Селлсепт капсулы по 250 мг №100 (10 блистеров х 10 капсул)

Действующее вещество: mycophenolic acid;

1 капсула содержит мофетил микофенолат 250 мг;

Другие составляющие: крахмал прежелатинизированный; натрия кроскармелоза; повидон (К90); магния стеарат; оболочка капсулы: диоксид титана (E 171); железа оксид желтый (E 172); железа оксид красный (E172); индигокармин FD и C синий 2 (E 132); желатин; типографская краска.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: жесткие желатиновые капсулы, корпус – непрозрачный, коричневого цвета, колпачок – непрозрачный, синего цвета; маркировка черного цвета: "CellCept 250" – на колпачке и "Roche" – на корпусе; содержимое капсул – мелкий гранулированный частично сгрудковавшийся порошок от белого до почти белого цвета.

Селективные иммуносупрессивные препараты. Кислота микофенолова.

Код АТН L04A A06.

Фармакодинамика

Механизм действия

Мофетил микофенолат – это 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты – мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), подавляющий синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo без включения в ДНК. 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь происходит быстрое и полное всасывание и полный предсистемный метаболизм мофетила микофенолата с образованием активного метаболита микофеноловой кислоты (МФК). На основе супрессии острого отторжения трансплантата почки иммуносупрессивная активность препарата Селлсепт® коррелирует с концентрацией микофеноловой кислоты. Средняя биодоступность мофетила микофенолата при пероральном приеме в соответствии с величиной AUCМФК (площадь под кривой "концентрация-время") составляет 94% от такой же при его введении. Прием пищи не влияет на степень всасывания микофенолата мофетила (AUCМФК) при его назначении по 1,5 г два раза в сутки больным после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация микофеноловой кислоты при применении препарата во время еды снижается на 40%. После перорального приема концентрации мофетила микофенолата в плазме крови не определяются.

Распределение

В результате печеночно-кишечной рециркуляции препарата, как правило, через 6–12 ч после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации микофеноловой кислоты в плазме крови. При одновременном применении с холестирамином (4 г 3 раза в день) AUCМФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о значительной степени печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях микофеноловая кислота на 97% связывается с альбумином плазмы крови.

Метаболизм

Микофеноловая кислота метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа UGT1A9) с образованием неактивного фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты. In vivo фенольный глюкуронид микофеноловой кислоты превращается обратно в свободную микофеноловую кислоту путем печеночно-кишечной рециркуляции. Также образуется более низкий ацилглюкуронид (AcMPAG), фармакологически активный и, возможно, причина возникновения некоторых побочных эффектов микофенолата мофетила (диарея, лейкопения).

Вывод

Незначительные количества препарата (– с калом. Значительная часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты.

Микофеноловая кислота и фенольный глюкуронид микофеноловой кислоты в концентрациях, определяемых клинически, не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты (> 100 мкг/мл) небольшое его количество может быть удалено.

Нарушая печеночно-кишечную рециркуляцию препарата Селлсепт®, секвестранты желчных кислот типа холестирамина снижают АUCМФК (см. раздел «Передозировка»).

Фармакокинетика (все этапы, кроме всасывания) микофеноловой кислоты зависит от нескольких переносчиков. Транспортный полипептид органических анионов и белок 2, ассоциированный с множественной стойкостью к лекарственным средствам, участвуют в фармакокинетике (все этапы, кроме всасывания) микофеноловой кислоты; изоформы транспортного полипептида органических анионов, белок 2, ассоциированный с множественной стойкостью к лекарственным средствам, и белок резистентности рака грудной железы являются переносчиками, связанными с билиарной экскрецией глюкуронидов. Белок 1 множественной стойкости к лекарственным средствам также может транспортировать микофеноловую кислоту, однако его вклад, похоже, сводится к процессу всасывания. В почках микофеноловая кислота и ее метаболиты взаимодействуют с почечными переносчиками органических анионов.

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после трансплантации почек, сердца или печени) средние величины AUCМФК были примерно на 30%, а максимальные концентрации – примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3–6 месяцев после трансплантации).

Особые группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании с разовым приемом препарата (6 пациентов в группе) средняя AUCМФК в плазме крови была на 28–75% больше у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 2), чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженными поражениями почек. Однако после приема разовой дозы средняя AUC фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты была в 3-6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с легкой почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, что согласуется с известными данными о выведении фенольного глюкороами. Исследования многократного применения мофетила микофенолата при тяжелой почечной недостаточности не проводились. Нет данных о пациентах с тяжелой хронической почечной недостаточностью после трансплантации сердца и печени.

