Перьета концентрат д/инф. 420 мг / 14 мл по 14 мл (флакон)

Действующее вещество: pertuzumab;

1 флакон (14 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 420 мг (30 мг/мл) пертузумаба;

Другие составляющие: L-гистидин, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций стерильная.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой прозрачную или слегка опалесцирующую, бесцветного или светло-желтого цвета жидкость.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и антитела конъюгаты с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецепторы 2 эпидермального фактора роста человека).

Код ATX L01F D02.

Фармакодинамика

Пертузумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG1, продуцируемое по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомяка.

Лекарственное средство ^{Перьета} избирательно взаимодействует с внеклеточным доменом белка (субдомен II), который отвечает за димеризацию HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа). Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс зависимой от лиганда гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептор эпидермального фактора роста человека 3 типа) и HER4 (рецептор эпидермального фактора роста человека 4 типа). ). В результате ^{Перьета} ингибирует инициированную лигандом передачу внутриклеточных сигналов двумя основными путями: митоген-активированной протеинкиназы (МАР) и фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Угнетение данных сигнальных путей может привести к остановке роста клеток и апоптозу соответственно. Кроме того, ^{Перьета} способствует активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

Лекарственное средство ^{Перьета} как моноагент ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Продемонстрировано существенное усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксено-трансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.

Фармакокинетика

Выполнен популяционный фармакокинетический анализ по результатам различных клинических исследований (I, II и III фазы) с участием 481 пациента с разными типами распространенных злокачественных новообразований, получавших лекарственное средство ^{Перьета} в режиме монотерапии или в составе комбинированной терапии в дозах 2 мг/кг с частотой введения каждые 3 недели путем 30-60-минутной инфузии.

Всасывание

Лекарственное средство ^{Перьета} вводится путем внутривенной инфузии.

Распределение

Во всех клинических исследованиях объем распределения в центральной камере (Vc) и объем распределения в периферической камере (Vp) у типичного пациента составлял 3,11 л и 2,46 л соответственно.

Биотрансформация

Метаболизм пертузумаба напрямую не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб в основном подвергается катаболизму.

Вывод

Средний клиренс пертузумаба составлял 0,235 л/сутки, средний период полувыведения – 18 суток.

Линейность/нелинейность

Пертузумаб показывает линейную фармакокинетику в рекомендуемом диапазоне доз.

Пациенты пожилого возраста

Учитывая результаты популяционного фармакокинетического анализа, не наблюдалось существенной разницы фармакокинетических параметров лекарственного средства ^{Перьета} у пациентов возрастом

Пациенты с нарушением функции почек

Специальные исследования фармакокинетики лекарственного средства ^{Перьета} при участии пациентов с почечной недостаточностью не проводились. По результатам популяционного фармакокинетического анализа экспозиция пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина от 60 до 90 мл/мин, n=200) и почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина от 30 до 60 подобной таковой у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина выше 90 мл/мин, n=200). Не наблюдалось связи между клиренсом креатинина и экспозицией пертузумаба при клиренсе креатинина в диапазоне от 27 до 244 мл/мин.

Другие подгруппы пациентов

Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии разницы в фармакокинетических параметрах в зависимости от возраста, пола и этнической принадлежности (японцы по сравнению с неяпонцами). Начальный уровень альбумина и безжировая масса тела являются наиболее важными ковариатами, влияющими на клиренс. Клиренс снижается у пациентов с более высокой исходной концентрацией альбумина и повышается у пациентов с более высокой безжировой массой тела. Однако результаты анализа чувствительности при применении лекарственного средства ^{Перьета} в рекомендуемой дозе и режиме показали, что при граничных значениях этих двух ковариатов не наблюдалось существенного влияния на способность достигать целевой равновесной концентрации, выявленной в моделях ксенотрансплантата опухоли в доклинических исследованиях. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу лекарственного средства ^{Перьета} в зависимости от этих ковариатов.

Фармакокинетические результаты пертузумаба в исследованиях NEOSPHERE и APHINITY сравнимы с расчетными данными из предыдущей популяционной фармакокинетической модели. Не наблюдалось различий в фармакокинетике пертузумаба у пациентов с ранним раком молочной железы по сравнению с пациентами с метастатическим раком молочной железы.

Ранний рак молочной железы

Лекарственное средство ^{Перьета} показано для применения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией для:

• неоадъювантной терапии взрослых пациентов с HER2-положительным местнораспространенным, воспалительным или ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива;

• адъювантная терапия взрослых пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива.

Метастатический рак молочной железы

Лекарственное средство ^{Перьета} показано для применения в комбинации с трастузумабом и доцетакселом взрослым пациентам с HER2-положительным метастатическим или месторецидивирующим нерезектабельным раком молочной железы, ранее не получавшим предварительную анти-HER2 терапию или химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Повышенная чувствительность к пертузумабу или любому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом или пертузумабом и доцетакселом у 37 участников подисследования, проведенного в рамках рандомизированного базового исследования CLEOPATRA с участием пациентов с метастатическим раком молочной железы. Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось признаков взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом или между пертузумабом и доцетакселом. Такое отсутствие взаимодействия было подтверждено фармакокинетическими данными исследований NEOSPHERE и APHINITY.

