых был достигнут ответ (ПВ или ЧВ) после завершения химиотерапии с применением препаратов платины.

В исследование входили пациентки, получавшие два или более курса терапии препаратами платины, у которых через 6 месяцев после завершения предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины наступил рецидив. Пациентки не должны раньше получать никакого лечения олапарибом или другими ингибиторами PARP. Пациентки могли раньше, но не непосредственно перед рандомизацией получать бевацизумаб.

Все пациентки на момент начала исследования имели герминальную мутацию гена BRCA1/2 . Пациенток с мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали путем исследования крови в местной лаборатории или центральной лаборатории компанией «Мириад» (Myriad) или путем исследования образца опухоли в местной лаборатории. Большие перестройки гена BRCA1/2 были обнаружены у 4,7% (14/295) рандомизированных пациенток.

Демографические данные и исходные характеристики в группах, получавших олапариб и плацебо, были сравнимы. Медиана возраста в обеих группах составила 56 лет. Рак яичников был первичной опухолью у 80% пациенток. Наиболее распространенным гистологическим типом был серозный рак (90%). Эндометриоидный рак был зафиксирован у 6% пациенток. В группе, получавшей олопариб, 55% пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а 45% ранее получали 3 или более линии химиотерапии. В группе, получавшей плацебо, 61% пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а 39% ранее получали 3 или более линий химиотерапии. Большинство пациенток имели функциональный статус по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (81%). Данных о пациентках с функциональным статусом 2-4 нет. Интервалы между введениями препаратов платины были >12 месяцев у 60% и >6–12 месяцев у 40% пациенток. Ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины был полным у 47% и частичным у 53% пациенток. В группах, получавших олапариб и плацебо, соответственно 17% и 20% пациенток ранее принимали бевацизумаб.

Первоначальной конечной точкой была ВБП, оцениваемая исследователем с помощью RECIST версии 1.1. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали ВБП-2, ЗВ, TDT, TFST, TSST и HRQoL.

В исследовании была достигнута его первичная цель: было показано статистически значимое улучшение показателя ВБП, оцениваемого исследователем, у пациенток, получавших олапариб, по сравнению с пациентками, получавшими плацебо, при отношении рисков (ВР) 0,30 (95 % ДИ: 0,22–0,41;

Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с герминальной мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO2 приведены в таблице 2.

Таблица 2

Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с герминальной мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO2

Показатель	Олапариб, таблетки по 300 мг, два раза в сутки	Платебо
ВБП (зрелость данных 63%)
Количество событий: общее количество пациенток (%)	107:196 (55)	80:99 (81)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	19,1 (16,3–25,7)	5,5 (5,2–5,8)
ВР (95% ДИ) a	0,30 (0,22–0,41)
P-значение (для двухстороннего теста)	p

^a ВР – отношение рисков. Если значение 6 до 12 месяцев и 12 месяцев) при проведении предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины в качестве ковариатов.

ВБП – выживаемость без прогрессирования; ДИ – доверительный интервал

При завершающем анализе общей выживаемости (зрелость данных 61%) отношение рисков (ВР) составило 0,74 (95% ДИ: 0,54–1,00; p=0,0537; медиана ЗВ (общей выживаемости) составляла 51,7 месяц для олапариба против 38,8 месяца для плацебо); то есть статистически значимого улучшения показателя ЗВ достигнуто не было. Результаты оценки по вторичным конечным точкам TFST и ВБП-2 свидетельствовали об устойчивом и статистически значимом улучшении показателей при применении олапариба по сравнению с плацебо. Результаты по ЗВ, TFST и ВБП-2 представлены в таблице 3.

Таблица 3

Сводные результаты объективной оценки по основным вторичным конечным точкам у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с терминальной мутацией гена BRCA1/2 в исследовании SOLO2

Показатель	Олапариб, таблетки по 300 мг, два раза в сутки	Платебо
ЗВ (зрелость данных 61%)
Количество событий: общее количество пациентов (%)	116:196 (59)	65:99 (66)
Медиана времени (95% ДИ), месяцы	51,7 (41,5; 59,1)	38,8 (31,4; 48,6)
ВР (95% ДИ) a	0,74 (0,54–1,00)
P-значение (для двухстороннего теста)	p=0,0537
TFST (зрелость данных 71 %)
Количество событий: общее количество пациенток (%)	139:196 (71)	86:99 (87)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	27,4 (22,6–31,1)	7,2 (6,3–8,5)
ВР (95% ДИ) a	0,37 (0,28–0,48)
P-значение* (для двухстороннего теста)	p
ВБП-2 (зрелость данных 40%)
Количество событий: общее количество пациенток (%)	70:196 (36)	49:99 (50)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	Н. д. (24,1–н. д.)	18,4 (15,4–22,8)
ВР (95% ДИ) a	0,50 (0,34–0,72)
P-значение (для двухстороннего теста)	p=0,0002

Без корректировок на множественность.

Н. д. – не достигнуто; ДИ – доверительный интервал; ВБП-2 – время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти; TFST – время от рандомизации до начала первой последующей терапии или смерти.

^a ВР – отношение рисков. Если значение 6 до 12 месяцев и 12 месяцев) при проведении предпоследней химиотерапии с применением лекарственных средств платины в качестве ковариатов.

Из включенных в исследование пациенток с опухолью, подвергавшейся измерению (с целевыми поражениями на момент начала исследования), объективный ответ был достигнут у 41% пациенток в группе, получавшей лекарственное средство Линпарза, и у 17% пациенток в группе применения плацебо. Среди пациенток, получавших лечение лекарственным средством Линпарза и включенных в исследования с признаками заболевания (с целевыми или нецелевыми поражениями на момент начала исследования), у 15,0 % был достигнут полный ответ, а среди пациенток, получавших плацебо, полный ответ был у 9,1 %.

При анализе ВБП медиана продолжительности лечения составляла 19,4 месяца в группе получавшей олапариб и 5,6 месяца в группе применения плацебо. Большинство пациенток продолжали принимать олапариб в начальной дозе (300 мг два раза в сутки). Частота случаев прекращения лечения, уменьшения дозы, отмены лекарственного средства из-за побочного явления составляла соответственно 45,1%, 25,1% и 10,8%. Чаще лечение прекращали в течение первых 3 месяцев, а дозу уменьшали в течение первых 3–6 месяцев лечения. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к прекращению лечения или уменьшению дозы, были анемия, тошнота и рвота.

Результаты, о которых сообщали пациентки (PRO), оценивали по изменению относительно исходного уровня индекса результатов исследования (TOI) с помощью опросника для функциональной оценки противоопухолевой терапии при раке яичников (FACT-O). Никаких различий в результатах оценки между пациентками, получавшими олапариб, и пациентками, получавшими плацебо, не выявлено.

Study 19 (D0810C00019)

В большом рандомизированном двойно слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II (Study 19) изучали безопасность и эффективность олапариба как средства поддерживающей терапии при его применении для лечения пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, включая рак фал. двух или более курсов химиотерапии препаратами платины В исследовании сравнивали эффективность поддерживающей терапии лекарственным средством Линпарза, принимавшиеся до прогрессирования заболевания капсулы (400 мг [8 капсул по 50 мг] два раза в сутки) с плацебо у 265 пациенток (136 из которых получали олапариб и 129 – плацебо) чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным раком яичников высокой степени злокачественности, в которых был достигнут ответ (ПВ или ЧВ) после завершения химиотерапии препаратами платины. Первоначальной конечной точкой была ВБП, оцениваемая исследователем с помощью RECIST версии 1.0. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали ЗВ, частоту контроля заболевания (ЧКЗ), определяемую как подтвержденные ПВ/ЧВ + СЗ (стабильное заболевание), HRQoL (связанное со здоровьем качество жизни) и симптомы, связанные с заболеванием. Также поисковыми методами проводились оценки TFST и TSST.

В исследование были набраны пациентки, у которых через 6 месяцев после завершения предпоследней химиотерапии с применением препаратов платины наступил рецидив. Для включения пациентки в исследование подтверждения наличия мутации гена BRCA1/2 не требовалось (мутационный статус гена BRCA у некоторых пациенток определяли ретроспективно). Пациентки не должны раньше получать никакого лечения олапарибом или другими ингибиторами PARP. Пациентки могли раньше, но не непосредственно перед рандомизацией получать бевацизумаб. После прогрессирования заболевания при приеме олапариба повторно олапариб не назначался.

Пациенток с мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали путем исследования герминальных мутаций в крови в местной лаборатории или центральной лаборатории компанией «Мириад» (Myriad) или путем исследования образца опухоли методом компании «Фаундейшн Мэдисин» (Foundation Medicine). Большие перестройки гена BRCA1/2 были обнаружены у 7,4% (10/136) рандомизированных пациенток.

Демографические данные и исходные характеристики в группах, получавших олапариб и плацебо, были сравнимы. Медиана возраста в обеих группах составила 59 лет. Рак яичников был первичной опухолью у 86% пациенток. В группе, получавшей олапариб, 44% пациенток ранее получали только 2 линии терапии, а 56% ранее получали 3 или более линии терапии. В группе, получавшей плацебо, 49% пациенток ранее получили только 2 линии химиотерапии, а

51% получали ранее 3 или более линии химиотерапии. Большинство пациенток имели функциональный статус по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (77%). Данных о пациентках с функциональным статусом 2-4 нет. Интервалы между введениями препаратов платины были >12 месяцев у 60% и >6–12 месяцев у 40% пациенток. Ответ на предыдущую химиотерапию препаратами платины был полным у 45% и частичным у 55% пациенток. В группах, получавших олапариб и плацебо, соответственно 6% и 5% пациенток ранее принимали бевацизумаб.

В исследовании была достигнута его первичная цель: в общей популяции отмечалось статистически значимое улучшение показателя ВБП у пациенток, получавших олапариб, по сравнению с пациентками, получавшими плацебо, при отношении рисков (ВР) 0,35 (95% ДИ: 0,25) –0,49;

Проведя предварительно запланированный анализ подгрупп, выяснили, что пациентки с раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 (n = 136; 51,3%, в том числе 20 пациенток с соматической мутацией BRCA1/2 в опухоли) составляли подгруппу, получившую наибольшую клиническую польза от поддерживающей монотерапии олапарибом. Лучший эффект, хотя и меньший, также наблюдали у пациенток с геном BRCA1/2 дикого типа/его вариантами неопределенной значимости (BRCA1/2wt /VUS). Стратегии проведения множественных оценок в подгруппах не было.

Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2wt /VUS в Study 19, приведены в таблице 4. Результаты, полученные у всех пациенток в Study 19, приведенные в таблице 4.

Таблица 4

Сводные результаты объективной оценки по первичной конечной точке у всех пациенток и пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2wt/VUS в Study 19

Показатель	Все пациентки a		С мутацией гена BRCA1/2		С вариантом BRCA1/2wt/ VUS
	Олапариб капсулы по 400 мг, два раза в день	Платебо	Олапариб капсулы по 400 мг, два раза в сутки	Платебо	Олапариб капсулы по 400 мг, два раза в сутки	Платебо
ИБП (дата закрытия базы данных 30 июня 2010 года)
Количество событий: общее количество пациенток (%)	60:136 (44)	94:129 (73)	26:74 (35)	46:62 (74)	32:57 (56)	44:61 (72)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	8,4 (7,4–11,5)	4,8 (4,0–5,5)	11,2 (8,3–н. д.)	4,3 (3,0-5,4)	7,4 (5,5–10,3)	5,5 (3,7-5,6)
ВР (95% ДИ) b	0,35 (0,25–0,49)		0,18 (0,10–0,31)		0,54 (0,34–0,85)
P-значение (для двухстороннего теста)	p		p		p=0,00745

ВБП – выживаемость без прогрессирования; ДИ – доверительный интервал; н. д. – не достигнуто.