Задержка функции почечного трансплантата

У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для микофеноловой кислоты было сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Среднее значение AUC0-12 для фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты в плазме крови было в 2–3 раза больше, чем у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Возможное транзиторное повышение свободной фракции и концентрации микофеноловой кислоты в плазме крови у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата. Коррекция дозы препарата Селлсепт® в таких случаях не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У добровольцев с алкогольным циррозом печени было обнаружено, что поражение паренхимы печени относительно не влияет на процесс глюкуронидаций микофеноловой кислоты. Воздействие печеночной патологии на этот процесс зависит от конкретного заболевания. Однако в случае заболевания печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.

Дети

Фармакокинетические параметры изучались у 49 детей после трансплантации почки (возрастом от 2 до 18 лет), получавших мофетила микофенолат в дозе 600 мг/м2 перорально дважды в день. При применении этой дозы AUCМФК была похожа на такую у взрослых пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Селлсепт.® в дозе 1 г 2 раза в день в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Величина AUCМФК в разных возрастных группах была сравнима в раннем и позднем посттрансплантационном периодах.

Пациенты пожилого возраста

Не выявлено, что фармакокинетика мофетила микофенолата и его метаболитов изменяется у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) по сравнению с младшими пациентами после трансплантации.

Пациенты, принимающие пероральные контрацептивы

Мофетил микофенолат не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0,04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05-0, 1 мг), препарат Селлсепт® (1 г 2 раза в сутки) в исследовании с участием 18 женщин после трансплантации, не получавших других иммуносупрессантов, не оказывал клинически значимого влияния на угнетение овуляции под действием пероральных контрацептивов. Уровень прогестерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона существенно не изменялся.

Профилактика острого отторжения органа у больных после аллогенной трансплантации почки, сердца, печени в комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Продажа наркотиковсепт® не следует применять пациентам с гиперчувствительностью к мофетилу микофенолата, микофеноловой кислоты или любому другому компоненту препарата. При применении препарата Селлсепт® наблюдались случаи реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»).

Продажа наркотиковсепт® не следует применять женщинам репродуктивного возраста, не использующим высокоэффективную контрацепцию (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лечение препаратом Селлсепт® не следует начинать женщинам репродуктивного возраста без получения результатов теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Продажа наркотиковсепт® не следует применять беременным, кроме случаев, когда нет соответствующего альтернативного лечения для предотвращения отторжения трансплантата (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Продажа наркотиковсепт® не следует применять кормящим грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Поскольку мофетил микофенолат в ходе экспериментов на животных проявил тератогенное действие, капсулы препарата Селлсепт® не следует открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Селлсепт.®, или его прямого попадания на кожу или слизистые. Если это произошло, нужно тщательно промыть пораженный участок водой с мылом, а глаза – только водой.

Ацикловир.

При назначении микофенолата мофетила вместе с ацикловиром наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме крови, чем при применении ацикловира отдельно. Изменения в фармакокинетике фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты (увеличение на 8% для фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты) были минимальными и не считались клинически значимыми. Поскольку плазменная концентрация фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты, как и ацикловира, повышается при почечной недостаточности, имеется вероятность, что мофетила микофенолат и ацикловир или его пролекарства, такие как валацикловир, конкурируют за канальцевую секрецию и еще больше повышают концентрации.

Антациды и ингибиторы протонного насоса.

При совместном применении препарата Селлсепт® вместе с антацидами (алюминия и гидроксид магния) и ингибиторами протонного насоса, в том числе с лансопразолом и пантопразолом, наблюдалось снижение экспозиции микофеноловой кислоты. Не наблюдалось значительной разницы в частоте отторжения трансплантата у пациентов, получавших Селлсепт.® и ингибиторы протонного насоса, и у пациентов, получавших препарат Селлсепт® и не получали ингибиторы протонного насоса. Этот результат позволяет экстраполировать эти данные на все антациды, поскольку снижение экспозиции при одновременном применении Селлсепта.® из магния и алюминия гидроксидами было существенно меньше, чем при одновременном применении препарата Селлсепт® с ингибиторами протонного насоса

Лекарственные средства, влияющие на печеночно-кишечную рециркуляцию (например, холестирамин, циклоспорин А, антибиотики) .

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме мофетила микофенолата с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию, поскольку они могут снизить эффективность препарата Селлсепт.®.

Холестирамин.

После применения разовой дозы 1,5 г мофетила микофенолата здоровым добровольцам, предварительно применявшим по 4 г холестирамина 3 раза в сутки в течение 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40% (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении мофетила микофенолата и холестирамина в связи с возможностью снижения эффективности препарата Селлсепт.®.

Циклоспорин А.

Мофетил микофенолат не влияет на фармакокинетику циклоспорина А. Если одновременное применение циклоспорина прекращено, может ожидаться увеличение площади под кривой зависимости концентрации от времени примерно на 30%. Циклоспорин А влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию, что приводит к снижению экспозиции микофеноловой кислоты на 30-50% у пациентов с трансплантацией почек, получавших лечение препаратом Селлсепт.® и циклоспорином А, по сравнению с пациентами, получавшими сиролимус или белатасепт и подобные дозы препарата Селлсепт® (см. разделы «Особенности применения»). И наоборот, изменения экспозиции микофеноловой кислоты следует ожидать при переводе пациентов из циклоспорина А на один из иммуносупрессантов, не влияющих на печеночно-кишечную циркуляцию.