В пяти исследованиях изучалось влияние пертузумаба на фармакокинетику цитотоксических средств при одновременном применении доцетаксела, паклитаксела, гемцитабина, капецитабина, карбоплатина и эрлотиниба. Нет данных о фармакокинетическом взаимодействии между лекарственным средством ^{Перьета} и любым из этих препаратов. Фармакокинетика лекарственного средства ^{Перьета} в этих исследованиях была сравнима с наблюдавшейся в исследованиях монотерапии.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания применения биологического лекарственного средства торговое название и номер серии препарата должно быть четко задокументировано.

Дисфункция левого желудочка (включая застойную сердечную недостаточность)

На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая лекарственное средство ^{Перьета} , наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка. Частота симптоматической систолической дисфункции левого желудочка (застойной сердечной недостаточности) была выше у пациентов, получавших лекарственное средство ^{Перьета} в комбинации с трастузумабом и химиотерапией, по сравнению с пациентами, которым применяли трастузумаб и химиотерапию. У пациентов, получавших предварительную терапию антрациклинами или предварительную лучевую терапию на участок грудной клетки, риск снижения фракции выброса левого желудочка может быть выше. Большинство случаев симптоматической сердечной недостаточности наблюдалось при адъювантном режиме у пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклинов (см. раздел «Побочные реакции»).

Лекарственное средство ^{Перьета} не изучалось у пациентов со значением фракции выброса левого желудочка до лечения 360 мг/м ² ).

Фракцию выброса левого желудочка следует оценивать перед назначением лекарственного средства Перьета^® и с регулярными интервалами во время лечения лекарственным средством Перьета^® (т. е. однократно во время неоадъювантного лечения и каждые 12 недель при адъювантном или метастатическом режиме) для того чтобы убедиться, что показатель фракции выброса левого желудочка находится в пределах нормальных значений. Если фракция выброса левого желудочка уменьшилась, как указано в разделе «Способ применения и дозы», и не улучшилась или уменьшилась дальше при следующем обследовании, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства ^{Перьета} и трастузумаба, за исключением случаев, когда польза для отдельного пациента превышает риск.

Риск осложнений со стороны сердца следует тщательно проанализировать и сбалансировать с учетом медицинской необходимости для каждого пациента перед применением лекарственного средства ^{Перьета} с препаратами антрациклинового ряда. Учитывая фармакологическое действие препаратов, эффект которых нацелен на HER2, и препаратов группы антрациклинов, можно ожидать, что риск кардиальной токсичности может быть выше при одновременном применении лекарственного средства ^{Перьета} и антрациклинов по сравнению с их последовательным применением.

Последовательное применение лекарственного средства ^{Перьета} (в комбинации с трастузумабом и таксаном) изучалось в отношении таких компонентов схем на основе антрациклина, как эпирубицин или доксорубицин, в исследованиях APHINITY и BERENICE. Однако имеются только ограниченные данные по безопасности сопутствующего применения ^{Перьета} и антрациклина. В исследовании TRYPHAENA лекарственное средство ^{Перьета} применялось одновременно с эпирубицином как часть схемы FEC (5-фторурацил, епирубицин, циклофосфамид) (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение получали только пациенты, ранее не применявшие химиотерапию, и они получали низкую кумулятивную дозу эпирубицина (до 300 мг/м ² ). В этом исследовании кардиологическая безопасность была подобна наблюдавшейся у пациентов, получавших аналогичный режим, однако при этом препарат ^{Перьета} применялся последовательно (после химиотерапии по схеме FEC).

Инфузионные реакции

Применение лекарственного средства ^{Перьета} ассоциировалось с инфузионными реакциями, включая случаи с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациентов во время и в течение 60 минут после первой инфузии, а также во время и в течение 30-60 минут после последующих инфузий лекарственного средства ^{Перьета} . При возникновении выраженной инфузионной реакции скорость инфузии следует замедлить или инфузию прекратить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Следует оценить состояние пациентов и тщательно контролировать его до полного исчезновения симптомов. Для пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует рассмотреть вопрос об окончательном отмене препарата. Клиническое обследование следует проводить с учетом тяжести предыдущей реакции и ответа на лечение этой побочной реакции (см. «Способ применения и дозы»).

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Состояние пациентов следует тщательно контролировать по поводу реакций гиперчувствительности. При применении лекарственного средства ^{Перьета} наблюдали тяжелую гиперчувствительность, включая анафилаксию и случаи с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому при необходимости необходимо иметь лекарственные средства для лечения таких реакций, а также оборудование для реанимации и интенсивной терапии. Лекарственное средство ^{Перьета} следует полностью отменить при развитии реакций гиперчувствительности 4 степени тяжести по NCI-CTCAE (Общие терминологические критерии для нежелательных явлений Национального института рака (США), (анафилаксия), бронхоспазма или острого респираторного дистресс-синдрома (см.). "Способ применения и дозы").

Фебрильная нейтропения

У пациентов, получающих лечение препаратом ^{Перьета} , трастузумабом и доцетакселом, повышен риск развития фебрильной нейтропении по сравнению с пациентами, получающими плацебо, трастузумаб и доцетаксел, особенно в течение первых трех циклов лечения (см. раздел «Побочные реакции»). В исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы минимальный уровень числа нейтрофилов был подобен таковому у пациентов, получавших лечение препаратом ^{Перьета} , и у пациентов, получавших плацебо. Высшая частота возникновения фебрильной нейтропении у пациентов, получавших лекарственное средство ^{Перьета} , ассоциировалась с более высокой частотой мукозита и диареи у этих пациентов. Следует рассмотреть вопрос о симптоматическом лечении мукозита и диареи. После отмены доцетаксела не сообщалось о случаях фебрильной нейтропении.

