Ледерфолин

Действующее вещество: calcium folinate;

1 мл раствора содержит кислоты фолиновой 10 мг (в виде кальция фолината гидрата);

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или светло-желтый раствор.

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Код АТХ V03A F03.

Фармакодинамика

Кальция фолинат является кальциевой солью

5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он является активным метаболитом фолиевой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот.

Кальция фолинат часто применяется для профилактики токсических эффектов или нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты (в частности метотрексата). Кальция фолинат и антагонисты фолатов конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальция фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолиевой кислоты благодаря пополнению пониженного резерва фолатов в организме. Он является источником восстановленного тетрагидрофолата, благодаря чему может обходить блокаду антагонистов фолатов и служить источником различных коферментных форм фолиевой кислоты.

Кальция фолинат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-фторурацила. 5-фторурацил ингибирует тимидилатсинтазу (ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина), а кальция фолинат усиливает ингибирование тимидилатсинтазы благодаря увеличению внутриклеточного запаса фолатов, вследствие чего стабилизируется комплекс 5-фторурацил-тимидилатсинтаза и повышается цитотоксическая активность.

Фармакокинетика

Абсорбция.

При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность кальция фолината сопоставима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (C_max) при этом ниже.

Метаболизм.

Кальция фолинат является рацематом. Активным энантиомером является L-форма

(L-формилтетрагидрофолат, L-5-формилтетрагидрофолат). Главным метаболитом фолиновой кислоты являются 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, трансформация происходит преимущественно в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

Распределение.

Объем распределения кальция фолината неизвестен. Максимальная концентрация исходного соединения (фолиновой кислоты, D/L-формилтетрагидрофолиевой кислоты) в плазме крови достигается через 10 минут после внутривенного введения.

После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой L-5-формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4 ± 3,5 мг∙минута/л и 129 ± 11 мг∙минминута/л. Неактивный D-изомер присутствует в большей концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат.

Элиминация.

Период полувыведения составляет 32-35 минут для активной L-формы и 352-485 минут для неактивной D-формы.

Период полувыведения активных метаболитов составляет около 6 часов (при внутривенном и внутримышечном введении).

Экскреция.

80-90% дозы выводится с мочой (в виде 10-формилтетрагидрофолата и других неактивных метаболитов), 5-8% дозы выводится с калом.

Как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата при его применении в средних и высоких дозах.

Как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

В составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом (как биохимический модулятор активности 5-фторурацила).

Для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также профилактики и лечения дефицита фолатов при невозможности перорального приема фолиевой кислоты.

Повышенная чувствительность к кальцию фолинату или другим компонентам препарата.

Пернициозная анемия или другие виды анемий, обусловленные дефицитом витамина В₁₂.

Кальция фолинат можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальное применение препарата.

Допускается только одноразовый отбор препарата из флакона или ампулы.

Перед использованием необходимо визуально проверять внешний вид препарата. Он должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтым. Если раствор мутный или в нем есть видимые механические включения, использовать такой препарат нельзя.

Кальция фолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазола, пириметамина).

Кальция фолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинамидов), вследствие чего может увеличиваться частота эпилептических приступов (так как фолаты являются одним из кофакторов, которые интенсифицируют печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов антиконвульсантов в плазме крови могут снижаться).

При комбинированном применении кальция фолината и 5-фторурацила усиливается как терапевтическое, так и токсическое действие 5-фторурацила.

Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога.

Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В₁₂.

Многие цитотоксические препараты, которые являются прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой.

У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, при терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходимо тщательное клиническое наблюдение, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены.

Применение кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом.

Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно на пожилых и ослабленных больных. Наиболее частыми проявлениями токсического действия является лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующим. При необходимости снижения доз вследствие токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината дозы 5-фторурацила надо снижать больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности (которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под тщательным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и лиц пожилого возраста.

Рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила пожилым пациентам и тем, которые ранее получали лучевую терапию.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом следует контролировать уровень кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция.

Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом.

Рекомендации по предотвращению токсических эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции по применению метотрексата.

Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе выше вероятность развития оборотной почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (развившаяся в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может быть необходимым применение кальция фолината в повышенных дозах или более длительное время.

Следует избегать применения чрезмерных доз кальция фолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция кальция фолината после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальцию фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и той же системой.

При передозировке антагонистов фолиевой кислоты (например метотрексата) необходимо как можно быстрее начинать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего в качестве антидота снижается.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные препараты, которые взаимодействуют с метотрексатом (например влияют на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови).

Нет свидетельств того, что кальция фолинат может оказывать вредное воздействие в случае применения в период беременности, однако адекватные данные по применению кальция фолината для лечения беременных женщин отсутствуют.

Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначаются в период беременности и кормления грудью (что возможно только когда ожидаемая польза терапии для матери явно перевешивает потенциальный риск для плода), нет ограничений на применение кальция фолината для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата.

Применение 5-фторурацила в период беременности и кормления грудью противопоказано. Это же касается и комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом.

Подробная информация по этому поводу приведена в инструкции по медицинскому применению метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

Неизвестно, экскретируется ли кальция фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат может применяться в период кормления грудью согласно терапевтическим показаниям.

Нет сведений о влиянии.

Кальция фолинат можно вводить только внутривенно или внутримышечно.

Не допускается интратекальное применение препарата.

Все указанные ниже дозы приведены в расчете на фолиновую кислоту.

Скорость внутривенного введения не должна превышать 160 мг/минуту, учитывая содержание кальция в препарате.

Растворы для инфузий готовят путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

Кальциумфолинатная защита при терапии метотрексатом.

Поскольку дозы и схемы применения кальция фолината зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом.

Кальция фолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Дозы более 25-50 мг необходимо вводить только парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции кальция фолинатом в желудочно-кишечном тракте.

Кальциумфолинатная защита является необходимой при применении метотрексата в дозах более 500 мг/м² поверхности тела и целесообразным - при дозах метотрексата 100-500 мг/м² поверхности тела.

Ниже приведены рекомендации по применению кальция фолината взрослым, пациентам пожилого возраста и детям.

Дозы и продолжительность терапии кальция фолинатом определяются в первую очередь с учетом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Обычно кальция фолинат вводят в дозе 15 мг (6-12 мг/м² поверхности тела) через 12-24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы кальция фолината вводят каждые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти на пероральный прием препарата в виде капсул.

Через 48 часов после начала инфузии метотрексата измеряют остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если она меньше 0,5 мкмоль/л, терапию кальция фолинатом можно прекратить. Если же концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальция фолинат вводят в следующих дозах каждые 6 часов еще в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата < 0,05 мкмоль/л:

• При концентрации метотрексата ≥ 0,5 мкмоль/л - в дозе 15 мг/м² поверхности тела;
• при концентрации метотрексата ≥ 1,0 мкмоль/л - в дозе 100 мг/м² поверхности тела;
• при концентрации метотрексата ≥ 2,0 мкмоль/л - в дозе 200 мг/м² поверхности тела.

В дополнение к терапии кальция фолинатом необходимо принимать меры для ускорения экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, ощелачивание мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом.

Применяют различные схемы терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом, однако преимущество какой-либо из них не доказано. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пожилых пациентов с распространенным или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй дни курса вводят кальция фолинат в дозе 200 мг/м² поверхности тела путем двухчасовой инфузии, а затем - 5-фторурацил в дозе 400 мг/м² поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м² поверхности тела путем 22-часовой инфузии.

Схема с повторением курсов еженедельно: кальция фолинат вводят в дозе 20 мг/м² поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200-500 мг/м² поверхности тела путем двухчасовой инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м² поверхности тела вводят путем внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолината.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводят кальция фолинат в дозе 20 мг/м² поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200-500 мг/м² поверхности тела путем двухчасовой инфузии, а затем сразу же вводят 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м² поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом может возникать необходимость в коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между его введениями, в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по применению 5-фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Применение кальция фолината в качестве антидота антагонистов фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма и пириметамина.

Профилактика токсических эффектов триметрексата: кальция фолинат вводят ежедневно во время лечения триметрексатом и еще в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Кальция фолинат можно вводить внутривенно в течение 5-10 минут в дозе 20 мг/м² поверхности тела каждые 6 часов (суточная доза 80 мг/м² поверхности тела) или принимать внутрь по 20 мг/м² поверхности тела 4 раза в сутки через равные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолината корректируют в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексата.

Лечение передозировки триметрексата: в случае передозировки (которое возможно при дозах триметрексата более 90 мг/м² поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолината) терапию триметрексатом прекращают и вводят внутривенно кальция фолинат в дозе 40 мг/м² поверхности тела каждые 6 часов в течение трех суток.

Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом вводят кальция фолинат в дозе 3-10 мг/сутки до нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсических эффектов пириметамина: при терапии высокими дозами пириметамина или длительном лечении низкими дозами назначают сопутствующую терапию кальция фолинатом в дозах от 5 до 50 мг/сутки, в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Инъекционную форму кальция фолината применяют для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда невозможен или неэффективен пероральный прием фолиевой кислоты (например при парентеральном питании или при наличии тяжелого синдрома мальабсорбции).

Дети.

Кальция фолинат применяют детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

При применении кальция фолината в дозах, значительно превышающих рекомендованные, каких-либо негативных последствий не отмечали. Однако кальция фолинат в чрезмерных дозах может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты.

При передозировке 5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом необходимо принимать меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацила.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень распространенные (≥ 1/10), распространенные (≥ 1/100 - < 1/10), нераспространенные (≥ 1/1000 - < 1/100), редко распространенные (≥ 1/10000 - < 1/1000), единичные (< 1/10000).

Побочные эффекты при применении по всем показаниям.

Со стороны нервной системы.

Редко распространннные: увеличение частоты эпилептических припадков.

Со стороны пищеварительного тракта.

Редко распространенные: желудочно-кишечные расстройства при применении кальция фолината в высоких дозах.

Эффекты общего характера и местные реакции.

Редко распространенные: лихорадка.

Со стороны иммунной системы.

Единичные: аллергические реакции, в том числе крапивница, анафилактоидные реакции.

Со стороны психики.

Единичные: бессонница, ажитация и депрессия при применении кальция фолината в высоких дозах.

Побочные эффекты при комбинированной терапии с 5-фторурацилом.

В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень распространенные: тошнота и рвота.

Эффекты общего характера и местные реакции.

Очень распространенные: воспаление слизистых оболочек (тяжелые).

Кальция фолинат не усиливает другие токсические эффекты 5-фторурацила (в частности нейротоксичность).

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень распространенные: тяжелая диарея и дегидратация, требующие госпитализации пациента, в единичных случаях даже с летальным исходом.

Лекарственный препарат в оригинальной упаковке - 2 года.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильны в течение не менее 24 часов в случае хранения при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использовали немедленно, за длительностью и условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2-8 °C, если только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °C до 8 °C, в недоступном для детей месте.

Была обнаружена несовместимость (выпадение осадка) при смешивании растворов кальция фолината с растворами дроперидола, фоскарнета и метотрексата.

Кальция фолинат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Ампулы желтого цвета по 3 мл или по 5 мл, по 5 или 100 ампул в пачке, или по 5 ампул в блистере, по 1 блистеру в пачке.

По рецепту.

Производитель/заявитель. Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности/местонахождение заявителя и/или представителя заявителя. Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.