Антибиотики, которые уменьшают количество бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу, в кишечнике (например аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны и пенициллины), могут влиять на печеночно-кишечную циркуляцию МФКГ (глюкуронида микофениловой) . Имеющаяся информация об указанных ниже антибиотиках:

Ципрофлоксацин или амоксициллин с клавулоновой кислотой.

В течение нескольких дней после перорального применения ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулоновой кислотой у пациентов с пересаженной почкой наблюдалось снижение предозовой (минимальной) концентрации микофеноловой кислоты примерно на 50%. С продолжением антибиотикотерапии данный эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал после прекращения лечения антибиотиками. Изменения предозового уровня микофеноловой кислоты не могут точно отражать изменения общей экспозиции микофеноловой кислоты. Поэтому изменение дозы препарата Селлсепт® обычно не является необходимым ввиду отсутствия клинических данных по дисфункции трансплантата. Однако необходим тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и сразу после окончания антибиотикотерапии.

Норфлоксацин и метронидазол.

У здоровых добровольцев не наблюдалось значимого взаимодействия при одновременном назначении препарата Селлсепт.® с одним из указанных антибактериальных препаратов. Однако одновременное применение препарата Селлсепт® в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает экспозицию микофеноловой кислоты примерно на 30% после однократного применения препарата Селлсепт®.

Триметоприм/сульфаметоксазол.

Не наблюдалось влияния на биодоступность микофеноловой кислоты.

Лекарственные средства, влияющие на глюкуронизацию (например, изовуконазол, телмисартан).

Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на глюкуронизацию МФК, может изменить экспозицию МФК. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при применении этих лекарственных средств одновременно с препаратом Селлсепт.®.

Изовуконазол.

Увеличение AUC0-∞ MФК на 35% наблюдалось при одновременном применении с изовуконазолом.

Телмисартан.

Одновременное применение телмисартана и препарата Селлсепт.® приводило к снижению концентрации микофеноловой кислоты примерно на 30%. Телмисартан изменяет выведение микофеноловой кислоты путем усиления экспрессии рецептора, активированного пролифератором пероксисом, гамма (PPAR gamma), что, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии и активности изоформы 1А1 уридин-дифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT1A9). При сравнении частоты отторжения трансплантата или профиля побочных реакций у пациентов, получавших Селлсепт.® с или без одновременного применения телмисартана, не наблюдалось клинических последствий фармакокинетического взаимодействия между указанными лекарственными средствами.

Ганцикловир.

По результатам исследования с разовым пероральным приемом рекомендованных доз мофетила микофенолата и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику препарата Селлсепт® (см. раздел «Способ применения и дозы») и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих препаратов (конкурирующих за механизмы канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, поэтому корректировать дозу препарата Селлсепт® не нужно. Если препарат Селлсепт® и ганцикловир или его пролекарство, например валганцикловир, назначают одновременно больным с почечной недостаточностью, необходимо соблюдать рекомендованный для ганцикловира режим дозировки и тщательно наблюдать за больными.

Пероральные контрацептивы.

Продажа наркотиковсепт® не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов при одновременном применении (см. раздел Фармакокинетика).

Рифампицин.

У пациентов, не принимающих циклоспорин, одновременное применение Селлсепта.® и рифампицин сопровождалось снижением экспозиции микофеноловой кислоты от 18% до 70% (AUC0-12 часов). Рекомендуется контроль экспозиции микофеноловой кислоты и коррекция дозы препарата Селлсепт.® для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Севеламер.

Снижение Смакс и AUC(0-12 г) микофеноловой кислоты на 30% и 25% соответственно наблюдалось при одновременном применении Селлсепта.® с севеламером без каких-либо клинических последствий (т. е. без отторжения трансплантата). Однако в целях сведения к минимуму влияния севеламера на всасывание микофеноловой кислоты рекомендуется принимать препарат Селлсепт® по меньшей мере, за 1 час до или через 3 часа после приема севеламера. Нет данных о применении препарата Селлсепт® с другими фосфатсвязывающими веществами, кроме севеламера.

Такролимус.

При одновременном применении такролимуса и препарата Селлсепт.® не выявлено значимого влияния на AUC и Смакс микофеноловой кислоты, активного метаболита препарата Селлсепт®, у пациентов после пересадки печени У больных с печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного применения препарата Селлсепт.® в дозе 1,5 г дважды в сутки возрастала примерно на 20%. Однако у пациентов после трансплантации почек прием препарата Селлсепт® не влиял на концентрацию такролимуса (см. раздел «Особенности применения»).

Живые вакцины.

Живые вакцины не следует вводить пациентам с нарушенным иммунным ответом. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Потенциальные взаимодействия.