Диарея

Препарат ^{Перьета} может вызвать тяжелую диарею. Диарея чаще всего возникает при сопутствующем применении с терапией таксанами. У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) риск возникновения диареи больше по сравнению с пациентами помладше (

Иммуногенность

Пациенты в базовом исследовании CLEOPATRA изучались многократно в разные моменты времени относительно наличия антител к препарату ^{Перьета} . У 3,3% (13/389 пациентов), получавших препарат ^{Перьета} , и у 6,7% (25/372 пациентов), получавших плацебо, были обнаружены антитела к препарату ^{Перьета} . В исследовании BERENICE у 4,1% (16/392) пациентов, получавших препарат ^{Перьета} , были обнаружены антитела к препарату ^{Перьета} . Ни у одного из этих пациентов не возникли анафилактические реакции/реакции гиперчувствительности, которые были бы четко связаны антителами к препарату.

Контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции при лечении лекарственным средством ^{Перьета} и в течение 6 месяцев после получения последней дозы этого препарата.

Беременность

На сегодняшний день существуют ограниченные данные по применению лекарственного средства ^{Перьета} беременным женщинам. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность. Не рекомендуется применять лекарственное средство ^{Перьета} во время беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацепцию.

Кормление грудью

Поскольку IgG человека секретируется в грудное молоко, а вероятность всасывания и вреда для ребенка неизвестна, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении лечения, учитывая пользу грудного кормления для ребенка, а также пользу лечения лекарственным средством ^{Перьета} для женщины (см. См. раздел «Фармакокинетика»).

Фертильность

Специальные исследования фертильности для изучения влияния пертузумаба на животных не проводились. По данным, полученным в исследованиях токсичности многократных доз у яванских макак, нельзя сделать конечные выводы относительно нежелательного воздействия на мужскую репродуктивную систему. Побочные реакции не наблюдались у половозрелых самок, которым вводили пертузумаб.

Учитывая побочные реакции, препарат ^{Перьета} оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Во время лечения препаратом ^{Перьета} может возникать головокружение (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых возникли инфузионные реакции, не следует управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами до исчезновения симптомов.

Лечение препаратом ^{Перьета} следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических больных. Препарат ^{Перьета} должен вводить только врач, подготовленный к лечению анафилактических реакций, и в отделениях с наличием полноценного реанимационного оборудования.

До начала лечения препаратом ^{Перьета} необходимо провести тестирование на наличие опухолевой экспрессии HER2. Критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥ 2,0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует использовать валидированные способы тестирования.

Для точности и воспроизводимости результатов тестирования следует проводить в специализированной лаборатории с валидированными методами тестирования. Для получения подробных инструкций по проведению тестирования и интерпретации его результатов см. информацию о валидированных методах определения HER2.

Дозировка

Рекомендуемая начальная погрузочная доза лекарственного средства ^{Перьета} составляет 840 мг в виде 60-минутной внутривенной инфузии. Далее через каждые 3 недели вводится поддерживающая дозировка 420 мг в виде 30-60-минутной инфузии. После завершения каждой инфузии рекомендуемый период наблюдения составляет 30-60 минут. Следующую инфузию трастузумаба или химиотерапии следует проводить только после окончания периода наблюдения (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственное средство ^{Перьета} и трастузумаб следует вводить последовательно и не смешивать в одном инфузионном пакете. Лекарственное средство ^{Перьета} и трастузумаб можно применять в любом порядке. При применении с лекарственным средством ^{Перьета} рекомендуется соблюдать схему введения трастузумаба каждые 3 недели, как указано ниже:

• начальная погрузочная доза трастузумаба составляет 8 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии с последующим введением поддерживающей дозы 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели;

Или фиксированная доза трастузумаба (600 мг) независимо от массы тела в виде подкожной инъекции каждые 3 недели.

У пациентов, получающих таксан, лекарственное средство ^{Перьета} и трастузумаб следует применять перед таксаном.

При применении доцетаксела в комбинации с лекарственным средством ^{Перьета} рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² , после чего дозу доцетаксела следует повысить до 100 мг/м ² в зависимости от выбранного режима и переносимости начальной дозы. Альтернативно рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 100 мг/м ² каждые 3 недели и опять же в зависимости от выбранного режима. При применении режима на основе карбоплатина рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² постоянно (без повышения дозы). При применении лекарственного средства ^{Перьета} в адъювантном режиме рекомендованная доза паклитаксела составляет 80 мг/м ² один раз в неделю в течение 12-недельных циклов.

У пациентов, получающих терапию на основе антрациклинов, препарат ^{Перьета} и трастузумаб следует применять после завершения полного курса терапии антрациклином (см. раздел «Особенности применения»).

Метастатический рак молочной железы

Лекарственное средство ^{Перьета} следует применять в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. Лечение препаратом ^{Перьета} и трастузумабом можно продолжать до прогрессирования заболевания или токсичности, которая не поддается лечению, даже если лечение доцетакселом отменено.