^a Все пациентки относятся к следующим подгруппам: подгруппа с мутацией гена BRCA1/2 , подгруппа с вариантом BRCA1/2wt /VUS и подгруппа с неизвестным статусом мутаций гена BRCA1/2 (11 пациенток с неизвестным статусом мутаций не включены в таблицу как отдельная подгруппа).

^b ВР – отношение рисков. Если значение

Сводные результаты объективной оценки по основным вторичным конечным точкам у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2wt/ VUS в Study 19 приведены в таблице 5. Результаты, полученные у всех пациенток 19, приведенные в таблице 5.

Таблица 5

Сводные результаты объективной оценки по основным вторичным конечным точкам у всех пациенток и пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников с мутацией гена BRCA1/2 и вариантом BRCA1/2 wt/VUS в Study 19

Показатель	Все пациентки a		С мутацией гена BRCA1/2		С вариантом BRCA1/2wt/ VUS
	Олапариб капсулы по 400 мг, два раза в день	Платебо	Олапариб капсулы по 400 мг, два раза в день	Платебо	Олапариб капсулы по 400 мг, два раза в день	Платебо
ЗО (дата закрытия базы данных 09 мая 2016 года)
Количество событий: общее количество пациенток (%)	98:136 (72)	112:129 (87)	49:74 (66)	50:62 (81) c	45:57 (79)	57:61 (93)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	29,8 (26,9-35,7)	27,8 (24,9–33,7)	34,9 (29,2-54,6)	30,2 (23,1-40,7)	24,5 (19,8-35,0)	26,6 (23,1-32,5)
ВР (95% ДИ) b	0,73 (0,55–0,95)		0,62 (0,42–0,93)		0,84 (0,57–1,25)
P-значение * (для двустороннего теста)	p=0,02138		p=0,02140		p=0,39749
TFST (дата закрытия базы данных 09 мая 2016 года)
Количество событий: общее количество пациенток (%)	106:136 (78)	124:128 (97)	55:74 (74)	59:62 (95)	47:57 (83)	60:61 (98)
Медиана времени (месяца) (95 % ДИ)	13,3 (11,3–15,7)	6,7 (5,7–8,2)	15,6 (11,9–28,2)	6,2 (5,3–9,2)	12,9 (7,8–15,3)	6,9 (5,7-9,3)
ВР (95% ДИ) b	0,39 (0,30–0,52)		0,33 (0,22–0,49)		0,45 (0,30–0,66)
P-значение * (для двустороннего теста)	p		p		p=0,00006

ЗО – общая выживаемость; ДИ – доверительный интервал; TFST – время от рандомизации до начала первой последующей терапии или смерти.

^* Стратегии проведения множественных оценок в подгруппах или для анализа TFST у всех пациенток не было.

^a Все пациентки относятся к следующим подгруппам: подгруппа с мутацией гена BRCA1/2 , подгруппа с вариантом BRCA1/2wt/ VUS и подгруппа с неизвестным мутационным статусом гена BRCA1/2 (11 пациенток с неизвестным мутационным статусом не включены в таблицу как отдельная подгруппа).

^b ВР – отношение рисков. Если значение

^c Приблизительно четверть пациенток, получавших плацебо, в подгруппе с мутацией гена BRCA (14/62; 22,6%) затем получали ингибитор PARP.

При анализе ВБП медиана длительность лечения составляла 8 месяцев в группе, получавшей олапариб, и 4 месяца в группе плацебо. Большинство пациенток продолжали принимать олапариб в начальной дозе (400 мг два раза в сутки). Частота случаев прекращения лечения, уменьшения дозы, отмены лекарственного средства из-за возникновения побочных явлений составила соответственно 34,6%, 25,7% и 5,9%. Чаще прекращали лечение и снижали дозу в течение первых 3 месяцев лечения. Побочными реакциями, которые часто приводили к прекращению лечения или уменьшению дозы, были тошнота, анемия, рвота, нейтропения и усталость. Частота возникновения побочных реакций в форме анемии составила 22,8% (≥3-й степени по CTCAE, 7,4%).

Результаты, о которых сообщали пациентки (PRO), оценивали по частоте улучшений и ухудшений по индексу результатов исследования (TOI) и общему баллу оценки рака яичников с помощью опросника для функциональной оценки противоопухолевой терапии (FACT-O). Никаких различий в результатах оценки между пациентками, применявшими олапариб, и пациентками, получавшими плацебо, не выявлено.

Исследование OPINION

В OPINION, несравнимом, многоцентровом исследовании фазы IIIb, изучалось применение олапариба в качестве поддерживающей терапии пациенткам с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников, раком фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком после 2 или более линий химиотерапии. вредной герминальной мутации гена BRCA . В исследование были включены пациентки, у которых отмечался ответ на лечение (ПВ или ЧВ) после завершения химиотерапии препаратами платины. Всего в это исследование было включено 279 пациенток, получавших лечение олапарибом до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. По результатам тестирования в центральной лаборатории у 90,7% не был подтвержден статус герминальных мутаций гена BRCA , а у 9,7% были обнаружены соматические мутации гена BRCA .

Первоначальной конечной точкой была ВБП по оценке исследователя в соответствии с модифицированными критериями RECIST версии 1.1. Вторичные конечные точки включали ОВ.

Олапариб при применении поддерживающей терапии показал клиническую активность у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников без герминальных мутаций гена BRCA . К моменту проведения первичного анализа ВБП зрелость данных по показателю ОВ составляла 30 %.

Сводные результаты оценки первичной конечной точки у пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников без герминальной мутации гена BRCA в исследовании OPINION представлены в таблице 6.

Таблица 6

Сводные данные выживаемости без прогрессирования: пациентки с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников без герминальной мутации гена BRCA

Показатель	Олапариб, таблетки по 300 мг, 2 г/д
ВБП (зрелость данных 75%) (дата закрытия базы данных 2 октября 2020 г.)
Количество явлений: общее количество пациентов (%)	210: 279 (75,3)
Медиана ВБП (95% ДИ), месяцы a	9,2 (7,6; 10,9)

^a Рассчитывалась с использованием метода Каплана – Майера .

Доверительные интервалы для медианы ВБП были получены на основе метода Брукмейера – Кроули.

2 р/д – два раза в сутки; ВБП – выживаемость без прогрессирования; ДИ – доверительный интервал; н. д. – не достигнуто.

Поддерживающая терапия первой линии HRD-положительного распространенного рака яичников

Исследование PAOLA-1

PAOLA-1 было рандомизированным двойно слепым плацебо-контролируемым многоцентровым исследованием III фазы, в котором сравнивали эффективность и безопасность применения лекарственного средства Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] дважды в сутки) в комбинации с бевацизумабом (15 мг/кг массы) , которые вводили один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии) и плацебо + бевацизумаб для поддерживающего лечения пациенток с распространенным (III и IV стадий по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии [FIGO]) эпителиальным раком яичников, фаллопиево степени злокачественности после химиотерапии первой линии с применением препаратов платины и бевацизумаба. Лечение бевацизумабом длилось в среднем до 15 месяцев/22 цикла, включая период, когда назначали вместе с химиотерапией и как поддерживающую терапию.

В исследовании было рандомизировано 806 пациентов (рандомизация в соотношении 2:1: 537 олапариб/бевацизумаб: 269 плацебо/бевацизумаб), у которых не было признаков заболевания из-за полной хирургической резекции или у которых наблюдался полный ответ (ПВ) или на лечение после завершения химиотерапии первой линии с применением препаратов платины и бевацизумаба. Пациенты завершили минимум 4 и максимум 9 циклов лечения, причем большинство из них (63%) получили 6 циклов химиотерапии с применением препаратов платины или таксанов, включая минимум 2 цикла бевацизумаба в комбинации с 3 последними циклами химиотерапии. Среднее количество циклов бевацизумаба до рандомизации составило 5.

Пациентов стратифицировали по результатам терапии первой линии (сроки и результаты циторедуктивной операции и ответ на химиотерапию с применением препаратов платины) и статус мутации tBRCA, которые были определены с помощью проспективного анализа в местной лаборатории. Пациенты продолжали принимать бевацизумаб как поддерживающую терапию и приступили к лечению лекарственным средством Линпарза минимум через 3 недели и максимум через 9 недель после приема последней дозы химиотерапии. Лечение лекарственным средством Линпарза продолжалось до прогрессирования основного заболевания, возникновения неприемлемой токсичности или не более 2 лет. Пациентки, которые, по мнению лечащего врача, могли бы извлечь дополнительную пользу от дальнейшего лечения, могли продолжать получать лечение более 2 лет.

Демографические данные и исходные характеристики были сравнимы в обеих группах лечения: во всей популяции, подлежащие лечению (ИТТ), и в подгруппах с определенным по биомаркеру мутационным статусом гена t BRCA (определяли проспективно и ретроспективно), ПГН и HRD статусом (определены в этом исследовании посредством комбинации двух биомаркеров). Медиана возраста в обеих группах составляла 61 год. Большинство пациенток в обеих группах имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ЭКОГ) (70%). Рак яичников был первичной опухолью у 86% пациенток. Наиболее распространенным гистологическим типом был серозный рак (96%). Эндометриоидный рак был зафиксирован у 2% пациенток. У большинства пациенток (63%) был диагностирован рак стадии III по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO). Все пациентки получали терапию первой линии с применением препаратов платины и бевацизумаб. Пациенток не ограничивали по результатам операции, у 63% пациенток была проведена полная первичная или интервальная циторедукция, а у 37% макроскопическое исследование показало остаточные явления заболевания. У тридцати процентов (30%) пациенток в обеих группах была обнаружена мутация t BRCA во время скрининга. Демографические данные и исходные характеристики в подгруппах с определенным биомаркером статусом мутации были сравнимы с такими данными в популяции ИВС. В подгруппе с HRD-положительным раком 65% пациенток имели полную циторедукцию, а у 35% пациенток макроскопическое исследование показало остаточные явления заболевания. В общей популяции, включенных в исследование на момент скрининга, у 30% пациенток в обеих группах были обнаружены мутации t BRCA (вредные/патогенные мутации) во время анализов в местной лаборатории, а для 4% пациенток мутационный статус t BRCA был неизвестен. Ретроспективный анализ имеющихся клинических образцов был проведен у 97% пациентов для подтверждения мутационного статуса tBRCA и исследования показателя геномной нестабильности, как описано выше. У 29 % пациентов, не имевших мутации t BRCA (19 % общей популяции), был положительный ПГН, предварительно определенный в данном исследовании как совокупный показатель ≥ 42. При сочетании мутационного статуса t BRCA и положительного ПГН пациенты с HRD-положительным, HRD- отрицательным и HRD неизвестным статусом опухолей составляли соответственно 48%, 34% и 18% общей популяции.

Первоначальной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которая определялась как время от рандомизации до прогрессирования, что оценивалось исследователем с помощью модифицированных Критериев оценки ответа солидных опухолей на лечение (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST]), или версия 1.1. смерти. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП-2), общую выживаемость (ОВ), время от рандомизации до отмены лечения или смерти (TDT), время от рандомизации до первой последующей противоопухолевой терапии или смерти (TFST) и связанное со здоровьем качество жизни (HRQoL). С помощью критериев RECIST 1.1 проводили оценку опухоли в начале исследования (на исходном уровне) через каждые 24 недели (КТ/МРТ через 12 недель, если произошло прогрессирование по клиническим признакам или по показателю СА-125) в течение 42 месяцев или до объективного прогрессирование болезни, проявлявшейся радиологическим методом.

В исследовании была достигнута его первичная цель в популяции ИВС и показано статистически значимое улучшение показателя ВБП, оцениваемого исследователем, при применении олапариба/бевацизумаба по сравнению с применением плацебо/бевацизумаба (ВР 0,59, 95 % ДИ: 0,4 72, p-значения BRCAm, ПГН, HRD-положительные, определенные как t BRCA m и/или ПГН-положительные), получили наибольшую пользу от лечения.