Одновременное применение пробенецида и мофетила микофенолата у обезьян сопровождалось увеличением AUC фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты в плазме крови в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции в почках, могут конкурировать с фенольным глюкуронидом микофеноловой кислоты, что приводит к увеличению концентрации фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты или другого препарата в плазме крови, который также подвергается канальцевой секреции.

Новообразование

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе комбинированную, включая препарат Селлсепт®, наблюдается повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. «Побочные реакции»). Этот риск явно связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и длительностью иммуносупрессии. Для минимизации риска рака кожи следует ограничить влияние солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе препарат Селлсепт®, наблюдается повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций с летальным исходом и сепсиса (см. «Побочные реакции»). К таким инфекциям относятся реактивация латентных вирусных инфекций, таких как реактивация гепатита В или реактивация гепатита С и инфекций, вызванных полиомавирусами (ВК-вирусная нефропатия, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом JC). У пациентов-носителей, получавших иммуносупрессивную терапию, сообщалось о случаях реактивации гепатита В или гепатита С. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьезным или летальным исходам, что врач должен принять во внимание при дифференциальной диагностике. пациентов с иммуносупрессией с нарушенной функцией почек или неврологическими симптомами.

Сообщалось о случаях гипогаммаглобулинемии в связи с рецидивирующими инфекциями у пациентов, получающих препарат Селлсепт.® в сочетании с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев перевод пациентов с лечением препаратом Селлсепт® на терапию альтернативным иммуносупрессантом сопровождалось возвращением уровня IgG в сыворотке крови до нормального уровня. У пациентов, получающих терапию препаратом Селлсепт® и у которых развились рецидивирующие инфекции, следует определить уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. В случае устойчивой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии следует рассмотреть вопрос о соответствующих клинических мерах, принимая во внимание потенциальные цитостатические эффекты микофеноловой кислоты на Т- и В-лимфоциты.

Опубликовано сообщение о бронхоэктазах у взрослых и детей, получавших препарат Селлсепт® в сочетании с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев перевод пациентов с лечением препаратом Селлсепт® на терапию другим иммуносупрессантом приводило к положительной динамике респираторных симптомов. Риск бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с непосредственным влиянием на легкие. Также есть отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и фиброзе легких, некоторые из них были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развились стойкие легочные симптомы, такие как кашель и одышка, рекомендуется пройти обследование.

Кровь и лимфатическая система

Пациентов, получающих препарат Селлсепт®, следует контролировать в отношении нейтропении, которая может быть связана с терапией препаратом Селлсепт.®, сопутствующим применением других лекарственных средств, с вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. При лечении препаратом Селлсепт® необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца – еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения – два раза в месяц, а затем в течение первого года – ежемесячно. При развитии нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ®).

Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт.® в сочетании с другими иммуносупрессантами. Механизм возникновения истинной эритроцитарной аплазии при применении микофенолата мофетила неизвестен. Истинная эритроцитарная аплазия может быть обратима при уменьшении дозы или прекращении лечения препаратом Селлсепт.®. Изменения в лечении препаратом Селлсепт® следует проводить только при соответствующем наблюдении пациентов после трансплантации с целью минимизации риска отторжения трансплантата (см. раздел «Побочные реакции»).

Больных, принимающих препарат Селлсепт®, нужно проинформировать о необходимости сразу же сообщать врачу о каких-либо признаках инфекции, кровоточивости (гематом), кровотечениях или других признаках недостаточности костного мозга.

Пациентов следует проинформировать о том, что при лечении препаратом Селлсепт® вакцинация может быть менее эффективной и необходимо избегать применения ослабленных вакцин живых (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачам следует руководствоваться национальными рекомендациями по вакцинации против гриппа.

Желудочно-кишечный тракт

Так как применение препарата Селлсепт® ассоциировалось с повышенным риском побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая редкие случаи изъязвления желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта, препарат Селлсепт® следует применять с осторожностью пациентам с активными серьезными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Продажа наркотиковсепт® является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы. Поэтому следует избегать применения препарата Селлсепт.® пациентам с редким наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, таким как синдром Леша-Найена и Келли-Зигмиллера.

Взаимодействия

Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациента с комбинированной терапии, содержащей иммуносупрессанты, влияющие на печеночно-кишечную рециркуляцию микофеноловой кислоты, например циклоспорин и другие препараты, не имеющие такого влияния, например такролимус, сиролимус, белатасепт, или наоборот, поскольку это может привести к изменению экспозиции микофеноловой кислоты. Лекарственные средства, влияющие на печеночно-кишечную циркуляцию микофеноловой кислоты (например, холестирамин, антибиотики) следует применять с осторожностью в связи с их потенциальной возможностью снижать уровень в плазме крови и эффективность препарата Селлсепт.® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапевтический мониторинг микофеноловой кислоты может быть целесообразным в случае изменения комбинированной терапии (например, циклоспорина на такролимус или наоборот) или с целью обеспечения соответствующей иммуносупрессии у пациентов с высоким иммунологическим риском (например, риск отторжения, лечения с применением антибиотиков, добавления или извлечения препарата, что взаимодействует).