Ранний рак молочной железы

В режиме неоадъювантной терапии лекарственное средство ^{Перьета} следует применять в течение 3-6 циклов в комбинации с трастузумабом и химиотерапией как часть полной схемы лечения раннего рака молочной железы.

В режиме адъювантной терапии лекарственное средство ^{Перьета} следует применять в комбинации с трастузумабом в течение одного года (до 18 циклов либо до рецидива заболевания, либо до развития токсичности, которая не поддается лечению, в зависимости от того, что случится ранее) как часть полной схемы лечения раннего рака молочной железы и независимо от времени операции. Лечение должно включать стандартную химиотерапию на основе антрациклина и/или таксана. Лечение препаратом ^{Перьета} и трастузумабом следует начать в день первого цикла на основе таксана и продолжать даже после прекращения химиотерапии.

Отсроченные или пропущенные дозы

Рекомендации по отсроченным или пропущенным дозам приведены в таблице 1 ниже.

Таблица 1 Рекомендации по отсроченным или пропущенным дозам

Коррекция дозы

Снижение дозы лекарственного средства ^{Перьета} или трастузумаба не рекомендуется. Подробную информацию о трастузумабе см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

Можно продолжать терапию во время периодов обратимой миелосупрессии, индуцированной химиотерапией, однако при этом следует тщательно наблюдать за пациентами по поводу возникновения осложнений в виде нейтропении в течение этого времени. О коррекции дозы доцетаксела и других препаратов химиотерапии см. инструкцию по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства.

Лекарственное средство ^{Перьета} следует отменить в случае отмены лечения трастузумабом.

Нарушение функции левого желудочка

Введение лекарственного средства ^{Перьета} и трастузумаба следует приостановить как минимум на 3 недели при возникновении любых симптомов, свидетельствующих о застойной сердечной недостаточности. Применение лекарственного средства ^{Перьета} следует прекратить, если подтверждена симптомная сердечная недостаточность (подробности см. в разделе «Особенности применения»).

Пациенты с метастатическим раком молочной железы

Показатель фракции выброса левого желудочка до лечения должен составлять ≥50%. Введение врачебного средства ^{Перьета} и трастузумаба следует приостановить по меньшей мере на 3 недели в следующих случаях:

- снижение фракции выброса левого желудочка до уровня менее 40%;

- значение фракции выброса левого желудочка 40-45% при снижении фракции выброса левого желудочка на 10% по сравнению со значениями, которые наблюдались до лечения.

Восстановить лечение препаратом ^{Перьета} и трастузумабом можно тогда, когда значение фракции выброса левого желудочка восстановится до уровня >45% или 40-45% при снижении на

Пациенты с ранним раком молочной железы

Показатель фракции выброса левого желудочка к лечению должен составлять 55% (50% после завершения применения антрациклинового компонента химиотерапии, если применимо).

Введение лекарственного средства ^{Перьета} и трастузумаба следует приостановить по меньшей мере на 3 недели в следующих случаях:

- снижение фракции выброса левого желудочка до уровня менее 50% при снижении фракции выброса левого желудочка на ≥ 10% по сравнению со значениями, наблюдаемыми до лечения.

Восстановить лечение препаратом ^{Перьета} и трастузумабом можно тогда, когда значение фракции выброса левого желудочка восстановится до уровня ≥50% или при снижении на

Пациенты пожилого возраста

Не наблюдалось общей разницы в эффективности применения лекарственного средства ^{Перьета} у пациентов в возрасте ≥65 и 75 лет. См. раздел См. раздел «Побочные реакции» по оценке безопасности применения препарата ^{Перьета} пациентам пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы лекарственного средства ^{Перьета} не требуется пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени. Рекомендации относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют в связи с ограниченными фармакокинетическими данными (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность применения ^{Перьета} пациентам с нарушением функции печени не изучались. Поэтому специальных рекомендаций по дозировке нет.

Инфузионные реакции

Следует снизить скорость инфузии или временно прекратить введение препарата при развитии инфузионной реакции (см. «Побочные реакции»). Инфузию можно восстановить при уменьшении симптомов. Для уменьшения симптомов можно применять кислород, бета-агонисты, антигистаминные средства, быстрые внутривенные инфузии жидкостей и антипиретиков.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Инфузию следует немедленно прекратить при развитии реакции 4 степени по NCI-CTCAE (анафилаксия), бронхоспазму или острому респираторному дистресс-синдрому (см. раздел «Особенности применения»).

Способ ввода

Лекарственное средство ^{Перьета} следует вводить путем внутривенной инфузии. Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно.

Для начальной дозы рекомендуемая продолжительность инфузии составляет 60 мин. Если первая инфузия хорошо переносится, дальнейшие инфузии можно проводить в течение 30-60 мин (см. «Особенности применения»).

Правила приготовления и хранения раствора

Лекарственное средство не содержит никаких антимикробных консервантов. Поэтому следует принять меры для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий. Раствор для инфузий должен готовить медицинский специалист.

Лекарственное средство ^{Перьета} предназначено только для одноразового применения.