Окончательный анализ ВБП2 (DCO 22 марта 2020 г., 53 % зрелости) в общей популяции был статистически значим (ВР 0,78; 95 % ДИ 0,64–0,95, p=0,0125 с медианой 36,5 месяца для олапариба/бевацизумаба по сравнению с 32,6 месяца для плацебо/бевацизумаба Данные по общей выживаемости были незрелыми в общей популяции и подгруппах, отобранных на основе анализа биомаркеров 60% пациентов в группе олапариба/бевацизу плацебо/бевацизумабу получили дальнейшую терапию, а среди этих пациентов, 20% и 47% в группах олапариба/бевацизумаба и плацебо/бевацизумаба соответственно получили ингибитор PARP.

В рандомизированной подгруппе из t BRC Am (241 из 806 пациентов) медиана ВБП у группы пациентов, принимавших олапариб/бевацизумаб, составляла 37,2 месяца по сравнению с 22,0 месяца в группе плацебо/бевацизумаба (ВР = 0,34; 95; % ДИ: 0,23; 0,51), а для общей выживаемости (ОИ) (DCO 22 марта 2020 г.) показатель ВР составлял 0,68 (95 % ДИ 0,40; 1,19).

Результаты эффективности других подгрупп, отобранных по биомаркерному статусу, полученные на основе ретроспективного анализа образцов опухолей, представлены в таблице 7.

Таблица 7

Сводные результаты оценки по основным показателям эффективности у пациенток с положительным статусом нарушения гомологической рекомбинации (HRD), определенным t BRCA m и/или ПГН у пациенток с распространенным раком яичников в исследовании PAOLA-1

Показатель	t BRCA m * , c (n=235)		ПГН-положительные *, d (n=152)		HRD-положительные * (n=387)
	Олапариб/бевацизумаб	Плацебо/бевацизумаб	Олапариб/бевацизумаб	Плацебо/бевацизумаб	Олапариб/бевацизумаб	Плацебо/бевацизумаб
ВБП по оценке исследователя (зрелость данных 46%), дата закрытия базы данных 22 марта 2019 г. a
Количество событий: общее количество пациенток (%)	44/158 (28)	52/77 (68)	43/97 (44)	40/55 (73)	87/255 (34)	92/132 (70)
Медиана времени (месяца)	37,2	18,8	28,1	16,6	37,2	17,7
ВР (95%) ДИ b	0,28 (0,19; 0,42)		0,43 (0,28; 0,66)		0,33 (0,25; 0,45)
ВБП-2 по оценке исследователя (зрелость данных 40%), дата закрытия базы данных 22 марта 2020 г.
Количество событий: общее количество пациенток (%)	44/158 (28)	37/77 (48)	41/97 (42)	33/55 (60)	85/255 (33)	70/132 (53)
Медиана времени (месяца)	Н. Д.	42,2	50,3	30,1	50,3	35,4
ВР (95%) ДИ b	0,53 (0,34; 0,82)		0,60 (0,38; 0,96)		0,56 (0,41; 0,77)
Промежуточный анализ ЗВ (зрелость данных 27%), дата закрытия базы данных 22 марта 2020 г.
Количество событий: общее количество пациенток (%)	31/158 (20)	23/77 (30)	30/97 (31)	19/55 (35)	61/255 (24)	42/132 (32)
Медиана времени (месяца)	Н. д.	Н. д.	Н. д.	45,8	Н. д.	Н. д.
ВР (95%) ДИ b	0,61 (0,36; 1,06)		0,84 (0,48; 1,52)		0,70 (0,47; 1,04)

^* Предварительно запланированная подгруппа.

^А По результатам оценок методом Каплана-Майера доли пациенток без прогрессирования заболевания через 12 и 24 месяца составляли 89% и 66% в группе, получавшей олапариб/бевацизумаб, и 71% и 29% в группе применения плацебо/бевацизумаба.

^b Если значение BRCA установлено в лаборатории.

^c Статус мутации t BRCA по оценке Myriad.

^d Показатель геномной нестабильности (ПГН) по оценке Myriad > 42 (предустановленные пределы).

ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; Н. д. – не достигнуто.

HER2-отрицательный метастатический рак молочной железы с герминальной мутацией гена BRCA1/2 (gBRCA1/2)

OlympiAD (исследование D0819C00003)

Безопасность и эффективность применения олапариба пациентам с HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы с герминальными мутациями гена BRCA1/2 изучали в рандомизированном открытом контролируемом исследовании фазы III (OlympiAD). В этом исследовании 302 пациента с задокументированной патогенной или подозреваемой германальной патогенной мутацией гена BRCA были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали лекарственное средство Линпарза (300 мг [2 таблетки по 150 мг] два раза в сутки4а, эрибулин 35%, или винорельбин 17%) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта. Пациенты с мутациями гена BRCA1/2 идентифицировали путем исследования герминальных мутаций в крови в местной лаборатории или в центральной лаборатории компании «Мириад» (Myriad). Пациентов стратифицировали по получению ранее курсов химиотерапии метастатического рака молочной железы (да/нет), гормон-рецептор-положительного и тройного отрицательного рака молочной железы (ТНРМЗ), предварительным применением препаратов платины для лечения рака молочной железы (да/нет). Первоначальной конечной точкой была ВБП, оцениваемая ослепленным методом в независимой центральной лаборатории (BICR) с помощью RECIST версии 1.1. Вторичные конечные точки включали ВБП-2, ЗВ, частоту объективного ответа (ЛОД) и связанное со здоровьем качество жизни (HRQoL).

Пациентам должно проводиться лечение антрациклином, если он не был противопоказан, и таксаном в составе (нео)адъювантной терапии или терапии метастатического поражения. Пациенты с гормон-рецептор-положительными (ER- и/или PgR-положительными) опухолями должны получать хотя бы одну линию эндокринной терапии (адъювантную или терапию метастатического поражения), после которой у них должно быть прогрессирование заболевания, или у них должно было быть заболевание, которое, по мнению их врача, не подвергалось эндокринной терапии. Предварительная терапия препаратами платины могла применяться для лечения метастатического поражения при условии, что при лечении препаратами платины не было признаков прогрессирования болезни, и как (нео)адъювантная при условии, что последний раз лекарственное средство принималось не менее чем за 12 месяцев до рандомизации. Ранее получать лечение ингибитором PARP, в частности олапарибом, было запрещено.

Демографические данные и исходные характеристики в группах лечения, получавших олапариб и лекарственное средство сравнения, были сравнимы (см. таблицу 8).

Таблица 8

Демографические данные и исходные характеристики пациентов в исследовании OlympiAD

Показатель	Олапариб, 300 мг, два раза в сутки n=205	Химиотерапия n=97
Возраст, в годах (медиана)	44	45
Пол (%)
Женщины	200 (98)	95 (98)
Мужчины	5 (2)	2 (2)
Расовая принадлежность (%)
Европеоидная раса	134 (65)	63 (65)
Азиатского происхождения	66 (32)	28 (29)
Другие	5 (2)	6 (6)
Функциональный статус по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (%)
148 (72)	62 (64)
1	57 (28)	35 (36)
Общая классификация по типам
Метастатический рак	205 (100)	97 (100)
Местнораспространенный рак
Впервые диагностирован метастатический рак молочной железы (%)	26 (13)	12 (12)
Гормон-рецепторный статус (%)
Гормон-рецептор-положительный	103 (50)	49 (51)
ТНРМЗ (трижды отрицательный рак молочной железы)	102 (50)	48 (49)
С герминальной мутацией гена BRCA (g BRCA) (%)
g BRCA1	117 (57)	51 (53)
g BRCA2	84 (41)	46 (47)
g BRCA1 и g BRCA2	4 (2)
≥2 метастатических ячеек (%)	159 (78)	72 (74)
Локализация метастазов (%)
Только метастазы в кости	16 (8)	6 (6)
Другие	189 (92)	91 (94)
Опухоль, подвергающаяся измерению по оценке BICR (%)	167 (81)	66 (68)
Прогрессирующее заболевание во время рандомизации (%)	159 (78)	73 (75)
Стадия опухоли на момент определения диагноза
Высокодифференцированная (G1)	5 (2)	2 (2)
Умеренно дифференцированная (G2)	52 (25)	23 (24)
Низкодифференцированная (G3)	108 (53)	55 (57)
Недифференцированная (G4)	4 (2)
Не поддается оценке (GX)	27 (13)	15 (16)
Нет данных	9 (4)	2 (2)
Количество предварительных линий химиотерапии метастатического рака молочной железы (%)
68 (33)	31 (32)
1	80 (39)	42 (43)
2	57 (28)	24 (25)
Предварительная терапия с применением препаратов платины (%)	55 (27)	21 (22)
только (нео)адъювантная терапия	12 (6)	6 (6)
только терапия метастатического поражения	40 (20)	14 (14)
(нео)адъювантная терапия и терапия метастатического поражения	3 (1)	1 (1)
Предварительное лечение антрациклином
(нео)адъювантная терапия	169 (82)	76 (78)
терапия метастатического поражения	41 (20)	16 (17)
Предварительное лечение таксаном
(нео)адъювантная терапия	146 (71)	66 (68)
терапия метастатического поражения	107 (52)	41 (42)
Предварительное лечение антрациклином и таксаном	204 (99,5)	96 (99)

В группах, получавших испытуемое лекарственное средство и лекарственное средство сравнения, соответственно 0,5% и 8% пациентов получали следующую терапию ингибитором PARP. Соответственно 29% и 42% пациентов получали следующую терапию препаратами платины.

У пациентов, получавших олапариб, по сравнению с получавшими лекарственное средство сравнения было продемонстрировано статистически значимое улучшение показателя ВБП, являющейся первичной конечной точкой для оценки эффективности (см. таблицу 9).

Таблица 9

Сведены данные об основных результатах оценки эффективности у пациентов с HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы с герминальной мутацией гена BRCA1/2 в исследовании OlympiAD

Показатель	Олапариб, 300 мг, два раза в день	Химиотерапия
СБП (зрелость данных 77%), дата закрытия базы данных 09 декабря 2016 года
Количество событий: общее количество пациентов (%)	163:205 (80)	71:97 (73)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	7,0 (5,7–8,3)	4,2 (2,8–4,3)
ВР (95% ДИ)	0,58 (0,43–0,80)
P-значение (для двустороннего теста) a	p=0,0009
ВБП-2 (зрелость данных 65%), дата закрытия базы данных 25 сентября 2017 года b
Количество событий: общее количество пациентов (%)	130:205 (63)	65:97 (67)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	12,8 (10,9–14,3)	9,4 (7,4–10,3)
ВР (95% ДИ)	0,55 (0,39–0,77)
P-значение (для двустороннего теста) a	p=0,0005
ЗВ (зрелость данных 64%), дата закрытия базы данных 25 сентября 2017 года
Количество событий: общее количество пациентов (%)	130:205 (63)	62:97 (64)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	19,3 (17,2–21,6) c	17,1 (13,9–21,9)
ВР (95% ДИ)	0,90 (0,66–1,23)
P-значение (для двустороннего теста) a	p=0,5131
Подтверждена ЧОВ, дата закрытия базы данных 09 декабря 2016
Количество пациентов, у которых был зафиксирован объективный ответ: общее количество пациентов с опухолью, подвергавшейся измерению (%)	87: 167 (52) d	15:66 (23)
95 % ДИ	44,2–59,9	13,3–35,7
Продолжительность ответа, дата закрытия базы данных 09 декабря 2016
Медиана, месяцы (95% ДИ)	6,9 (4,2; 10,2)	7,9 (4,5; 12,2)

ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; HR+ – гормон-рецептор-положительный рак; ЛОД – частота объективного ответа; ЗО – общая выживаемость; ВБП – выживаемость без прогрессирования; ВБП-2 – время до второго прогрессирования или смерти; ТНРМЗ – трижды отрицательный рак молочной железы.