Не рекомендуется назначать препарат Селлсепт® одновременно с азатиоприном, поскольку их одновременное применение не изучалось.

Соотношение риск/польза при применении микофенолата мофетила в комбинации с такролимусом или сиролимусом не установлено (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышение риска возникновения нежелательных явлений, в частности некоторых инфекций (включая инвазивную тканевую цитомегаловирусную инфекцию) и, вероятно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких по сравнению с пациентами помладше (см. раздел «Побочные эффекты»).

Тератогенное действие

Микофенолат является мощным тератогеном для человека. Сообщалось о спонтанном аборте (с частотой 45 – 49%) и врожденных пороках развития (с частотой 23 – 27% по оценкам) после экспозиции мофетила микофенолата во время беременности. Поэтому препарат Селлсепт® противопоказан во время беременности, кроме случаев, когда нет соответствующего альтернативного лечения для предотвращения отторжения трансплантата. Женщин и мужчин репродуктивного возраста следует проинформировать о рисках и необходимости соблюдать рекомендации, указанные в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью» (например, методы контрацепции, тесты на беременность), до, во время и после терапии препаратом Селлсепт®. Врачам следует убедиться, что женщины и мужчины, принимающие микофенолат, понимают риск причинения вреда ребенку, необходимость применения эффективной контрацепции и необходимость немедленной консультации с врачом, если есть вероятность наступления беременности.

Контрацепция (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Четкие клинические доказательства указывают на высокий риск выкидыша и врожденных пороков развития при применении мофетила микофенолата во время беременности, поэтому следует принять все меры, чтобы избежать беременности во время лечения препаратом Селлсепт®поэтому женщинам репродуктивного возраста следует применять по крайней мере один надежный способ контрацепции или одновременно два надежных способа контрацепции до начала лечения препаратом Селлсепт.®, во время лечения и в течение шести недель после прекращения лечения, если воздержание от половых контактов не является выбранным способом контрацепции. Для минимизации вероятности неэффективности контрацепции и наступления незапланированной беременности предпочтительнее одновременное применение двух взаимодополняющих способов контрацепции.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны сдавать кровь во время терапии и не менее 6 недель после прекращения приема микофенолата. Мужчины не должны быть донорами спермы во время терапии и в течение 90 дней после прекращения приема микофенолата.

Вспомогательные вещества с известным эффектом препарат содержит натрий менее 1 ммоль (23 мг) на 1 дозу.

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Женщины репродуктивного возраста

Необходимо избегать беременности при применении микофенолата мофетила. Поэтому женщинамрепродуктивного возраста следует применять по крайней мере один надежный способ контрацепции до начала лечения препаратом Селлсепт.®, во время лечения и в течение шести недель после прекращения лечения, если воздержание от половых контактов не является выбранным способом контрацепции. Предпочитается одновременное применение двух взаимодополняющих способов контрацепции.

Беременность

Применение препарата Селлсепт® противопоказано во время беременности, кроме случаев, когда нет соответствующего альтернативного лечения для предотвращения отторжения трансплантата.

Лечение не следует начинать женщинам репродуктивного возраста без получения отрицательных результатов теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение во время беременности.

Женщин и мужчин репродуктивного возраста в начале лечения следует проинформировать о повышенном риске потери плода во время беременности и врожденных пороков развития, а также проконсультировать о предупреждении и планировании беременности.

До начала лечения препаратом Селлсепт® у женщин репродуктивного возраста должны быть два отрицательных теста мочи или сывороточные тесты на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл для исключения непреднамеренного воздействия на эмбрион мофетила микофенолата. Рекомендуются два сывороточных теста или теста мочи на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл; второй тест рекомендуется проводить через 8–10 дней после первого теста и непосредственно перед началом применения микофенолата. При трансплантациях от умерших доноров, если отсутствует возможность проведения двух тестов до начала лечения с интервалом 8–10 дней (по причине неопределенности временного промежутка, когда будет орган для трансплантации), тест на беременность следует провести непосредственно перед началом лечения, а следующий – через 8–10 дней.

Тесты на беременность следует повторить, если это необходимо с клинической точки зрения (например после сообщения о перерыве в контрацепции). Результаты всех тестов на беременность следует обсудить с пациентом. Пациентов следует проинструктировать о необходимости консультации с врачом немедленно после наступления беременности.

Микофенолат является сильным тератогеном для человека и характеризуется повышенным риском спонтанных абортов и врожденных пороков развития при экспозиции во время беременности.