Флакон нельзя встряхивать. 14 мл концентрата для раствора для инфузий следует отобрать из флакона с помощью стерильных иглы и шприца и ввести его в инфузионный пакет (из поливинилхлорида или неполивинилхлорида) из 250 мл 0,9% (9 мг/мл) раствора натрия хлорида для инфузий. После разведения концентрация пертузумаба в 1 мл готового раствора составляет примерно 3,02 мг (840 мг/278 мл) пертузумаба для начальной дозы при применении двух флаконов препарата и примерно 1,59 мг (420 мг/264 мл) для поддерживающей дозы при применении одного флакон препарата. После этого инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования.

Перед введением препарат следует проверить (визуально) относительно отсутствия механических примесей и изменения окраски. При обнаружении изменения цвета или наличия механических примесей препарат не следует применять. Раствор для инфузии вводят сразу после его приготовления.

Любое неиспользованное лекарственное средство или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Лекарственное средство ^{Перьета} совместимо с поливинилхлоридными (PVC) или неполивинилхлоридными полиолефиновыми (в том числе полиэтиленовыми) инфузионными пакетами.

Разведенный раствор лекарственного средства ^{Перьета} физически и химически стабилен в течение 24 часов при температуре не выше 30 ^о С. С микробиологической точки зрения препарат нужно использовать немедленно. Если препарат не использован сразу, время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя; хранить готовый раствор можно в течение не более 24 часов при температуре от 2 до 8 ^о С, при разведении проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства ^{Перьета} детям (до 18 лет) не установлены.

Максимальная переносимая доза лекарства ^{Перьета} не установлена. В клинических исследованиях не изучались однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг).

При передозировке необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью выявления симптомов побочных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

Безопасность лекарственного средства Перьета ^® изучалась с участием более 6000 пациентов с различными злокачественными новообразованиями в исследованиях I, II и III фазы, преимущественно получавших лечение лекарственным средством Перьета ^® в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, в том числе в базовых исследованиях CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417) и TRYPHAENA (n=225) и APHINITY (n=4804) (совокупные данные приведены ниже). Безопасность лекарственного средства ^{Перьета} в целом была сходной во всех исследованиях, хотя частота и наиболее распространенные побочные реакции варьировали в зависимости от того, применяли ли препарат ^{Перьета} в режиме монотерапии или одновременно с противоопухолевыми препаратами.

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались в группах лечения препаратом ^{Перьета} в таких базовых клинических исследованиях, а также в постмаркетинговом периоде:

• CLEOPATRA, в котором лекарственное средство ^{Перьета} применяли в комбинации с доцетакселом и трастузумабом пациентам с метастатическим раком молочной железы (n=453)

• NEOSPHERE (n=309) и TRYPHAENA (n=218), в котором лекарственное средство ^{Перьета} в неоадъювантном режиме применяли в комбинации с трастузумабом и химиотерапией пациентам с местнораспространенным, воспалительным или ранним раком молочной железы.

• APHINITY, в котором лекарственное средство ^{Перьета} в адъювантном режиме применялось в комбинации с трастузумабом и химиотерапией на основе антрациклина или схем, не содержащих таксан, антрациклина пациентам с ранним раком молочной железы (n=2364).

Поскольку в этих исследованиях препарат ^{Перьета} применяли с трастузумабом и химиотерапией, трудно установить причинную связь между возникновением конкретной побочной реакции и конкретным лекарственным средством.

Для описания побочных реакций по частоте используют классы систем органов MedDRA и следующие категории частоты: очень распространенные (≥ 1/10), распространенные (≥ 1/100 и

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥30%) по результатам суммарного анализа данных были диарея, алопеция, тошнота, слабость, нейтропения и рвота. Наиболее распространенными побочными реакциями NCI-CTCAE 3-4 степени (≥10%) были нейтропения и фебрильная нейтропения.

Инфекции и инвазии : очень распространены: назофарингит; распространены: паронихия, инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень распространены: фебрильная нейтропения*, нейтропения, лейкопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: очень распространены: инфузионная реакция°°; распространены: гиперчувствительность, повышенная чувствительность к лекарствам; нераспространенные: анафилактическая реакция; редко: синдром высвобождения цитокинов°°.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: очень распространены: понижение аппетита; редко: синдром лизиса опухоли ^†† .

Психические нарушения: очень распространены: бессонница.

Со стороны нервной системы: очень распространены: периферическая невропатия, головная боль, искажение вкуса, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, парестезия.

Со стороны органов зрения : распространены: увеличение слезоотделения.

Со стороны сердца: распространены: дисфункция левого желудочка**, застойная сердечная недостаточность**.

Сосудистые расстройства: очень распространены: приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень распространены: кашель, кровохарканье, одышка; нераспространенные: интерстициальное заболевание легких, плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы: очень распространены: диарея, рвота, стоматит, тошнота, запор, диспепсия, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень распространены: алопеция, сыпь, нарушения со стороны ногтей, зуд, сухость кожи.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень распространены: миалгия, артралгия, боль в конечностях.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень распространены: воспаление слизистых, периферические отеки, повышение температуры, слабость, астения; распространены: озноб, болевые ощущения, отек.

Приведены суммарные данные общего периода лечения в исследовании CLEOPATRA (дата окончания сбора данных – 11 февраля 2014 г.; среднее количество курсов препарата ^{Перьета} составила 24) и периода неоадъювантного лечения в исследовании NEOSPHERE (среднее количество циклов препарата ^{Перьета)} составляла 4 во всех группах лечения) и в исследовании TRYPHAENA (среднее количество циклов препарата ^{Перьета} составляла 3-6 в группах лечения) и периода лечения в исследовании APHINITY (среднее количество циклов препарата ^{Перьета} составила 18).