^a При использовании стратифицированного логрангового критерия.

^b Ретроспективный анализ.

^c Медиана времени последующего наблюдения в цензированных случаях составляла 25,3 месяца в группе, получавшей олапариб, и 26,3 месяца в группе, получавшей лекарственное средство сравнения.

^d Подтвержденные ответы (по результатам ослепленной оценки независимой центральной лабораторией или BICR) определялись как зафиксированная ПВ или ЧВ, повторно подтвержденная визуализационным методом не менее чем через 4 недели после визита, во время которого ответ наблюдали впервые. Полный ответ был зафиксирован у 8% пациентов с опухолью, подвергавшейся измерению, в группе, получавшей олапариб, и у 1,5% пациентов в группе, получавшей лекарственное средство сравнения. Частичный ответ имели 74/167 (44%) пациентов в группе, получавшей олапариб, и 14/66 (21%) пациентов в группе, получавшей химиотерапию. В подгруппе пациентов с ТНРМЗ подтвержденная ЧОВ составила 48% (41/86) в группе, получавшей олапариб, и 12% (4/33) в группе, получавшей лекарственное средство сравнения. В подгруппе пациентов с гормон-рецептор-положительным раком подтвержденная ЧОВ составляла 57% (46/81) в группе, получавшей олапариб, и 33% (11/33) в группе, получавшей лекарственное средство сравнения.

Результаты, полученные во всех сформированных подгруппах пациентов, согласовывались между собой. Анализ подгрупп показал лучшую ВБП у пациентов, получавших олапариб, чем у пациентов, получавших лекарственное средство сравнения, как у подгруппы с ТНРМЗ (отношение рисков (HR) 0,43; 95% ДИ: 0,29–0,63, n = 152), так и в подгруппе с гормон-рецептор-положительным раком (отношение рисков 0,82; 95% ДИ: 0,55–1,26, n = 150).

В ретроспективном анализе подгруппы пациентов, у которых не было выявлено прогрессирование заболевания после неплатиновой химиотерапии, медиана ВБП составила 8,3 месяца (95% ДИ: 3,1–16,7) в группе, получавшей олапариб (n = 22), и 2,8 месяца (95% ДИ: 1,4–4,2) в группе, получавшей химиотерапию (n=16). ВР было 0,54 (95% ДИ: 0,24–1,23). Однако, количество пациентов слишком ограничено, чтобы делать правильные выводы об эффективности лекарственного средства в этой подгруппе.

Было рандомизировано семь пациентов мужского пола (5 получали олапариб и 2 – лекарственное средство сравнения). При анализе ВБП у 1 пациента в группе, получавшей олапариб, был подтвержден частичный ответ, длившийся 9,7 месяца. В группе, получавшей лекарственное средство сравнения, подтвержденных ответов не было.

Анализ ЗВ у пациентов, ранее не получавших химиотерапию метастатического рака молочной железы, показал лучший эффект у этих пациентов: отношение рисков (ВР) было 0,45 (95 % ДИ: 0,27–0,77), тогда как после проведения линий терапии ВР было больше 1.

Поддерживающее лечение после первой линии терапии у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с герминальной мутацией в гене BRCA

Исследование POLO

Безопасность и эффективность применения олапариба в качестве поддерживающей терапии изучали в рандомизированном (3:2) двойно слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с участием 154 пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы с герминальной мутацией гена BRCA . Пациенты получали либо лекарственное средство Линпарза 300 мг (2 таблетки по 150 мг) два раза в сутки (n=92), либо плацебо (n=62) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Заболевание пациентов не должно прогрессировать во время химиотерапии первой линии с применением препаратов платины, и пациенты должны были пройти минимум 16 недель непрерывного лечения препаратами платины, которое может быть прекращено в любое время после его начала из-за возникновения неприемлемой токсичности, тогда как прием других лекарственных средств. продолжали по запланированной схеме или до возникновения неприемлемой токсичности к другим компонентам. Пациентов, которые могли полностью переносить химиотерапию с применением препаратов платины до прогрессирования заболевания, не рассматривали как участников в этом исследовании. Поддерживающую терапию начинали через 4–8 недель после последней дозы компонента(ов) химиотерапии первой линии при отсутствии прогрессирования заболевания и если все токсические эффекты после предыдущей противоопухолевой терапии были сведены к степени 1 по CTCAE, кроме алопеции, периферической нейропатии 3 ≥ 9 г/дл.

Тридцать один процент (31%) пациентов с герминальной мутацией гена BRCA1/2 были обнаружены по результатам предварительных тестирований в местной лаборатории, а 69% пациентов – по результатам тестирования в центральной лаборатории. В группе олапариба 32% пациентов имели герминальную мутацию гена BRCA1 , 64% – герминальную мутацию гена BRCA2 и 1% – имели герминальную мутацию как гена BRCA1 , так и гена BRCA2 . В группе плацебо 26% пациентов имели герминальную мутацию BRCA1 , 73% – герминальную мутацию гена BRCA2 и ни один пациент не имел герминальной мутации одновременно в гене BRCA1 и в гене BRCA2 . Мутационный статус BRCA всех пациентов, идентифицированных с помощью предварительных результатов тестирования в местной лаборатории, был подтвержден, в отдельных случаях отправлен в письме, тестированием в центральной лаборатории. Девяносто восемь процентов (98%) пациентов имели вредную мутацию, а 2% имели подозреваемую вредную мутацию. Большие перестройки в генах BRCA1/2 были обнаружены у 5,2% (8/154) рандомизированных пациентов.

Демографические данные и исходные характеристики в группах лечения, получавших олапариб и плацебо, были сравнимыми. Медиана возраста в обеих группах составляла 57 лет; 30% пациентов в группе олапариба в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с 20% пациентов в группе плацебо. Пятьдесят восемь процентов (58%) пациентов в группе олопариба и 50% пациентов в группе плацебо были мужского пола. В группе олопариба 89% пациентов принадлежали к европеоидной расе, а 11% – к неевропеоидной расе; в группе плацебо 95% пациентов принадлежали к европеоидной расе, а 5% – к неевропеоидной расе. Большинство пациентов имели функциональный статус 0 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (71% в группе олапариба и 61% в группе плацебо). Всего к химиотерапии метастазирование локализовалось в печени 72%, легких 10% и других местах 50%. Медиана времени с момента установления исходного диагноза до рандомизации для обеих групп составляла 6,9 месяца (диапазон от 3,6 до 38,4 месяца).

В общей сложности 75% пациентов получали FOLFIRINOX с медианой 9 циклов (диапазон 4–61), 8% – FOLFOX или XELOX, 4% – GEMOX и 3% – гемцитабин плюс цисплатин; остальные 10% пациентов получали другие схемы химиотерапии. Продолжительность химиотерапии первой линии при метастатическом заболевании составляла 4–6 месяцев, от >6 до

На момент анализа ВБП 33% пациентов в группе олапариба и 13% в группе плацебо продолжали получать исследуемое лечение. Сорок девять процентов пациентов (49%) в группе олапариба и 74% в группе плацебо получали дальнейшую терапию. Сорок два процента (42%) пациентов в группе олапариба и 55% в группе плацебо получали препараты платины как последующую терапию. Один процент (1%) пациентов в группе олапариба и 15% в группе плацебо получали ингибитор PARP как последующую терапию. Из 33 (36%) и 28 (45%) пациентов, получавших первую дальнейшую терапию препаратами платины, в группах олапариба и плацебо наблюдалось стабильное заболевание соответственно у 8 и 6 пациентов, тогда как у 1 и 2 пациентов наблюдался ответ на лечение.

Первоначальной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцениваемая исследователем с помощью модифицированных Критериев оценки ответа солидных опухолей на лечение (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, сокращен RECIST), версия 1.1, или до смерти. Вторичные конечные точки для оценки эффективности включали общую выживаемость (ЗВ), время от рандомизации до второго прогрессирования или смерти (ВБП-2), время от рандомизации до первой последующей противоопухолевой терапии или смерти (TFST), частоту объективного ответа (ЛОД), продолжительность ответа (ТВ), частоту ответа, время до появления ответа и связанное со здоровьем качество жизни (HRQoL).

Исследование показало статистически значимое улучшение показателя ВБП при применении олапариба по сравнению с плацебо (таблица 10). Оценка ВБП, проводимая методом ослепленной оценки независимой центральной лабораторией (BICR), была сопоставимой с оценкой исследователя.

При проведении заключительного анализа ЗВ процент пациентов, оставшихся в живых и находившихся под дальнейшим наблюдением, составил 28% в группе олапариба и 18% в группе плацебо.

Таблица 10

Результаты оценки эффективности у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы и герминальной мутацией гена BRCA в исследовании POLO

Показатель	Олапариб 300 мг 2 р/д	Платебо
ВБП (зрелость данных 68%) a,b (BICR, дата закрытия базы данных 15 января 2019 г.)
Количество событий: общее количество пациентов (%)	60:92 (65)	44:62 (71)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	7,4 (4,14–11,01)	3,8 (3,52–4,86)
ВР (95% ДИ) c,d	0,53 (0,35–0,82)
P-значение (для двухстороннего теста)	р =0,0038
ЗВ (зрелость данных 70 %) е (дата закрытия базы данных 21 июля 2020)
Количество событий / общее количество пациентов (%)	61:92 (66)	47:62 (76)
Медиана времени (месяцы) (95 % ДИ)	19,0 (15,28–26,32)	19,2 (14,32–26,12)
ВР (95% ДИ) d	0,83 (0,56–1,22)
P-значение (для двухстороннего теста)	p=0,3487

^a По результатам оценок методом Каплана-Майера доля пациентов, живших и не имеющих прогрессирования заболевания через 12 и 24 месяца, составляла 34% и 22% в группе олапариба по сравнению с 15% и 10% в группе плацебо.

^b Для ВБП медиана времени наблюдения для цензированных случаев составляла 9,1 месяца в группе олапариба и 3,8 месяца в группе плацебо.

^c Если значение

^d Анализ выполнен с использованием стратифицированного логрангового критерия.

^e Для ОВ медиана продолжительность последующего наблюдения для цензурированных пациентов составляла 31,3 месяца в группе олапариба и 23,9 месяца в группе плацебо.

2 р/д – два раза в сутки; ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; ЗО – общая выживаемость; ВБП – выживаемость без прогрессирования.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы с мутациями гена BRCA1/2

Исследование PROfound

Безопасность и эффективность олапариба исследовали у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЗ) в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании III фазы, в котором оценивали эффективность лекарственного средства Линпарза и лекарственного средства сравнения в группе, принимающего или абиратерона (ацетат) по выбору исследователя.

Пациенты должны были подвергнуться прогрессированию заболевания после предварительного лечения НГП для получения лечения метастатического рака предстательной железы и/или КРРПЖ. Для включения в когорту А пациентам требовалось иметь вредные или подозреваемо вредные мутации генов BRCA1 или BRCA2 . Пациенты с мутациями ATM также были рандомизированы в когорту А, но положительное соотношение польза/риск невозможно было продемонстрировать в этой субпопуляции пациентов. Пациентов с мутациями других генов рандомизировали в когорту В.