• Спонтанные аборты наблюдались у 45–49% беременных женщин, получавших микофенолат мофетила, по сравнению с сообщенной частотой 12–33% у пациентов после трансплантации солидного органа, получавших лечение другими иммуносупрессантами, чем мофетила микофенолат.
• По данным научной литературы, врожденные пороки наблюдались у 23 – 27% детей, рожденных живыми, чьи матери получали мофетила микофенолат во время беременности (по сравнению с 2 – 3% детей, рожденных живыми, в общей популяции и примерно 4 – 5% детей, рожденных живыми, чьи матери после трансплантации солидного органа получали лечение другими иммуносупрессантами, чем мофетил (микофенолат).

Врожденные пороки развития, включая сообщения о множественных врожденных пороках, наблюдались в постмаркетинговом периоде у детей пациенток, получавших препарат Селлсепт.® в сочетании с другими иммуносупрессантами во время беременности. Чаще сообщалось о таких врожденных пороках:

• Аномалии уха (например, аномально сформированное или отсутствующее наружное/среднее ухо), атрезия наружного слухового прохода;
• врожденный порок сердца, например, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки;
• врожденный порок лица, например, расщепление губы, расщепление неба, микрогнатия и гипертелоризм орбит;
• аномалии глаза (например, колобома);
• врожденные пороки пальцев (например, полидактилия, синдактилия);
• трахео-эзофагеальные врожденные пороки (например, атрезия пищевода);
• врожденные пороки нервной системы, такие как несрастание дуг позвонков;
• аномалии почек.

Кроме того, были получены отдельные сообщения о таких врожденных пороках:

• Микрофтальмия;
• врожденная киста сосудистых сплетений;
• агенез прозрачной перегородки;
• агенез обонятельного нерва.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Кормление грудью

Мофетил микофенолат выделяется в грудное молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли это действующее вещество в грудное молоко человека. Учитывая вероятность возникновения серьезных побочных реакций при применении мофетила микофенолата у грудных детей, препарат Селлсепт® противопоказан при кормлении грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Мужчины

Ограниченные клинические данные не указывают на повышенный риск врожденных пороков или выкидыша, если отец подвергся воздействию мофетила микофенолата.

МФК является массивным тератогеном. Неизвестно, присутствует ли МФК в сперме. Расчеты на основе данных исследований на животных показывают, что максимальное количество МФК, которое потенциально может быть передано женщине, настолько мало, что эффект маловероятен. В исследованиях на животных продемонстрировано, что мофетил микофенолат является генотоксическим при концентрациях, незначительно превышающих терапевтические экспозиции человека, поэтому невозможно полностью исключить риск генотоксического воздействия на клетки спермы.

Таким образом, рекомендуются следующие меры предосторожности: сексуально активным пациентам мужского пола или их партнеркам рекомендуется применение надежного способа контрацепции при лечении пациента мужского пола и по крайней мере 90 дней после прекращения применения мофетила микофенолата. Квалифицированный медицинский работник должен проинформировать и обсудить с пациентами мужского пола с репродуктивным потенциалом возможные риски при зачатии ребенка.

Sellsept® оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Sellsept® может вызывать сонливость, спутанность сознания, головокружение, тремор или артериальную гипотензию, и поэтому пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Лечение препаратом Селлсепт® должен назначать и контролировать специалист по трансплантации с соответствующей квалификацией.

Дозировка

Профилактика отторжения почки

Взрослые

Прием препарата следует начинать в течение 72 часов после проведения трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г дважды в сутки (суточная доза 2 г).

Дети от 2 до 18 лет

Рекомендуемая доза микофенолата мофетила составляет 600 мг/м.2 перорально дважды в сутки (до максимальной суточной дозы 2 г). Селлсепт®, капсулы, следует назначать только пациентам с площадью поверхности тела не менее 1,25 м2. Пациентам с площадью тела от 1,25 до 1,5 м2 Sellsept®, капсулы, можно назначать в дозе 750 мг дважды в сутки (суточная доза – 1,5 г). Пациентам с площадью поверхности тела более 1,5 м2 Sellsept®, капсулы можно назначать в дозе 1 г дважды в сутки (суточная доза – 2 г). Поскольку некоторые побочные реакции возникают чаще у детей и подростков, чем у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»), может возникнуть необходимость временного снижения дозы или прекращения лечения препаратом Селлсепт.®. При этом следует учитывать важные клинические факторы, включая тяжесть реакции.

Дети до 2 лет

Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности препарата для детей младше 2 лет. В связи с этим имеющихся данных недостаточно для рекомендаций по дозировке и поэтому применение препарата Селлсепт® детям младше 2 лет не рекомендуется.

Профилактика отторжения сердца

Взрослые

Прием препарата необходимо перорально начинать в течение 5 дней после проведения трансплантации. Больным с трансплантатом сердца рекомендуется прием по 1,5 г дважды в сутки (суточная доза – 3 г).

Дети

Данные по безопасности и эффективности препарата Селлсепт® для детей после трансплантации сердца нет.