*Сообщалось о побочных реакциях с летальным исходом.

**Данные общего периода лечения в 4 исследованиях. Частота дисфункции левого желудочка и застойной сердечной недостаточности, о которых сообщено в отдельных исследованиях отражает термин MedDRA, предпочитаемый, о которых сообщено в отдельных исследованиях,

°Гиперчувствительность/анафилактическая реакция отражает в данном случае группу терминов.

°° Инфузионные реакции включают диапазон разных сроков в течение временного промежутка, см. «Информация об отдельных побочных реакциях».

^†† Наблюдались в постмаркетинговом периоде.

Информация об отдельных побочных реакциях

Дисфункция левого желудочка

В базовом исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы частота возникновения дисфункции левого желудочка была выше в группе плацебо, чем в группе лечения препаратом ^{Перьета} (8,6% и 6,6% соответственно). Частота возникновения симптоматической дисфункции левого желудочка также была ниже в группе лечения препаратом ^{Перьета} (1,8% в группе плацебо по сравнению с 1,5% в группе лечения препаратом ^{Перьета} ) (см. раздел «Особенности применения») .

В исследовании неоадъювантного режима лечения NEOSPHERE, в котором пациенты получили 4 цикла лекарственного средства Перьета ^® , частота возникновения дисфункции левого желудочка (во время общего периода лечения) была выше в группе лечения препаратом Перьета ^® , трастузумабом и доцетакселом (7 ,5%) по сравнению с группой лечения трастузумабом и доцетакселом (1,9%). В группе лечения препаратом ^{Перьета} и трастузумабом был зарегистрирован один случай симптоматической дисфункции левого желудочка.

В исследовании неоадъювантного режима лечения TRYPHAENA частота возникновения дисфункции левого желудочка (во время общего периода лечения) составляла 8,3% в группе лечения препаратом ^{Перьета} плюс трастузумаб и FEC (с последующим применением лекарственного средства ^{Перьета} плюс трастузумаб и доцетаксел); 9,3% в группе лечения препаратом ^{Перьета} плюс трастузумаб и доцетаксел после применения FEC и 6,6% в группе лечения препаратом ^{Перьета} в комбинации с TCH (доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб). Частота возникновения симптоматической дисфункции левого желудочка (застойная сердечная недостаточность) составляла 1,3% в группе лечения препаратом ^{Перьета} плюс трастузумаб и доцетаксел после применения FEC (за исключением пациента, у которого наблюдалась симптоматическая дисфункция левого желудочка во время лечения FEC до получения лекарства средства ^{Перьета} плюс трастузумаб и доцетаксел) и также 1,3% группы лечения препаратом ^{Перьета} и TCH. Возникновение симптоматической дисфункции левого желудочка не наблюдалось у пациентов в группе лечения препаратом ^{Перьета} плюс трастузумаб и FEC с последующим применением лекарственного средства ^{Перьета} плюс трастузумаб и доцетаксел.

В исследовании неоадъювантного режима лечения BERENICE частота возникновения симптоматической дисфункции левого желудочка III/IV класса по NYHA (застойная сердечная недостаточность согласно NCI-CTCAE, версия 4) составляла 1,5% в группе применения высоких доз доксорубицина и циклофосф дальнейшим применением лекарственного средства ^{Перьета} плюс трастузумаб и паклитаксел, а в группе лечения FEC с последующим применением лекарственного средства ^{Перьета} в комбинации с трастузумабом и доцетакселом не было ни одного пациента (0%) с симптоматической дисфункцией левого желудочка. Частота возникновения асимптоматической дисфункции левого желудочка (снижение фракции выброса согласно NCI-CTCAE, версия 4) составляла 7% в группе применения высоких доз АС с последующим применением лекарственного средства ^{Перьета} плюс трастузумаб и паклитаксел и 3,5% в группе применения FEC с последующим применением лекарственного средства ^{Перьета} плюс трастузумаб и доцетаксел.

В исследовании APHINITY частота симптомной сердечной недостаточности (класс III или IV по NYHA) со снижением фракции выброса левого желудочка по меньшей мере на 10% от начального уровня и до ^® по сравнению с 0,3% пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, у которых возникла симптоматическая сердечная недостаточность, у 46,7% пациентов, получавших лекарственное средство ^{Перьета} , и у 57,1% пациентов, получавших плацебо, состояние восстановилось (определено как показатель фракции выброса левого желудочка выше 50 % по результатам 2 последовательных измерений) на момент окончания сбора данных. О большинстве событий сообщалось у пациентов, получавших лечение антрациклинами.

О бессимптомном или с симптомами легкой степени тяжести (класс II по NYHA) снижение фракции выброса левого желудочка по меньшей мере на 10% от начального уровня и до ^® , и у 2,8% пациентов, получавших плацебо, из которых у 79,7% пациентов, получавших лекарственное средство ^{Перьета} , и у 80,6% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось восстановление уровня фракции выброса левого желудочка на момент окончания сбора данных.

Инфузионные реакции

Инфузионной реакцией в базовых исследованиях считалось любое явление, описанное как гиперчувствительность, анафилактическая реакция, острая инфузионная реакция или синдром высвобождения цитокинов, возникших во время инфузии или в день инфузии. В базовом исследовании CLEOPATRA вводилась начальная доза лекарственного средства ^{Перьета} за день до введения трастузумаба и доцетаксела с целью выявления ассоциированных с лекарственным средством ^{Перьета} реакций. В первый день введения только лекарственного средства ^{Перьета} общая частота инфузионных реакций составляла 9,8% в группе плацебо и 13,2% в группе применения лекарственного средства ^{Перьета} , при этом большинство инфузионных реакций были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми инфузионными реакциями (регистрировавшимися с частотой ≥ 1%) в группе лечения лекарственного средства ^{Перьета} были повышение температуры, озноб, слабость, головная боль, астения, гиперчувствительность и рвота.

Во время второго курса (при введении всех лекарственных средств в тот же день) наиболее частыми инфузионными реакциями (регистрировавшимися с частотой ≥ 1%) в группе терапии лекарственным средством Перьета ^® были слабость, искажение вкуса, гиперчувствительность, миалгия и рвота (см. .раздел «Особенности применения»).

В исследованиях неоадъювантного и адъювантного режимов лекарственное средство ^{Перьета} вводили в день введения других исследуемых препаратов во всех циклах. Инфузионные реакции наблюдались у 18,6% - 25% пациентов в первый день введения лекарственного средства ^{Перьета} (в комбинации с трастузумабом и химиотерапией). Тип и тяжесть реакций были сравнимы с таковыми в исследовании CLEOPATRA в циклах, когда лекарственное средство ^{Перьета} вводили в тот же день, когда и трастузумаб и доцетаксел, при этом большинство реакций были легкой или умеренной степени тяжести.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

В базовом исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы общая частота событий гиперчувствительности/анафилаксии по сообщениям исследователей во время всего периода лечения составила 9,3% в группе плацебо и 11,3% в группе применения препарата ^{Перьета} , из которых 2 ,5% и 2% были 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE соответственно. В целом у 2 пациентов в группе плацебо и у 4 пациентов в группе применения препарата ^{Перьета} развились реакции, описанные исследователем как анафилаксия (см. раздел «Особенности применения»).

В целом большинство реакций гиперчувствительности были легкой или умеренной степени тяжести и исчезали после лечения. На основании модификаций, выполненных в отношении исследуемого лечения, большинство реакций были оценены как вторичные к инфузии доцетаксела.

В исследованиях неоадъювантного и адъювантного режимов гиперчувствительность/aнафилаксия были сравнимы с наблюдавшимися в исследовании CLEOPATRA. В исследовании NEOSPHERE у двух пациентов в группе лечения препаратом Перьета и доцетакселом возникла анафилаксия. В исследованиях TRYPHAENA и APHINITY общая частота гиперчувствительности/aнафилаксии была самой высокой в группе лечения препаратами ^{Перьета} и TCH (13,2% и 7,6% соответственно), из которых 2,6% и 1,3% событий соответственно были 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE.

Фебрильная нейтропения

В базовом исследовании CLEOPATRA у большинства пациентов в обеих группах лечения был по меньшей мере один случай лейкопении (у 63% пациентов в группе лечения препаратом ^{Перьета} и у 58,3% пациентов в группе плацебо), из которых большинство проявились нейтропенией (см. раздел "Особенности применения"). Фебрильная нейтропения возникла у 13,7% пациентов в группе лечения препаратом ^{Перьета} и у 7,6% пациентов в группе плацебо. В обеих группах лечения количество пациентов, у которых возникла фебрильная нейтропения, было наибольшим во время первого курса лечения и после этого стабильно уменьшилось. Большая частота возникновения фебрильной нейтропении наблюдалась у пациентов Азии в обеих группах лечения по сравнению с пациентами других рас и представителей других географических регионов. Среди пациентов из стран Азии частота фебрильной нейтропении была выше в группе лечения препаратом ^{Перьета} (25,8%) по сравнению с группой плацебо (11,3%).

В исследовании NEOSPHERE у 8,4% пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом ^{Перьета} , трастузумабом и доцетакселом, наблюдалась фебрильная нейтропения по сравнению с 7,5% пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA фебрильная нейтропения развилась у 17,1 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом ^{Перьета} + TCH, и у 9,3 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом ^{Перьета} , трастузумабом после FEC. В исследовании ТRYPHAENA частота фебрильной нейтропении была выше у пациентов, получивших шесть курсов препарата ^{Перьета} , по сравнению с пациентами, получившими три курса лекарственного средства ^{Перьета} , независимо от примененной химиотерапии. Как и в исследовании CLEOPATRA, более высокая частота нейтропении и фебрильной нейтропении наблюдалась у пациентов из стран Азии, чем у других пациентов, в обоих исследованиях неоадъювантного лечения. В исследовании NEOSPHERE у 8,3% пациентов из стран Азии, получавших неоадъювантное лечение препаратом ^{Перьета} , трастузумабом и доцетакселом, развилась фебрильная нейтропения по сравнению с 4% таких пациентов, получавших неоадъювантное лечение трастузума.

В исследовании APHINITY фебрильная нейтропения наблюдалась у 12,1% пациентов, получавших препарат Перьета, и у 11,1% пациентов, получавших плацебо. Как и в исследованиях CLEOPATRA, TRYPHAENA и NEOSPHERE, большая частота фебрильной нейтропении наблюдалась у азиатских пациентов, получавших лечение препаратом ^{Перьета} , по сравнению с пациентами других рас в исследовании APHINITY (15,9% у пациентов, получавших препарат Пер' ^эта и у 9,9% пациентов, получавших плацебо).

Диарея

В базовом клиническом исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы диарея возникла у 68,4% пациентов группы лечения препаратом ^{Перьета} и у 48,7% пациентов группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»). Большинство случаев были легкой или умеренной степени тяжести и возникали в течение первых нескольких курсов лечения. Частота возникновения диареи 3-4 степени тяжести при NCI-CTCAE составила 9,3% у пациентов в группе лечения препаратом ^{Перьета} и у 5,1% пациентов группы плацебо. Средняя продолжительность самого длинного эпизода составляла 18 дней в группе лечения препаратом ^{Перьета} и 8 дней в группе плацебо. Диарея хорошо подвергалась коррекции в результате проактивного применения противодиарейных препаратов.

В исследовании NEOSPHERE диарея возникла у 45,8% пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом ^{Перьета} , трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 33,6% пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA диарея возникла у 72,3% пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом ^{Перьета} + TCH, и у 61,4% пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом ^{Перьета} , трастузумабом и доцетакселом после FEC. В обоих исследованиях большинство случаев было легкой или умеренной степени тяжести.

В исследовании APHINITY о большей частоте диареи сообщалось в группе лечения препаратом ^{Перьета} (71,2%) по сравнению с группой плацебо (45,2%). О диарее ≥ 3 степени сообщалось у 9,8% пациентов группы лечения препаратом ^{Перьета} по сравнению с 3,7% группы плацебо. Большинство извещенных реакций были 1 или 2 степени тяжести. Наибольшая частота диареи (всех степеней тяжести) сообщалась в течение периода таргетной терапии + химиотерапии таксанами (61,4% пациентов группы лечения препаратом ^{Перьета} по сравнению с 33,8% пациентов группы плацебо). Частота возникновения диареи была намного меньше после отмены химиотерапии: 18,1% пациентов группы лечения препаратом ^{Перьета} по сравнению с 9,2% пациентов группы плацебо в период после лечения таргетными препаратами и после химиотерапии.

Сыпь

В базовом исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы высыпания возникали у 51,7% пациентов группы лечения препаратом ^{Перьета} по сравнению с 38,9% пациентов группы плацебо. Большинство случаев были 1 или 2 степени тяжести и возникали в течение первых двух курсов лечения, хорошо отвечали на стандартное лечение, в частности, местное или пероральное лечение акне.

В исследовании NEOSPHERE высыпания наблюдались у 40,2% пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом ^{Перьета} , трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 29% пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA высыпания наблюдались у 36,8% пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом ^{Перьета} + TCH, и у 20% пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом ^{Перьета} , трастузумабом и доцетакселом после FEC. Частота высыпания была выше у пациентов, получивших шесть циклов ^{Перьета} , по сравнению с пациентами, получивших три цикла ^{Перьета} , независимо от полученной химиотерапии.

В исследовании APHINITY высыпания наблюдались у 25,8% пациентов группы лечения препаратом ^{Перьета} по сравнению с 20,3% пациентов группы плацебо. В большинстве случаев сыпь была 1 или 2 степени тяжести.

Отклонение от нормы лабораторных показателей

В базовом исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы частота случаев снижения числа нейтрофилов 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTCAE (версия 3) примерно была одинаковой в обеих группах лечения (у 86,3% пациентов группы лечения препаратом Перьета).^® и у 86,6% группы плацебо, включая 60,7% и 64,8% пациентов с нейтропенией 4 степени тяжести соответственно).

В исследовании NEOSPHERE частота нейтропении 3-4 степени тяжести по NCI-CTCAE (версия 3) составила 74,5% у пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом ^{Перьета} , трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 84,5%. , получавших лечение трастузумабом и доцетаселом, включая 50,9% и 60,2% пациентов с нейтропенией 4 степени соответственно. В исследовании TRYPHAENA частота возникновения нейтропении 3-4 степени тяжести при NCI-CTCAE (версия 3) составила 85,3% у пациентов, получавших неоадъювантное лечение препаратом ^{Перьета} + TCH, и у 77% пациентов, получавших неоад. лечение препаратом ^{Перьета} , трастузумабом и доцетакселом после FEC, включая 66,7% и 59,5% пациентов с нейтропенией 4 степени тяжести соответственно.

В исследовании APHINITY частота нейропении 3-4 степени при NCI-CTCAE (версия 4) составила 40,6% у пациентов, получавших препарат ^{Перьета} , трастузумаб и химиотерапию, по сравнению с 39,1% пациентов, получавших плацебо, трастузумаб и химиотерапию, включая 28,3% и 26,5% пациентов с нейтропенией 4 степени соответственно.

Пациенты пожилого возраста

Побочные явления всех степеней тяжести, частота которых была по меньшей мере на 5% выше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с таковой у пациентов в возрасте 75 лет.

2 года.

Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Раствор глюкозы (5%) не следует использовать для разведения препарата ^{Перьета} , поскольку разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата.

Препарат ^{Перьета} нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными средствами за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 14 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе (30 мг/мл). По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария