Капецибекс 500

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка содержит 500 мг капецитабина;

другие составляющие: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, гипромелоза, магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, оранжево-розового цвета, с гравировкой ”500” на одной стороне и равны на другой стороне.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты.

Код АТХ. Л01Б С06.

Фармакодинамика.

Капецитабин – нецитотоксическая производная фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется на несколько ферментных этапов. Финальное превращение в 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты к тимидиловой кислоте, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также ингибирует синтез РНК и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для разделения и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Влияние на ДНК и РНК более выражено в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м2/сутки. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в день 1-й и 14-й были сходными. В день 14-й показатель AUC 5-ФУ был на 30-35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более чем пропорционально дозе вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего биотрансформация проходит в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (АUС) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после еды в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации Сmax капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тмах составляет 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, а AUS – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг × час/мл соответственно.

Распределение

Исследования плазмы крови человека in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками крови (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10% .

Метаболизм

Капецитабин метаболизируется в печени под действием карбоксилестеразы в метаболит 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Последующая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Последующая ферментная биотрасформация капецитабина к 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в близлежащих тканях составляло 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составило 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N=8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований, большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазой ФУПК до α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), проявляющейся в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

Вывод

Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. После перорального приема метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой – 95,5%, с калом – 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% принятой дозы. Приблизительно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия

В ходе исследований фазы I не было выявлено влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (Сmах и АUС) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в специальных клинических группах.

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг/м2 дважды в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACT не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с таковой у пациентов без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике в отношении пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% – при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ – метаболит, не имеющий антипролиферативной активности.

Пожилой возраст. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, который включал пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46%) были в возрасте от 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м2капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18) Cmax капецитабина была ниже на 36%, а AUC – на 24% по сравнению с таковой у пациентов европеоидной расы (N=22). Пациенты японской национальности также имели на 25% ниже Cmax и на 34% ниже AUC ФБАЛ по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ).

Рак молочной железы:

- местный распространённый или метастазирующий рак молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающий препараты антрациклинового ряда;

- местный распространенный или метастазирующий рак молочной железы как монотерапия после неэффективной химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

- рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака ІІІ стадии (стадия С за Дьюком);

- метастазирующий колоректальный рак.

Рак желудка:

- препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к компонентам препарата, или к фторурацилу. Известен полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»). Период беременности или кормления грудью. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемого в комбинации. Недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» по поводу взаимодействия с другими) лекарственными средствами).

Необходимо соблюдать процедуры безопасного обращения с цитотоксическими препаратами.

Исследования взаимодействия были выполнены только у взрослых пациентов.

Бривудин.

Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром) в результате угнетения дигидропиримидиндегидрогеназы бривудином. Это взаимодействие, вызывающее повышение токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказан применение одновременно с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть период ожидания не менее 4 нед между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 ч после приема последней дозы капецитабина.

Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях – в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В ходе клинического исследования взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению АУС варфарина на 57% и международного нормализованного соотношения (МЧС) на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МЧС или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов метаболизируемых изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450 не проводили. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, фенитоином).

Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина наблюдались частные случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У пациентов, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Фолиновая кислота/фолиевая кислота. Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза препарата Капецибекс 500 в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально дважды в сутки) – только 2000 мг/м2 по возрасту.

Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты для устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Антациды. Влияние антацидов, содержащих алюминия и гидроксид магния, на фармакокинетику капецитабина изучали у пациентов с опухолями. Антациды, содержащие алюминия и гидроксид магния, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме крови; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Алопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В этой связи следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза препарата Капецибекс 500 составляет 2000 мг/м2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м2 в сутки) по сравнению с 3000 мг/м2 в сутки при применении препарата Капецибекс 500 в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза Капецибекс 500 в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м.2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов в присутствии оксалиплатина.

Взаимодействие лекарственное средство – еда. Во время всех клинических исследований пациенты были проинструктированы о приеме капецитабина в течение 30 минут после еды. Поскольку данные по безопасности и эффективности основаны на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать капецитабин с пищей. Прием препарата Капецибекс 500 с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Токсическое действие зависит от дозы. Токсическое действие, зависящее от дозы, выражается диареей, болью в животе, тошнотой, стоматитом, ладонно-подошвенным синдромом (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство побочных эффектов обратимы и не нуждаются в полной отмене препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. За пациентами с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. По показанию как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз/сут или дефекации ночью; диарея III степени – как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция; диарея IV степени – как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сут или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиваться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать ОПН, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или если капецитабин применять одновременно с лекарственными средствами с известным нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечения препаратом Капецибекс 500 следует немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Восстановление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы при возникновении преципитирующих побочных явлений следует проводить при необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности пациента и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и/или подошв; Вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность пациента.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление волдырей и острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, что не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью.

Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степени II или выше) может привести к потере отпечатков пальцев, что может повлиять на идентификацию пациента.

При появлении ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при последующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам, одновременно получающим препарат Капецибекс 500 и цисплатин, применение витамина В6 (пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома не рекомендуется, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина.

Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших капецитабин.

Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапное летальное последствие, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи T). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщали о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтную желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, кардиомиопатию. При назначении препарата Капецибекс 500 пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщали о гипо- или гиперкальциемии.

Заболевание центральной или периферической нервной системы. При назначении препарата Капецибекс 500 пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в мозг или с невропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. При назначении препарата Капецибекс 500 пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты – производные кумарина. В ходе исследования взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (АUС) S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изофермента 2С9 системы цитохром . Пациентам, одновременно принимающим капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МЧС или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Бривудин.

Бривудин противопоказан применять одновременно с капецитабином. После такого врачебного взаимодействия сообщали о летальных случаях. Должен быть период ожидания не менее 4 нед между завершением лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 ч после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бривудина пациентами, получающими лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые меры для предупреждения системных инфекций и дегидратации.

Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени применение капецитабина необходимо тщательно мониторировать у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхний предел нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхним пределом нормы, применение капецитабина следует прекратить. Лечение капецитабином как монотерапией можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек. Частота побочных реакций III и IV степени у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина – 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Активность ДПД является скорость-лимитирующим фактором катаболизма 5-фторурацила (см. раздел «Фармакокинетика»), поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск токсичности, связанной с фторпиримидинами, включая, например, стоматит, диарею, воспаление слизистых оболочек, нейротоксичность.

Токсичность, связанная с дефицитом ДПД, обычно возникает во время первого цикла лечения или после повышения дозы.

Полный недостаток ДПД. Полный дефицит ДПД встречается редко (0,01-0,5% представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют повышенный риск угрожающей жизни или летальной токсичности, поэтому им не следует применять препарат Капецибекс 500 (см. «Противопоказания»).

Частичный дефицит ДПД. Частичный дефицит ДПД, по оценкам, наблюдается у 3-9% представителей европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск тяжелой и потенциально угрожающей жизни токсичности. Для уменьшения этой токсичности следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы. Дефицит ДПД следует рассматривать в качестве параметра, который следует принимать во внимание вместе с другими рутинными мерами по снижению дозы. Снижение исходной дозы может влиять на эффективность лечения. В случае отсутствия серьезной токсичности следующие дозы могут быть увеличены при тщательном мониторинге.

Тестирование для определения дефицита ДПД. Рекомендуется проводить тестирование на фенотип и/или генотип до начала лечения капецибексом 500, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методик тестирования до начала лечения. Следует рассмотреть соответствующие клинические рекомендации.

Генотипическая черта дефицита ДПД. Предварительное тестирование на редкие мутации гена DPYD позволяет выявить пациентов с дефицитом DPYD. 4 варианта DPYD c.1905+1G>A (также известный как DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 могут привести к полному отсутствию или понижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой или угрожающей жизни токсичности.

Известно, что некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации 4 вариантов с хотя бы 1 аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД.

Пациенты с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами.

Частота гетерозиготного с.1905+1G>А генотипа в гене DPYD у представителей европеоидной расы составляет примерно 1%, 1,1% для с.2846A>T, 2,6-6,3% – для с.1236G>A/HapB3 вариантов и от 0,07 до 0,1% – для с.1679T>G.

Данные по частоте 4 вариантов DPYD в других расах, кроме европейской, ограничены. В настоящее время 4 варианта DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими у представителей африканской или азиатской расы.

Фенотипичная характеристика дефицита ДПД. Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется измерение в плазме крови исходного уровня урацила – эндогенного субстрата ДПД.

Повышенные концентрации урацила в начале лечения связаны с повышенным риском его токсичности. Несмотря на неопределенность пороговых значений ДПД, определяющих полный или частичный дефицит ДПД, уровень ДПД в крови ≥ 16 нг/мл и

Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать по поводу офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует приступить к лечению нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции. Лечение капецитабином может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение Капецибекса 500 пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Поскольку препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, полным дефицитом лактазы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять препарат Капецибекс 500.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Таблетку препарата нельзя измельчать или разламывать. При контакте пациента или медицинского работника с измельченной или разломанной таблеткой могут возникнуть побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности в период лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения и 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Учитывая результаты исследований генотоксичности, пациентам мужского пола с партнерами репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Беременность

Применение капецитабина беременным не изучалось, однако можно предположить, что применение капецитабина беременным может быть вредным для плода. В ходе исследований репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриотальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности применять капецитабин не следует.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли капецитабин в грудное молоко человека. Исследования влияния капецитабина на выработку грудного молока или присутствия капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В грудном молоке лактирующих животных были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для грудных детей, неизвестных, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабина на фертильность. В базовые исследования применения капецитабина были включены только женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Препарат Капецибекс 500 может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Препарат Капецибекс 500 может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендуется тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности.

Стандартная дозировка

Таблетки Капецибекс 500 следует проглатывать целыми не позднее чем через 30 минут после еды, запивая водой.

Таблетки Капецибекс 500 нельзя измельчать или разламывать.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы: рекомендуемая начальная суточная доза препарата Капецибекс 500 в качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг/м2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимать ежедневно в течение 2 недель, после чего делать недельный перерыв. Суммарную суточную дозировку препарата Капецибекс 500 распределять на два приема (по 1250 мг/м2 поверхности тела с утра и вечером). Рекомендованная общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки ІІІ стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы: рекомендуемая начальная доза капецитабина для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в комбинации с доцетакселом (75 мг/м2 1 раз в 3 нед в виде внутривенной инфузии). Премедикация пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела пациентам, получающим комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка: в режиме комбинированного лечения начальную дозу Капецибекс 500 необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м.22 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м2 в день 1-й) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного применения не повлияло на начальную дозу Капецибекса 500. Общая рекомендованная продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Препарат и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, получающим препарат Капецибекс 500 в комбинации с цисплатином или оксалиплатином, перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина.

Дозу препарата Капецибекс 500 рассчитывать по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы препарата Капецибекс 500 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Расчет стандартной и сниженной начальной дозы препарата Капецибекс 500

1250 мг/м2в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 1

Расчет стандартной и сниженной начальной дозы препарата Капецибекс 500

1000 мг/м2

в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении препаратом Капецибекс 500 можно устранить с помощью симптоматической терапии и/или изменения дозы Капецибекс 500 (прервав лечение или уменьшив дозу). Если дозу пришлось снизить, в дальнейшем ее не следует увеличивать.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно, станут серьезными или будут угрожать жизни, например алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу.

Пациентам, получающим лечение препаратом Капецибекс 500, необходимо предупредить, что лечение следует прекратить при развитии умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не следует применять дополнительно.

Гематологическая токсичность

Пациентам с начальным уровнем нейтрофилов × 109/л и/или тромбоцитов × 109/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если во время лечения во время внеплановых лабораторных исследований выявлено снижение уровня нейтрофилов 9/л или тромбоцитов 9/л.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Схема снижения дозы препарата Капецибекс 500 (трехнедельный цикл или непрерывное лечение)

Таблица 3

* согласно общим критериям токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общим критериям оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информацию о ладонно-подошвенном синдроме и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабина в течение трехнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении препарата Капецибекс 500 в течение трехнедельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии Капецибексом 500 или другим лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов до периода возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом Капецибекс 500 необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями по медицинскому применению.

При необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения препаратом Капецибекс 500 можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата Капецибекс 500.

Эти рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по медицинскому применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени в результате цирроза или гепатита.

Пациенты с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин по Кокрофт-Голту на начальном уровне). Частота побочных реакций III или IV степени у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин на начальном уровне) повышается по сравнению с таковым в общей популяции. Для пациентов с начальной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг/м2). Пациентам с начальной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м2 не нужно. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

При возникновении побочных явлений II, III или IV степени рекомендуется тщательный мониторинг, немедленная отмена лечения и изменение дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл/мин лечение препаратом Капецибекс 500 необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у пациентов старше 60 лет побочные реакции III и IV степеней, связанные с лечением, развивались чаще, чем у младших пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в возрасте ≥ 60 лет. При применении капецитабина в сочетании с другими лекарственными средствами у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения по сравнению с пациентами младшего возраста.

При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у пациентов от 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу препарата Капецибекс 500 до 75% (950 мг/м2 дважды в день).

При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥60 лет пониженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом, дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м.2дважды в день.

Дети.

Безопасность и эффективность применения капецитабина детям не изучали.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие меры с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Общий профиль безопасности капецитабина основан на данных более 3000 пациентов, получавших лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с разными схемами химиотерапии для различных показаний для применения. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастазирующем раке молочной железы, метастазирующем колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии сравним.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (донно-подошвенная эритродизестезия). астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением капецитабина, были получены в ходе клинических исследований монотерапии капецитабином (в режиме адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечения метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака. железы) и в ходе клинических исследований применения капецитабина в комбинации с разными схемами химиотерапии для разных комбинаций. Для определения частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до редко (от ≥1/10000 до

Монотерапия

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных безопасности, полученных в ходе трех основных исследований. Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте по общей частоте в объединенном анализе.

Инфекции и инвазии: часто – герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто – сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: редко – липома.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия, нейтропения; нечасто – фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение МЧС/удлинение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции повышенной чувствительности; редко – ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – анорексия; часто – дегидратация, уменьшение массы тела; нечасто – сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, плохое питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: часто – бессонница, депрессия; нечасто – спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, понижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, заторможенность, головокружение, парестезия, искажение вкуса; нечасто – афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, нарушение равновесия, нарушение чувствительности, периферическая нейропатия; очень редко – токсическая лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органов зрения: часто – слезотечение, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечасто – снижение остроты зрения, диплопия; редко – стеноз слезного протока, расстройства роговицы, кератит, крапчатый кератит.

Со стороны органов слуха: нечасто – головокружение, боли в ушах.

Со стороны сердца: нечасто – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение; редко – фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Со стороны сосудов: часто – тромбофлебит; редко – тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто – легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; часто – желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боли в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боли в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в фекалиях.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечасто – желтуха; редко – печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – ладонно-подошвенный синдром (на основе постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошовной эритродизестезии может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»); часто – сыпь, алопеция эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушение со стороны ногтей, нечасто – образование волдырей и язв на коже, сыпь, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, набр , пурпура, обратимый лучевой синдром, редко – кожная красная волчанка, очень редко – тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто – боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто – отек суставов, боли в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко – гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез: редко - вагинальные кровотечения.

Общие нарушения: очень часто – слабость, астения; часто – гипертермия, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке; нечасто – отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры тела.

В данном контексте "частые побочные реакции" в подразделе "Монотерапия" указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (III-IV степени), или медицински значимые побочные реакции.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению на основе данных по безопасности от более чем 3000 пациентов, дополнительно уже зарегистрированных при монотерапии и/или наблюдавшихся с более высокой частотой. Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумаба). Однако нельзя исключить возможность усиления указанных побочных явлений при применении капецитабина.

Инфекции и инвазии: часто – опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес полости рта.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения*, лейкопения*, фебрильная лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; часто – угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – снижение аппетита; часто – гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: часто – расстройства сна, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль; часто – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения: очень часто – слезотечение; часто – нарушение зрения, сухость глаз, боль в глазах, снижение остроты зрения, расплывчатое зрение.

Со стороны органов слуха: редко – звон в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердца: часто – фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: очень часто – отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; часто – приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – ангина, дизестезия глотки; часто – икота, фаринголарингеальная боль, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – запор, диспепсия; часто – кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто отклонение уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция, нарушение со стороны ногтей; часто – гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто – артралгии, миалгии, боли в конечностях; часто – боли в челюстях, боли в спине, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редко – ОПН вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие нарушения: очень часто – повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре, астения; часто – воспаление слизистых, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравление: часто – ушиб.

* Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком «*», включавших лишь побочные реакции III-IV степени.

Отдельные побочные реакции

Доллонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м2 дважды в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантная терапия рака ободочной кишки, лечение метастазирующего колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался у 53-60% пациентов и пациентов с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м2дважды в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22–30% пациентов, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Мета-анализ данных, полученных от более чем 4700 пациентов в ходе 14 клинических исследований, продемонстрировал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с разными схемами химиотерапии при различных показаниях для применения (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43% (2066) пациентов в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином. С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 нед лечение, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥1).

Диарея

Возникновение диареи при лечении капецитабином наблюдалось у почти 50% пациентов. По результатам мета-анализа данных 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коварианты: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие коварианты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0,1 кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы следующие побочные реакции с частотой менее 0,1% при монотерапии капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных от 949 пациентов – участников 7 клинических исследований: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, летальное последствие.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных в ходе 7 клинических исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1%.

Контакт с измельченной или разломанной таблеткой препарата Капецибекс 500

При контакте с измельченной или разломанной таблеткой препарата Капецибекс 500 были зафиксированы следующие побочные реакции: раздражение слизистой глаз, отек глаз, кожная сыпь, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста: у пациентов старше 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением по сравнению с таким у пациентов.

В исследованиях отмечено, что с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Стать

Метаанализ данных от более чем 4700 пациентов – участников 14 клинических исследований, при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно ассоциируется с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также со снижением риска развития нейтропении.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек до начала лечения, получавших монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% – у пациентов без нарушения функции почек, 41% – у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% – у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость снижения дозы (44%) по сравнению с 33% и 32% пациентов без почечной недостаточности и с почечной недостаточностью легкой степени соответственно, и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% пациентов во время первых двух) по сравнению с 5% и 8% у пациентов с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами являются важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторировать соотношение польза/риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений информации о побочных реакциях.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3, 6 или 12 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Аккорд Хелскеа Лимитед /Accord Healthcare Limited.

Первый этаж, Сейдж Хаус, 319 Пиннер Роуд, Хэрроу, НА1 4HF, Великобритания / Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, Великобритания.