Профилактика отторжения печени

Взрослые

Продажа наркотиковсепт® Перорально следует назначать как можно скорее в зависимости от возможности пациента переносить препарат. Рекомендуемый режим дозировки – по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза – 3 г).

Дети

Данные по безопасности и эффективности препарата Селлсепт® для детей после трансплантации печени нет.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для больных пожилого возраста (≥ 65 лет) после трансплантации почки рекомендуемая доза составляет 1 г 2 раза в сутки, а после трансплантации сердца и печени – 1,5 г 2 раза в сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью

Больным с тяжелой ХПН (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2), находящихся за пределами непосредственного посттрансплантационного периода, следует избегать доз, превышающих 1 г 2 раза в сутки. За такими пациентами следует тщательно наблюдать. Коррекция дозы больным с задержкой функции трансплантата почек после операции не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нет данных о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью, перенесших пересадку сердца или печени.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Больным после трансплантации почки, имеющих тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данных относительно пациентов с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесших трансплантацию сердца, нет.

Лечение в течение эпизодов отторжения

Микофеноловая кислота (МФК) является активным метаболитом микофенолата мофетила. Отторжение почечного трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики микофеноловой кислоты. В таких случаях прекращение лечения препаратом Селлсепт.® или уменьшение его дозы не требуется. Нет обоснования необходимости коррекции дозы при отторжении трансплантата сердца. Нет данных о фармакокинетике микофеноловой кислоты при отторжении трансплантата печени.

Дети

Нет данных по лечению первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей.

Пероральное применение

Меры предосторожности, которые следует принять к приему данного лекарственного средства

Поскольку мофетил микофенолат продемонстрировал тератогенное действие у крыс и кроликов, капсулы препарата Селлсепт® не следует открывать или разламывать во избежание вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Селлсепт.®, и прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть загрязненный участок кожи водой с мылом, а глаза только проточной водой.

Дети.

Данные по безопасности и эффективности применения препарата Селлсепт.® для детей после трансплантации печени и после трансплантации сердца нет. Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности препарата у детей до 2 лет после трансплантации почки.

Нет данных по лечению первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей.

Данные о передозировке микофенолата мофетила были получены в ходе клинических исследований и послерегистрационного применения. Во многих из них о побочных реакциях не сообщалось. Возникшие при передозировке побочные реакции совпадали с известным профилем безопасности препарата.

Ожидается, что передозировка мофетила микофенолата может привести к чрезмерному ингибированию иммунной системы и повышенной чувствительности к инфекциям и угнетению костного мозга (см. раздел «Особенности применения»). В случае развития нейтропении применение препарата Селлсепт® следует прекратить или снизить дозу (см. раздел «Особенности применения»).

Не следует ожидать, что клинически значимое количество микофеноловой кислоты или глюкуронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты можно удалить из организма методом гемодиализа. Препараты, связывающие желчные кислоты, например холестирамин, могут выводить из организма микофеноловую кислоту, уменьшая его кишечно-печеночную рециркуляцию (см. раздел «Фармакокинетика»).

Резюме профиля безопасности

По оценкам, в общей сложности 1557 пациентов получали Селлсепт.® в пяти клинических исследованиях профилактики острого отторжения трансплантата. Из них 991 были включены в три исследования трансплантации почки, 277 – в одно исследование трансплантации печени и 289 – в одно исследование трансплантации сердца. Азатиоприн как препарат сравнения применяли в исследованиях трансплантации печени и сердца, а также в двух исследованиях трансплантации почки. Другое исследование трансплантации почки было плацебо-контролируемым. Во всех группах исследований пациенты получали также циклоспорин и кортикостероиды. Типы побочных реакций, о которых сообщали во время послерегистрационного применения Селлсепт®, подобны тем, что наблюдались в контролируемых исследованиях трансплантации почки, сердца и печени.

Наиболее распространенными и/или серьезными побочными реакциями, связанными с применением препарата Селлсепт® в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами были диарея, лейкопения, сепсис и рвота. Существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

В таблице ниже отмечены побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и при послерегистрационном применении, по классам систем органов в соответствии с MedDRA и частотой. Соответствующая категория частоты для каждой побочной реакции на препарат основана на следующих критериях: очень распространенные (≥1/10), распространенные (от ≥1/100 до

Резюме побочных реакций, возникавших у пациентов, получавших Селлсепт® в клинических исследованиях и в послерегистрационный период

Примечание: 991 (Селлсепт® 2 г/3 г в возрасте), 289 (Селлсепт® 3 г/сут перорально) и 277 (Селлсепт® 2 г/сут внутривенно/3 г/сут перорально) пациентов получали лечение в исследованиях III фазы профилактики отторжения трансплантата почки, сердца и печени соответственно.