В этом исследовании 387 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо олапариба (300 мг [2 таблетки по 150 мг] дважды в сутки), либо препарата сравнения. В когорте А было 245 пациентов (162 получали олапариб и 83 – препарат сравнения), а в когорте В – 142 пациента (94 получали олапариб и 48 – лекарственное средство сравнения). Пациентов стратифицировали по опыту применения таксанов и доказательствам измеряемых проявлений болезни. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания. Пациентам, рандомизированным в группу применения лекарственного средства сравнения, была предоставлена возможность перехода на олапариб после прогрессирования заболевания, подтвержденного с помощью радиологической оценки, проводимой методом ослепленной оценки независимой центральной лабораторией (BICR). Пациенты с мутациями генов BRCA1 и BRCA2 , выявленными в опухолях, были зачислены на основе проспективного тестирования в центральной лаборатории, за исключением 3 пациентов, зачисленных по результатам тестирования в местной лаборатории. Из 160 пациентов с мутацией гена BRCA1 или BRCA2 в исследовании PROfound 114 пациентов прошли ретроспективный анализ для определения, обнаружена ли мутация гена BRCA1/2 носила герминальный или соматический характер. У этих пациентов было обнаружено 63 мутации гена BRCA1/2 в герминальных образцах крови и, следовательно, было определено, что они носят герминальный характер. У остальных (51 пациент) не обнаружены опухоли, имеющие мутации гена BRCA1/2 , которые можно идентифицировать в герминальных образцах крови, а следовательно, мутации гена BRCA1/2 определены как соматические. У остальных (46 пациентов) характер мутаций неизвестен: соматические или герминальные.

Демографические данные и исходные характеристики были хорошо сбалансированы в группах пациентов с мутациями генов BRCA1/2 , получавших олапариб или лекарственное средство сравнения. Медиана возраста составляла 68 лет и 67 лет соответственно в группах олопариба и лекарственного средства сравнения. Предварительная терапия в группе олапариба составляла: 71% – таксаны, 41% – энзалутамид, 37% – абиратерона ацетат и 20% – энзалутамид и абиратерона ацетат. Предыдущая терапия в группе сравнения составляла: 60% – таксаны, 50% – энзалутамид, 36% – абиратерона ацетат и 14% как энзалутамид, так и абиратерона ацетат. 58% (58%) пациентов в группе олапариба и 55% в группе препарата сравнения имели измеренные проявления заболевания на момент зачисления в исследование. Доля пациентов с метастазами в кости, лимфатические узлы, органы дыхания и печень составила соответственно 89%, 62%, 23% и 12% в группе олапариба и соответственно 86%, 71%, 16% и 17% в группе лекарственного средства сравнения. Большинство пациентов в обеих группах лечения имели функциональный статус 0 или 1 (93%) по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ЭКОГ). Исходные показатели боли (сильная боль по Краткому опроснику оценки выражения болевого синдрома (BPI-SF)) составляли от 0 до 3 (34%) в группе олапариба и от 0 до 3 (45%) в группе лекарственного средства сравнения. Медиана ПСА на исходном уровне составила 57,48 мкг/л в группе олопариба и 103,95 мкг/л в группе лекарственного средства сравнения.

Первичной конечной точкой исследования была радиологически подтвержденная выживаемость без прогрессирования (рВБП) в когорте A, определяемая независимой центральной лабораторией (BICR) с помощью RECIST версии 1.1 (мягкие ткани) и Рабочая группа по исследованию рака предстательной железы (PCWG3) (кости) . Основные вторичные конечные точки включали подтвержденную частоту объективного ответа (ЛДП) по оценке BICR, рВБП по оценке BICR, время до прогрессирования боли (ЧДПБ) и общую выживаемость (ЗВ).

Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение рВБП по оценке BICR и окончательной ОВ для олапариба по сравнению с лекарственным средством сравнения в когорте А.

Результаты пациентов с мутацией гена BRCA1/2 представлены в таблице 11. Отмечено статистически значимое улучшение рВБП по оценке BICR для олапариба по сравнению с НГП по выбору исследователя в группе пациентов с мутацией гена BRCA1/2 . Окончательный анализ ЗВ показал номинально статистически значимое улучшение ЗВ у пациентов с мутацией BRCA1/2 , рандомизированных в группу лечения лекарственным средством Линпарза по сравнению с пациентами, принимавшими лекарственное средство сравнения.

Таблица 11

Сводные данные об основных результатах оценки эффективности у пациентов с мКРРПЗ с мутацией гена BRCA1/2 в исследовании PROfound

Показатель	Олапариб 300 мг 2 г/д (N=102)	НГП по выбору исследователя (N=58)
рВБП по оценке BICR a,b, c, дата закрытия базы данных 4 июня 2019 г.
Количество событий/общее количество пациентов (%)	62/102 (61) с	51/58 (88) c
Медиана рВБП (95% ДИ) [месяцы]	9,8 (7,6; 11,3)	3,0 (1,8; 3,6)
ВР (95% ДИ) c	0,22 (0,15; 0,32)
Подтвержденная ЛОД по оценке BICR a
Количество пациентов, у которых был зафиксирован объективный ответ/ общее количество пациентов с опухолью, подвергалось измерению на исходном уровне (%)	25/57 (44)	0/33 (0)
Отношение шансов (95% ДИ)	НО (НО, НО)
ЗО a , дата закрытия базы данных 20 марта 2020 г. c
Количество событий/общее количество пациентов (%)	53/102 (52)	41/58 (71)
Медиана ЗВ (95 % ДИ) [месяцы]	20,1 (17,4; 26,8)	14,4 (10,7; 18,9)
ВР (95% ДИ)	0,63 (0,42; 0,95)

^a Без контроля на множественность.

^bРВБП 71% зрелость данных.

^c ВР и ДИ рассчитывали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, включавшей понятие лечения, фактора и лечения взаимодействием факторов.

2 р/д – два раза в сутки; BICR – оценка ослепленным методом в независимой центральной лаборатории; ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; НО – не поддается вычислению; НГП – новый гормональный препарат; ЛОД – частота объективного ответа; ЗО – общая выживаемость; рВБП – радиологически подтвержденная выживаемость без прогрессирования

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило требование обязательного уведомления о результатах исследований лекарственного средства Линпарза во всех подгруппах детской популяции при раке яичников (за исключением рабдомиосаркомы и герминогенных опухолей) (о применении лекарственного средства детям см. раздел «Дети»).

Фармакокинетика

Фармакокинетика олапариба в лекарственной форме таблеток в дозе 300 мг характеризуется воображаемым клиренсом из плазмы крови, близким к 7 л/ч, мнимым объемом распределения, близким к 158 л, и конечным периодом полувыведения, составляющим 15 часов. После введения повторных доз показатель AUC по накоплению лекарственного средства составлял 1,8, ФК в некоторой степени зависела от времени.

Абсорбция

После перорального приема в лекарственной форме таблеток (2 таблетки по 150 мг) олапариб быстро всасывается. Медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови после приема лекарственного средства составляет, как правило, 1,5 часа.

При приеме олапариба с пищей его абсорбция замедлялась (tmax увеличивался на 2,5 часа и Cmax уменьшалась примерно на 21%), но степень его абсорбции существенно не изменялась (показатель AUC увеличивался на 8%). Следовательно, лекарственное средство Линпарза можно принимать во время еды или в другое время (см. раздел «Особенности применения»).

Распределение

Степень связывания олапариба с белками плазмы крови in vitro составляет около 82% при концентрации 10 мкг/мл, что близко к Cmax.

Степень связывания олапариба с белками плазмы человека in vitro зависела от дозы. Его связанная фракция была близка к 91% при концентрации 1 мкг/мл, уменьшаясь до 82% при концентрации 10 мкг/мл и 70% при концентрации 40 мкг/мл. В растворах очищенных белков фракция олапариба, связанного с альбумином, была близка к 56% и не зависела от концентраций олапариба. С помощью того же теста определили фракцию олапариба, связанного альфа-1-кислым гликопротеином, которая составляла 29% при концентрации 10 мкг/мл и уменьшалась при более высоких концентрациях.

Биотрансформация

In vitro показано, что CYP3A4/5 представляют собой основные ферменты, отвечающие за метаболизм олапариба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

После перорального приема пациентами меченого олапариба (¹⁴ C) неизмененный олапариб, на который приходилось большее количество циркулирующей радиоактивной метки в плазме крови (70%), являлся основным компонентом, присутствующим как в моче, так и в кале (соответственно 15% и 6% дозы). ). Олапариб метаболизируется экстенсивно. Основную роль в метаболизме играли реакции окисления с образованием ряда компонентов, в дальнейшем подвергавшихся глюкуронидной или сульфатной конъюгации. В плазме крови, моче и кале было обнаружено согласно 20, 37 и 20 метаболитов, на большинство из которых приходились

In vitro олапариб слабо ингибировал UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 или изоформы CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 2E1 или не ингибировал их во всех случаях. Олапариб ингибировал активность UGT1A1 in vitro , однако результаты моделирования с применением физиологически обоснованной фармакокинетической модели свидетельствуют о том, что этот эффект не важен с клинической точки зрения. In vitro олапариб представляет собой субстрат эфлюксного белка-транспортера P-гликопротеина, однако маловероятно, чтобы это свойство было клинически значимым (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro данные также свидетельствуют о том, что олопариб не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP или MRP2 и не является ингибитором OATP1B3, OAT1 или MRP2.

Вывод

После однократного введения меченого олапариба (¹⁴ C) около 86% введенной радиоактивной метки выводились в течение 7-дневного периода забора образцов, из которых около 44% выводились с мочой и около 42% – с калом. Материал в основном выводился в форме метаболитов.

Особые группы пациентов

В популяционном анализе ФК возраст пациентов, их пол, масса тела, расположение опухоли или расовая принадлежность (включая пациентов, относившихся к европеоидной расе, и пациентов японской национальности) не являлись значимыми ковариатами.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (с клиренсом креатинина 51–80 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией AUC увеличивалась на 24%, а Cmax – на 15%. Пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести не нуждаются в коррекции дозы лекарственного средства Линпарза.

У пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (с клиренсом креатинина 31–50 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией AUC увеличивалась на 44%, а Cmax – на 26%. Для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести рекомендуется коррекция дозы лекарственного средства Линпарза (см. «Способ применения и дозы»).

Данных пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной почечной недостаточностью (с клиренсом креатинина

Нарушение функции печени

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класса А по шкале Чайлда – Пью) AUC увеличивалась на 15% и Cmax – на 13%, а у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени. тяжести (класса В по шкале Чайлда – Пью) AUC увеличивалась на 8% и Cmax уменьшалась на 13%. Пациенты с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести не требуют коррекции дозы лекарственного средства Линпарза (см. способ применения и дозы). Данных пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класса С по шкале Чайлда – Пью) нет.

Дети

Исследований фармакокинетики олопариба у детей не проводили.

Рак яичников

Линпарза показана как монотерапия для:

· поддерживающего лечения взрослых пациенток с распространенным (III и IV стадий по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии [FIGO]) эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности с мутацией гена BRCA1/2 в которых достигнут ответ (полный или частичный) после завершения первой линии химиотерапии с применением препаратов платины;

· поддерживающего лечения взрослых пациенток с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности, у которых есть ответ (полный или частичный) на химиотерапию с применением препаратов платины.

Линпарза в комбинации с бевацизумабом показана для:

· поддерживающего лечения взрослых пациенток с распространенным (III и IV стадий по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии [FIGO]) эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности, в которых достигнут ответ (полный или частый) химиотерапии с применением препаратов платины в комбинации с бевацизумабом и рак которых связан с положительным статусом дефицита гомологической рекомбинации (HRD), определяемой мутацией гена BRCA1/2 и/или геномной нестабильностью (см. раздел «Фармакодинамика»).

Рак молочной железы

Линпарза показана как средство монотерапии для лечения взрослых пациентов с герминальными мутациями гена BRCA1/2 , у которых есть HER2-отрицательный местнораспространенный или метастатический рак молочной железы. Пациентам ранее должно проводиться лечение антрациклинами и таксанами в составе (нео)адъювантной терапии или терапии метастатического поражения, за исключением случаев, когда пациенты не подходили для такого лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

У пациентов с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы также должно быть прогрессирование заболевания во время или после проведения им предварительной эндокринной терапии, или они должны считаться такими, кому не подходит эндокринная терапия.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Линпарза показана как монотерапия для поддерживающего лечения взрослых пациентов с герминальными мутациями гена BRCA1/2 , имеющих метастатическую аденокарцину поджелудочной железы и у которых болезнь не прогрессировала после минимум 16 недель лечения препаратами платины в пределах химиотерапии первой линии.

Рак предстательной железы

Линпарза показана как монотерапия для лечения взрослых пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы и мутациями гена BRCA1/2 (герминальной и/или соматической), у которых произошло прогрессирование после предварительного применения нового гормонального препарата.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Кормление грудью в период лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, в том числе средствами, вызывающими повреждение ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности лекарственного средства.

Доза, рекомендованная для применения лекарственного средства Линпарза как средства монотерапии, не подходит для ее применения в комбинации с миелосупрессивными противоопухолевыми лекарственными средствами.

Комбинации олопариба с вакцинами или иммуносупрессорами не исследовались. Поэтому следует осторожно применять эти лекарственные средства одновременно с олапарибом и проводить тщательный мониторинг состояния пациентов.

Фармакокинетические взаимодействия

Воздействие других лекарственных средств на действие олапариба

CYP3A4/5 – это изоферменты, которые в основном отвечают за метаболический клиренс олапариба.

Клиническое исследование, в котором оценивали влияние итраконазола, известного ингибитора CYP3A, показало, что одновременное применение с олапарибом приводит к росту средней Cmax олапариба на 42% (90% ДИ: 33–52%), а средней AUC – на 170% (90% ДИ : 144-197%). Таким образом, не рекомендуется применять известные мощные (например итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, бустированные ритонавиром или кобицистатом, боцепревер, тела проверка) или умеренные (например эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). .раздел «Особенности применения»). В случае необходимости сопутствующего введения мощных или умеренных ингибиторов CYP3A дозу лекарственного средства Линпарза следует снизить. Дозу лекарственного средства Линпарза рекомендуется уменьшить до 100 мг два раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 200 мг) при введении вместе с мощным ингибитором CYP3A или до 150 мг два раза в сутки (эквивалентным суммарным суткам). вместе с умеренным ингибитором CYP3A (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Также во время терапии лекарственным средством Линпарза не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок, поскольку он является ингибитором CYP3A.

В клиническом исследовании для оценки влияния рифампицина, известного индуктора CYP3A, при его сопутствующем введении с олапарибом средняя Cmax олапариба уменьшалась на 71 % (90 % ДИ: 76–67 %), а средняя AUC – на 87 % (90 % ДИ: –84 %). Таким образом, применение известных мощных индукторов этого изофермента (таких как фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя) с лекарственным средством Линпарза не рекомендуется ввиду возможного существенного снижения эффективности лекарственного средства. Величина воздействия умеренных или мощных индукторов (например, эфавиренза, рифабутина) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому одновременное применение лекарственного средства Линпарза с этими лекарственными средствами не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие олапариба на действие других лекарственных средств

Олапариб ингибирует CYP3A4 in vitro и, как прогнозируют, является слабым ингибитором CYP3A in vivo . Поэтому при комбинировании с олапарибом чувствительных субстратов CYP3A или субстратов с узкими терапевтическими границами (например, симвастатина, цизаприда, циклоспорина, алкалоидов спорыньи, фентанила, пимозида, сиролимуса, такролимуса и кветиапина). При сопутствующем получении с олапарибом субстратов CYP3A с узкими терапевтическими границами рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг пациента.

Индукция CYP1A2, 2B6 и 3A4 свидетельствовала, что in vitro CYP2B6 с более высокой вероятностью будет индуцирован в клинически значимый объем. Возможная способность олапариба индуцировать CYP2C9, CYP2C19 и P-гликопротеин (Pgp) также не может быть исключена. Таким образом, олапариб после одновременного применения может обусловить снижение экспозиции к субстратам этих метаболических ферментов и транспортного белка. Эффективность некоторых гормональных контрацептивов при сопутствующем применении с олапарибом может снижаться (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

In vitro олапариб ингибирует активность эффлюксного белка-транспортера P‑гликопротеина (концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) 76 мкмоль/л), поэтому нельзя исключать клинически значимого взаимодействия олапариба с субстратами P‑гликопротеина, например симсима ом) . Для пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства этого типа, рекомендуется обеспечить надлежащий клинический мониторинг.

Как показано in vitro, олапариб является ингибитором BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K. Нельзя исключить того, что олапариб способен увеличивать экспозицию субстратов BCRP (например, метотрексата, розувастатина), OATP1B1 (например, бозентана, глибенкламида, репаглинида, статинов и валсартана), OCT1 (например метформина), OCT2 (например, фуросемида и метотрексата), MATE1 (например, метформина) и MATE2K (например, метформина). В частности, с осторожностью применять олапариб в сочетании с любым статином.

Комбинация с анастрозолом, летрозолом и тамоксифеном.

Проводилось клиническое исследование применения олапариба в комбинации с анастрозолом, летрозолом или тамоксифеном. Существенное взаимодействие с анастрозолом или летрозолом не наблюдалось, тогда как тамоксифен снижал экспозицию олапариба на 27%. Клиническая значимость этого влияния неизвестна. Олапариб не влияет на фармакокинетику тамоксифена.

Гематологическая токсичность

У пациентов, получающих лечение лекарственным средством Линпарза, сообщают о проявлениях гематологической токсичности, в том числе клинического диагноза и/или результатов лабораторных анализов, свидетельствовавших об анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопении, обычно легкой или умеренной степени тяжести 1 по Общим критериям определения терминологии для обозначения побочных явлений [CTCAE]). Пациентам не следует начинать применение лекарственного средства Линпарза до полного выздоровления от гематотоксических эффектов предыдущей противоопухолевой терапии (уровни гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов должны быть ≤1 степени CTCAE). На начальном этапе рекомендуется проводить полные исследования крови ежемесячно в течение первых 12 месяцев лечения и периодически затем для мониторинга клинически значимых изменений любых показателей в период лечения (см. «Побочные реакции»).

При тяжелой гематологической токсичности или развитии зависимости от переливания крови применение лекарственного средства Линпарза следует прекратить, после чего необходимо провести надлежащее гематологическое исследование. Если показатели крови остаются клинически патологическими через 4 недели после того, как применение лекарственного средства прекратили, рекомендуется сделать анализ костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

Миелодиспластический синдром / острый миелоидный лейкоз

Общая частота случаев миелодиспластического синдрома / острого миелоидного лейкоза (МДС/ГМЛ) у пациентов, получавших в клинических исследованиях монотерапию лекарственным средством Линпарза, включая дальнейшее наблюдение за продолжительностью выживаемости, составляла BRCA наблюдением в течение 5 лет (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство событий имело летальное последствие. Терапия олапарибом у пациентов с МДС/ГМЛ варьировала от 4 лет.

Если есть подозрение на МДС/ГМЛ, рекомендуется направить пациента к гематологу для проведения дополнительных обследований, включая анализ костного мозга и цитогенетический анализ крови. Если после пролонгированной гематологической токсичности МДС/ГМЛ подтверждается, следует прекратить применение лекарственного средства Линпарза и предоставить пациенту надлежащее лечение.

Пневмонит

Сообщалось о случаях пневмонита, в том числе с летальным исходом, в

Эмбриофетальная токсичность

Учитывая механизм действия (угнетение поли-[АДФ-рибозы]-полимеразы [PARP]), лекарственное средство Линпарза может вредно влиять на плод при применении в период беременности. В доклинических исследованиях олапариб вызывал побочные реакции, влиявшие на эмбриофетальную выживаемость у крыс, и значительные пороки развития плода при экспозициях, менее ожидаемых при его применении в рекомендованной для человека (300 мг два раза в сутки) дозе.

Беременность / методы контрацепции

Лекарственное средство Линпарза не следует применять в период беременности. Прежде чем начать лечение лекарственным средством Линпарза, женщины репродуктивного возраста должны пользоваться двумя надежными методами контрацепции и продолжать их использовать во время терапии и в течение 1 месяца после приема последней дозы лекарственного средства. Рекомендуется пользоваться двумя высокоэффективными методами контрацепции, дополняющими друг друга. Пациенты мужского пола и их партнерши репродуктивного возраста в период терапии и в течение 3 месяцев после последнего приема лекарственного средства Линпарза должны пользоваться надежным методом контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Взаимодействия

Одновременное применение с лекарственным средством Линпарза мощных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости сопутствующего введения сильного или умеренного ингибитора CYP3A дозу лекарственного средства Линпарза следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение лекарственного средства Линпарза с сильными или умеренными индукторами CYP3A не рекомендуется. Если пациент уже получает лекарственное средство Линпарза и нуждается в лечении сильным или умеренным индуктором CYP3A, врач, назначающий лечение, должен учитывать, что эффективность лекарственного средства Линпарза в таком случае может быть значительно ниже (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Натрий

Лекарственное средство Линпарза содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, содержащей 100 мг или 150 мг олапариба, то есть его можно считать не содержащим натрия.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

Женщинам репродуктивного возраста не следует беременеть во время приема лекарственного средства Линпарза или быть беременными до начала лечения. Перед началом лечения и в течение всего периода лечения всем женщинам репродуктивного возраста необходимо проводить тесты на беременность.

Прежде чем начать лечение лекарственным средством Линпарза, женщины репродуктивного возраста должны пользоваться двумя надежными методами контрацепции и продолжать их использовать во время терапии и в течение 1 месяца после приема последней дозы лекарственного средства Линпарза, если выбранным методом контрацепции не будет воздержания от половых отношений (см. раздел "Особенности применения"). Рекомендуется пользоваться двумя высокоэффективными методами контрацепции, дополняющими друг друга.

Поскольку нельзя исключать возможность того, что олапариб способен снижать экспозицию субстратов CYP2C9, индуцируя этот фермент, эффективность некоторых гормональных контрацептивов при их сопутствующем применении с олапарибом может снижаться. Поэтому в период лечения следует рассмотреть возможность использования дополнительных негормональных методов контрацепции (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Женщинам с гормонозависимым раком следует рассмотреть возможность применения двух негормональных методов контрацепции.

Методы контрацепции у мужчин

Выделяется ли олапариб или его метаболиты в семенную жидкость, неизвестно. В период терапии и в течение 3 мес с момента получения последней дозы лекарственного средства Линпарза во время полового акта с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста пациенты мужского пола должны пользоваться презервативом. Женщины репродуктивного возраста – партнерши пациентов мужского пола также должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). В период терапии и в течение 3 мес с момента приема последней дозы лекарственного средства Линпарза пациенты мужского пола не должны быть донорами спермы.

Беременность

В исследованиях на животных наблюдалось токсическое влияние на репродуктивную функцию, в том числе серьезные тератогенные эффекты и эффекты, которые влияли на эмбриофетальную выживаемость у крыс при системных экспозициях лекарственного средства у беременных самок, которые были ниже, чем у человека при введении терапевтических доз. Данных о применении олапариба беременным женщинам нет, однако, ввиду механизма действия олапариба, лекарственное средство Линпарза нельзя применять в период беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, не пользующимся надежным методом контрацепции во время терапии и в течение 1 месяца с момента приема последней дозы. лекарственного средства (дополнительно о методах контрацепции и тестах на беременность см. в предыдущем разделе «Женщины, репродуктивного возраста/контрацепция у женщин»).

Кормление грудью

Исследований по проникновению олопариба в материнское молоко у животных не проводили. Неизвестно, проникает ли олапариб или его метаболиты в грудное молоко человека. Ввиду фармакологических свойств лекарственного средства Линпарза его применение в период грудного вскармливания и в течение 1 месяца после приема последней дозы противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют. В исследованиях на животных никакого влияния на оплодотворение не оказывалось, но наблюдалось нежелательное влияние на эмбриофетальную выживаемость.

Лекарственное средство Линпарза равномерно влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. У пациентов, принимающих лекарственное средство Линпарза, возможна усталость, астения или головокружение. Пациенты, у которых возникают эти симптомы, должны управлять автотранспортом или работать с другими механизмами с осторожностью.

Терапию лекарственным средством Линпарза следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Отбор пациентов

Поддерживающая терапия первой линии распространенного рака яичников с мутацией BRCA

Перед назначением лекарственного средства Линпарза в качестве лекарственного средства первой линии поддерживающей терапии эпителиального рака яичников (ЭРЯ), рака фаллопиевых труб (РФТ) или первичного перитонеального рака (ППР) высокой степени злокачественности у пациентов должны быть подтверждены вредные или подозрения. гена склонности к раку молочной железы (BRCA ) 1 или 2 с помощью валидированного теста.

Поддерживающая терапия чувствительного к препаратам платины рецидивирующего рака яичников

Перед применением лекарственного средства Линпарза для поддерживающей монотерапии рецидивирующего ЭРЯ, РФТ или ППР у пациентов с полным или частичным ответом на терапию с применением препаратов платины тест гена BRCA1/2 проводить не следует.

Поддерживающая терапия первой линии ПГР-распространенного положительного рака яичников в комбинации с бевацизумабом

Перед назначением лекарственного средства Линпарза с бевацизумабом в качестве поддерживающей терапии первой линии ЭРЯ, РФТ или ППР у пациентов должны быть подтверждены вредные или подозрительно вредные мутации гена BRCA1/2 и/или определена геномная нестабильность с помощью валидированного теста.

HER2-отрицательный метастатический рак молочной железы с мутацией гена BRCA1/2 (gBRCA1/2)

В случае местнораспространенного или метастатического HER2-отрицательного рака молочной железы (где HER2 – это рецептор 2 эпидермального фактора роста человека) с герминальной мутацией гена склонности к раку молочной железы (gBRCA1/2 ) перед назначением лекарственного средства Линпарза у пациентов должна быть подтверждена. вредная мутация gBRCA1/2 . Мутационный статус gBRCA1/2 должен определяться опытным персоналом лаборатории посредством валидированного метода проведения теста. Данных, подтверждающих клиническую валидированность тестов гена BRCA1/2 опухоли при раке молочной железы, пока нет.

Поддерживающая терапия первой линии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией гена BRCA

Перед назначением лекарственного средства Линпарза в качестве лекарственного средства первой линии поддерживающей терапии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией гена BRCA1/2 у пациентов должна быть подтверждена вредная или подозреваемая вредная мутация gBRCA1/2 . Мутационный статус gBRCA1/2 должен определяться опытным персоналом лаборатории посредством валидированного метода проведения теста. Данных, подтверждающих клиническую валидированность тестов гена BRCA1/2 опухоли при аденокарциноме поджелудочной железы, пока нет.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы с мутациями гена BRCA1/2

Перед назначением лекарственного средства Линпарза для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЗ) с мутациями гена BRCA1/2 у пациентов должны быть подтверждены вредные или подозрительно вредные мутации гена BRCA1/2 (см. раздел). Фармакодинамика»). Статус мутации гена BRCA1/2 должен определяться опытным персоналом лаборатории с помощью валидированного теста.

В соответствии с местными установками необходимо проводить генетические консультации пациентам, которые проходят тесты по выявлению мутаций гена BRCA1/2 .

Дозы

Лекарственное средство Линпарза доступно в форме таблеток по 100 мг и 150 мг.

Рекомендованная доза лекарственного средства Линпарза при монотерапии или в комбинации с бевацизумабом – 300 мг (две таблетки по 150 мг) два раза в сутки, что эквивалентно суммарной суточной дозе 600 мг. Для снижения дозы можно принимать таблетки по 100 мг.

Монотерапия лекарственным средством Линпарза

Пациентки с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим эпителиальным раком яичников, раком фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности, в которых достигнут ответ (полный или частичный) на химиотерапию с применением препаратов платины, не позднее, чем через 8 лет. после приема препарата платины в последний раз.

Линпарза в комбинации с бевацизумабом

В случае применения лекарственного средства Линпарза в комбинации с бевацизумабом в качестве поддерживающей терапии первой линии эпителиального рака яичников, рака фаллопиевых труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности после завершения химиотерапии первой линии с применением препаратов платины док. . Смотрите полную информацию о бевацизумабе (см. раздел «Фармакодинамика»).

Продолжительность лечения

Поддерживающая терапия первой линии распространенного рака яичников с мутацией гена BRCA

Пациентки могут продолжать лечение до прогрессирования заболевания, выявленного радиологическим методом, до возникновения неприемлемого токсического эффекта или в течение не более 2 лет, если заболевание не подтверждено радиологическим методом через 2 года лечения. Пациентки, у которых через 2 года лечения будет проявляться заболевание и, по мнению лечащего врача, получат дополнительную пользу от дальнейшего лечения, могут продолжать получать лечение более 2 лет.

Поддерживающая терапия чувствительного к препаратам платины рецидивирующего рака яичников .

Поддерживающая терапия первой линии ПГР-распространенного положительного рака яичников в комбинации с бевацизумабом

Пациентки могут продолжать лечение лекарственным средством Линпарза до прогрессирования заболевания, выявленного радиологическим методом, до возникновения неприемлемого токсического эффекта или в течение не более 2 лет, если заболевание не подтверждено радиологическим методом через 2 года лечения. Пациентки, у которых через 2 года лечения будет проявляться заболевание и, по мнению лечащего врача, получат дополнительную пользу от дальнейшего лечения лекарственным средством Линпарза, могут продолжать получать лечение более 2 лет. Смотрите информацию о бевацизумабе по поводу рекомендуемой общей продолжительности лечения, которая составляет максимум 15 месяцев, включая периоды сочетания с химиотерапией и как поддерживающую терапию (см. раздел «Фармакодинамика»).

HER2-отрицательный метастатический рак молочной железы с герминальной мутацией гена BRCA1/2 (gBRCA1/2)

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.

Поддерживающая терапия первой линии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с герминальной мутацией гена BRCA

Рекомендуется продолжать лечение, пока не прогрессирует основное заболевание или не возникнет неприемлемый токсический эффект.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы с мутациями гена BRCA1/2

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов. Во время лечения пациентов, не подвергшихся хирургической кастрации, необходимо продолжать медицинскую кастрацию с помощью аналога лютеинизирующего гормона – рилизинг-гормона (ЛГРГ).

Данных по эффективности или безопасности поддерживающей повторной терапии лекарственным средством Линпарза после первого или последующего рецидива рака яичников или повторного лечения рака молочной железы нет (см. раздел «Фармакодинамика»).

Важные отличия между дозировкой лекарственных средств Линпарза, таблетки, и Линпарза, капсулы

Лекарственное средство Линпарза, таблетки (по 100 мг и 150 мг), не должно применяться вместо лекарственного средства Линпарза, капсулы (по 50 мг) с дозировкой с точностью до миллиграмма из-за различий в дозировке и биодоступности каждой лекарственной формы. Поэтому следует соблюдать конкретные рекомендации по дозированию каждой лекарственной формы.

Пропущенный прием

Если пациент пропустит прием лекарственного средства Линпарза, в следующий раз следует принять обычную дозу в назначенное время.

Коррекция дозы при возникновении побочных реакций

Лечение может быть прекращено для контроля побочных реакций, таких как тошнота, рвота, диарея и анемия. Возможно, дозу придется снизить (см. раздел «Побочные реакции»).

Дозу рекомендуется уменьшать до 250 мг (одна таблетка дозировкой 150 мг и одна таблетка дозировкой 100 мг) два раза в сутки (эквивалентная суммарной суточной дозе 500 мг).

Если необходимо еще уменьшить дозу, ее рекомендуется уменьшить до 200 мг (две таблетки по 100 мг) два раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 400 мг).

Коррекция дозы лекарственного средства при сопутствующем введении ингибиторов CYP3A

Сопутствующее применение сильных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность использования альтернативных средств. Если потребуется сопутствующее введение сильного ингибитора CYP3A, дозу лекарственного средства Линпарза рекомендуется уменьшить до 100 мг (одна таблетка дозировкой 100 мг) два раза в сутки (эквивалентно суммарной суточной дозе 200 мг). Если потребуется сопутствующее введение умеренного ингибитора CYP3A, дозу лекарственного средства Линпарза рекомендуется уменьшить до 150 мг (одна таблетка дозировкой 150 мг) два раза в сутки (что эквивалентно суммарной суточной дозе 300 мг) (см. разделы «О» с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции начальной дозы.

Нарушение функции почек

Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (с клиренсом креатинина 31–50 мл/мин) рекомендуемая доза лекарственного средства Линпарза – 200 мг (две таблетки по 100 мг) два раза в сутки (эквивалентно суммарной суточной дозе 400 мг) (см. См. раздел «Фармакокинетика»).

Лекарство Линпарза могут принимать пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести (с клиренсом креатинина 51–80 мл/мин) без коррекции дозы.

Лекарственное средство Линпарза не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина <30 мл/мин), поскольку у этих пациентов безопасность и фармакокинетику препарата не исследовали. Лекарственное средство Линпарза можно назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек только в том случае, если польза будет преобладать. В этом случае пациент потребует тщательного мониторинга функции почек и побочных реакций.

Нарушение функции печени

Лекарственное средство Линпарза можно принимать пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени (класса А или В по шкале Чайлда – Пью) без коррекции дозы (см. раздел Фармакокинетика). Лекарственное средство Линпарза не рекомендуется назначать пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класса С по шкале Чайлда – Пью), поскольку у этих пациентов безопасность и фармакокинетику лекарственного средства не исследовали.

Пациенты, не относящиеся к европеоидной расе

Клинические данные от пациентов, не относящихся к европеоидной расе, ограничены. Однако коррекция дозы с учетом этнического происхождения не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лекарственное средство Линпарза предназначено для перорального применения.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует проглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая, не растворяя и не разделяя их на части. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать во время еды или в другое время.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Линпарза детям и подросткам не изучали. Данные отсутствуют.

Опыт лечения передозировки олапариба ограничен. У небольшого количества пациентов, принимавших олапариб в лекарственной форме таблеток в суточной дозе не более 900 мг в течение двух дней, не было отмечено никаких непредсказуемых побочных реакций. Симптомы передозировки не определены, лечение на случай передозировки лекарственным средством Линпарза отсутствует. В случае передозировки врачи должны принять общие меры терапии сопровождения, проводя симптоматическое лечение пациента.

Резюме профиля безопасности

На фоне терапии лекарственным средством Линпарза наблюдались побочные реакции легкой или умеренной степени тяжести (степени 1 или 2 по Общим критериям определения терминологии для обозначения побочных явлений [CTCAE]), не требовавших прекращения применения. Побочными реакциями, которые чаще всего наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, получавших монотерапию лекарственным средством Линпарза (≥ 10%), были тошнота, усталость, анемия, рвота, диарея, снижение аппетита, головная боль, кашель, дисгевзия, одышка, нейтропен, диспепсия, лейкопения и тромбоцитопения

Побочными реакциями ≥ 3-й степени, которые возникали у > 2% пациентов, были анемия (16%), нейтропения (5%), усталость/астения (5%), тромбоцитопения (3%) и лейкопения (2%).

Побочными реакциями при монотерапии, которые чаще всего приводили к прекращению приема лекарственного средства и/или уменьшению дозы, были анемия (17%), усталость/астения (6%), рвота (6%), тошнота (6%) и нейтропения (6%) ). Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к полной отмене лекарственного средства, были анемия (1,8%), тромбоцитопения (0,8%), усталость/астения (0,7%), тошнота (0,6%), нейтропения (0 ,5%) и рвота (0,5%).

Когда Линпарза применяется в комбинации с бевацизумабом, профиль безопасности обычно согласуется с профилем безопасности каждого из указанных лекарственных средств при их использовании в качестве монотерапии.

Побочные реакции приводили к прерыванию приема олапариба и/или уменьшению его дозы у 57,4% пациентов при его применении в комбинации с бевацизумабом и полной отмене лечения олапарибом/бевацизумабом и плацебо/бевацизумабом соответственно у 20,4% и 5,6% пациентов. . Побочными реакциями, которые часто приводили к прерыванию приема лекарственного средства и/или уменьшению дозы, были анемия (21,5%), тошнота (9,5%) и усталость/астения (5,2%). Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к полной отмене лекарственного средства, были анемия (3,6%), тошнота (3,4%) и усталость/астения (1,5%).

Список побочных реакций в виде таблицы

В основу профиля безопасности положены объединенные данные от 3077 пациентов с солидными опухолями, которые в клинических исследованиях получали монотерапию лекарственным средством Линпарза в рекомендуемой дозе.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших монотерапию лекарственным средством Линпарза и у которых экспозиция была известна, были обнаружены следующие побочные реакции. Побочные реакции на лекарственное средство представлены в таблице 12 согласно классификации Словаря медицинских терминов в сфере осуществления регуляторной деятельности (MedDRA) по системно-органному классу (СОК) и сроку преимущественного использования. Внутри каждого СОК побочные реакции указываются терминами преимущественного использования в порядке уменьшения частоты и серьезности реакции. По частоте возникновения побочные реакции определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (³ от 1/100 до

Таблица 12

Системно-органный класс согласно классификации MedDRA	Побочные реакции
	Частота возникновения побочных реакций всех степеней по CTCAE	Частота возникновения побочных реакций 3-й степени и выше CTCAE
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)	Нечасто Миелодиспластический синдром/острая миелоидная лейкемия a	Нечасто Миелодиспластический синдром/острая миелоидная лейкемия
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Анемия a , нейтропения a , тромбоцитопения a , лейкопения a Часто Лимфопения a	Очень часто Анемия a Часто нейтропения a , тромбоцитопения a , лейкопения a Нечасто Лимфопения a
Со стороны иммунной системы	Нечасто Гиперчувствительность a , ангионевротический отек*	Редко Реакции гиперчувствительности а
Со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Снижение аппетита	Нечасто Снижение аппетита
Со стороны нервной системы	Очень часто Головокружение, головная боль, дисгевзия a	Нечасто Головокружение, головная боль
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Очень часто Кашель a , одышка a	Часто Одышка a Нечасто Кашель a
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Рвота, диарея, тошнота, диспепсия Часто Стоматит a , боль в верхнем отделе живота	Часто Рвота, диарея, тошнота Нечасто Стоматит a , боль в верхнем отделе живота Редко Диспепсия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто Сыпь a Нечасто Дерматит a Редко Узловая эритема	Нечасто Сыпь a
Нарушение общего и реакции в месте введения лекарственного средства	Очень часто Усталость (в том числе астения)	Часто Усталость (в том числе астения)
Результаты лабораторных и инструментальных исследований	Часто повышение уровня креатинина в крови Нечасто Повышение значений среднего объема эритроцитов	Редко повышение уровня креатинина в крови

^a МДС/ГМЛ включают такие термины преимущественного использования (ТБО), как острая миелоидная лейкемия, миелодиспластический синдром и миелоидная лейкемия.

Анемия включает такие TБО, как анемия, макроцитарная анемия, эритропения, снижение гематокрита, снижение гемоглобина, нормоцитарная анемия и уменьшение количества эритроцитов.

Нейтропения включает такие TБО, как фебрильная нейтропения, нейтропения, нейтропеническая инфекция, нейтропенический сепсис и уменьшение количества нейтрофилов.

Тромбоцитопения включает такие TБО, как уменьшение количества тромбоцитов и тромбоцитопения.

Лейкопения включает такие TБО, как лейкопения и уменьшение количества лейкоцитов.

Лимфопения включает такие TБО, как уменьшение количества лимфоцитов и лимфопения.

Гиперчувствительность включает такие ТБО, как гиперчувствительность к лекарственному средству и гиперчувствительность.

Дисгевзия включает такие ТБО, как дисгевзия и вкусовые расстройства.

Кашель включает такие TБО, как кашель и продуктивный кашель.

Одышка включает такие TБО, как одышка и одышка при физической нагрузке.

Стоматит включает такие TБО, как афтозная язва, образование язв в полости рта и стоматит.

Сыпь включает следующие ТБО: эритема, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, сыпь со зудом.

Дерматит включает следующие ТБО: дерматит и аллергический дерматит.

*Согласно наблюдениям во время послерегистрационного периода.

Описание отдельных побочных реакций

Гематологическая токсичность

Анемия и другие проявления гематологической токсичности в целом были низкой (1-й или 2-й степени по CTCAE), однако были зафиксированы реакции 3-й степени и выше CTCAE. Наиболее распространенной побочной реакцией ≥3 степени по CTCAE в клинических исследованиях была анемия. Медиана времени до первого наступления анемии составляла примерно 4 недели (примерно 7 недель в случае явлений 3-й степени по CTCAE). Анемию контролировали путем прекращения лечения и уменьшения дозы (см. «Способ применения и дозы»), а также, если это было необходимо, проводя гемотрансфузию. В клинических исследованиях лекарственного средства в лекарственной форме таблеток частота возникновения побочных реакций в виде анемии составила 39,2% (≥3-й степени по CTCAE – 17,2%), а частота случаев прекращения лечения, уменьшение дозы и отмены лекарственного средства из-за анемии. соответственно 17,8%, 11,1% и 2,2%. 21,8% пациентов, получавших олапариб, нуждались в проведении одной или более гемотрансфузий. Продемонстрировано наличие зависимости снижения гемоглобина от дозы олапариба. В клинических исследованиях лекарственного средства Линпарза частота случаев изменения (снижения) показателей относительно исходного уровня ≥2-й степени по CTCAE была такой: гемоглобин – 20 %, абсолютное число нейтрофилов – 20 %, тромбоциты – 5 %, лимфоциты – 30 %, лейкоциты 20 % (все значения приблизительны).

Частота случаев увеличения среднего объема эритроцитов от низкого или нормального до превышения верхнего предела нормы (ВМН) составила примерно 68%. После отмены лечения показатели возвращались в норму без клинических последствий.

На начальном этапе рекомендуется сделать клинический анализ крови и повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев лечения и затем время от времени для мониторинга клинически значимых изменений в любых показателях в период лечения, которые могут потребовать прекращения лечения или уменьшения дозы и/или последующего лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Миелодиспластический синдром/острая миелоидная лейкемия

МДС/ГМЛ – это серьезные побочные реакции, которые редко возникали в клинических исследованиях монотерапии олапарибом, который применяли в терапевтических дозах по всем показаниям (0,4%). Частота возникновения составляла 0,5%, включая явления, зарегистрированные в течение длительного периода последующего наблюдения за безопасностью (частота рассчитана по данным общей популяции численностью 16108 пациентов, на основании применения лекарственного средства которым была установлена его безопасность и которые получили хотя бы одну дозу перорального олапариба в клинических исследованиях). У всех пациентов были потенциальные факторы, которые могли вызвать развитие МДС/ГМЛ, ведь они раньше получали химиотерапию, содержащую препараты платины. Многие также получали другие лекарственные средства, поражающие ДНК и лучевую терапию. В большинстве случаев эти явления фиксировались у носителей герминальной мутации гена 1 или 2 склонности к раку молочной железы (g BRCA1/2 ). Частота случаев МДС/ГМЛ была аналогична у пациентов с gBRCA1m и gBRCA2m (2,3% и 1,6% соответственно). У некоторых пациентов в анамнезе были онкологические заболевания или дисплазия костного мозга.

У пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим раком яичников и мутацией гена BRCA , которые предварительно получали по меньшей мере две линии химиотерапии препаратами платины и исследуемое лекарственное средство для прогрессирования заболевания (исследование SOLO2, применение олапариба в лекарственной форме таблеток в течение ≥2 лет у 4 , через 5 лет периода последующего наблюдения распространенность МДС/ГМЛ составляла 8,2% в группе приема олапариба и 4% в группе плацебо. В группе олапариба 9 из 16 случаев МДС/ГМЛ возникли после отмены олапариба во время последующего наблюдения за выживаемостью. Частота МДС/ГМЛ рассматривалась в контексте удлиненной общей выживаемости в группе олопариба и позднего начала МДС/ГМЛ. Риск МДС/ГМЛ оставался

Другие лабораторные показатели

В клинических исследованиях лекарственного средства Линпарза частота случаев изменения (повышение) уровней креатинина в крови относительно исходного уровня ≥2-й степени по CTCAE составила примерно 11%. Данные двойно слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что медиана повышения этого показателя до 23% относительно исходного уровня значительно не изменялась с течением времени. Показатель возвращался к исходному значению после отмены лечения. Клинических последствий изменения этого показателя не наблюдалось. На момент начала исследования у 90% пациентов были изменения уровня креатинина 0-й степени по CTCAE и у 10% - изменения 1-й степени по CTCAE.

Токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошноту в целом фиксировали очень рано. У большинства пациентов она впервые наступала в течение первого месяца лечения лекарственным средством Линпарза. Рвоту фиксировали рано. У большинства пациентов оно впервые наступало в течение первых двух месяцев лечения лекарственным средством Линпарза. У большинства пациентов фиксировали то тошноту, то рвоту. Их контролировали путем прекращения лечения, уменьшения дозы и/или проведения противорвотной терапии. Профилактику рвоты проводить не нужно.

При проведении поддерживающей терапии рака яичников первой линии у пациенток была тошнота (77% пациенток, получавших олапариб, 38% пациенток, получавших плацебо), рвоту (40% пациенток, получавших олапариб, 15% пациенток, получавших плацебо). (34% пациенток, получавших олапариб, 25% пациенток, получавших плацебо) и диспепсию (17% пациенток, получавших олапариб, 12% пациенток, получавших плацебо). Случаи тошноты привели к отмене лекарственного средства у 2,3% пациентов, получавших олапариб (2-й степени по CTCAE) и у 0,8% пациентов, получавших плацебо (1-й степени по CTCAE). Из-за рвоты и диспепсии низкой степени (2-й степени по CTCAE) лечение было отменено соответственно у 0,8% и 0,4% пациентов, получавших олапариб. Никому из пациентов, получавших олапариб или плацебо, лечение не было отменено из-за диареи. Никому из пациентов, получавших плацебо, лечение не было отменено из-за рвоты или диспепсии. Случаи тошноты привели к прекращению лечения и уменьшению дозы соответственно у 14 и 4% пациентов, получавших олапариб. Случаи рвоты привели к прекращению лечения у 10% пациентов, получавших олапариб. Ни у кого из пациентов, получавших олапариб, не было рвоты, что привело бы к уменьшению дозы.

Дети

Исследований с участием пациентов младенческого возраста не проводили.

Другие особые группы пациентов

Данные по безопасности, полученные у пациентов, не относящихся к европеоидной расе, ограничены.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

48 месяцев.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Лекарственное средство не нуждается в особых условиях хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 8 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 7 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

1. АстраЗенека ЮК Лимитед.

2. АстроЗенека ОБ.

Адрес

1. Силк Роад Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания.

2. Гертуневеген, Содерталье, 152 57, Швеция.