Описание отдельных побочных реакций

Злокачественные новообразования

У пациентов, получающих режимы иммуносупрессивной терапии, в том числе комбинации лекарственных средств, включая Селлсепт®, повышен риск возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, в частности кожи (см. раздел «Особенности применения»). Трехлетние данные по безопасности пациентов после пересадки почки или сердца не содержат информации о каких-либо неожиданных изменениях частоты злокачественных новообразований по сравнению с показателями за год. После пересадки печени за больными наблюдалось не менее 1 года, но менее 3 лет.

Инфекции

У всех пациентов, получавших лечение иммуносупрессантами, повышен риск бактериальных, вирусных и грибковых инфекций (некоторые из них могут привести к летальному исходу), в том числе вызванным возбудителями оппортунистических инфекций, а также реактивации латентной вирусной инфекции. Этот риск возрастает с увеличением общей иммуносупрессивной нагрузки (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее серьезными инфекциями были сепсис, перитонит, менингит, эндокардит, туберкулез и атипичная микобактериальная инфекция. Наиболее распространенными оппортунистическими инфекциями у пациентов с трансплантатом почки, сердца и печени, получавших Селлсепт® (2 г или 3 г в сутки) с другими иммуносупрессантами в контролируемых клинических исследованиях и которых наблюдали в течение по меньшей мере 1 года, были кандидоз кожи и слизистых, ЦМВ-виремия/синдром и простой герпес. Доля пациентов с ЦМВ-виремией/синдромом составила 13,5%. У пациентов, получавших лечение иммуносупрессантами, в том числе препаратом Селлсепт®, сообщалось о случаях ВК-вирусной нефропатии, а также случаях JC-вирусной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Со стороны крови и лимфатической системы

Цитопении, в том числе лейкопения, анемия, тромбоцитопения и панцитопения, являются известными рисками, ассоциированными с применением микофенолата мофетила, и могут приводить или способствовать возникновению инфекций и кровотечений (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении; поэтому рекомендуется регулярное наблюдение за пациентами, получающими Селлсепт® (см. раздел «Особенности применения»). Поступали сообщения о случаях анемии и недостаточности костного мозга у пациентов, получавших Селлсепт.®, некоторые из случаев имели летальное последствие.

Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших Селлсепт.® (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов, получавших Селлсепт®, сообщалось об частных случаях нарушения морфологии нейтрофилов, в том числе аномалия Пельгера – Хюэта (Pelger-Huet). Эти изменения не ассоциировались с нарушением функции нейтрофилов и могут свидетельствовать о смещении влево показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, что может ошибочно восприниматься как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, в том числе вызванной применением препарата Селлсепт.®.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Наиболее серьезными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были язвы и кровотечение, которые являются известными рисками, связанными с применением микофенолата. Во время базовых клинических исследований обычно сообщали о язвах слизистой оболочки полости рта, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечника, часто осложненные кровотечением, а также гематемезисом, молотой и геморрагическими формами гастрита и колита. Однако наиболее распространенными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были диарея, тошнота и рвота. При эндоскопическом обследовании пациентов с диареей, связанной с применением препарата Селлсепт®, были обнаружены частные случаи атрофии кишечных ворсинок (см. раздел «Особенности применения»).

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния

Случаи спонтанных абортов наблюдались у пациенток, получавших микофенолат мофетила, преимущественно в первом триместре, см. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Врожденные болезни.

Во время послерегистрационного применения наблюдались врожденные пороки развития у детей, матери которых во время беременности получали Селлсепт.® в комбинации с другими иммуносупрессантами см. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Сообщалось об частных случаях интерстициального заболевания легких и фиброза легких, некоторые с летальным исходом, у пациентов, получавших Селлсепт.® в сочетании с другими иммуносупрессантами. Также сообщалось о бронхоэктазах у детей и взрослых.

Со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами сообщалось о гипогаммаглобулинемии.

Общие нарушения и состояния в месте введения

В базовых исследованиях очень часто сообщалось об отеках, в том числе периферических, лицах и мошонках. Также очень часто сообщалось о мышечно-скелетной боли, такой как миалгия, а также боли в шее и спине.

Особые группы пациентов

Дети

Тип и частота побочных реакций в клиническом исследовании с участием 92 детей в возрасте от 2 до 18 лет, получавших мофетила микофенолат в дозе 600 мг/м2 перорально дважды в день, в целом походили на те, что наблюдались у взрослых, получавших препарат Селлсепт® в дозе 1 г дважды в день. Однако при сравнении со взрослыми у детей чаще наблюдались такие побочные явления, связанные с лечением, в частности у детей младше 6 лет: диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекции.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста в целом может быть повышен риск побочных реакций в связи с иммуносупрессией. У больных пожилого возраста при лечении препаратом Селлсепт® в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы цитомегаловирусной инфекции), а также желудочно-кишечных кровотечений и отека легких может быть выше, чем у пациентов младшего возраста.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в защищенном от света и влаге месте при температуре не выше 25оС.

По 10 капсул в блистере, 10 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303, Кайсераугст, Швейцария

Виадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария