Паклиал лиофилизат д/инф. по 100 мг (флакон)

Действующее вещество: паклитаксел (в форме частиц, стабилизированных альбумином);

1 флакон содержит 100 мг паклитаксела;

Вспомогательное вещество: альбумин человека.

Лиофилизат для приготовления суспензии для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета, лиофилизированная масса или порошок.

Антинеопластические средства. Таксаны. Поклитаксел.

Код ATX L01С D01.

Фармакодинамика

Механизм действия

Паклитаксел является антимитотическим агентом, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. В результате нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или «связь» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика

Фармакокинетика паклитаксела была исследована в ходе клинических исследований 30-минутных и 180-минутных инфузий паклитаксела, стабилизированного альбумином, в дозах от 80 до 375 мг/м ² . Показатели экспозиции паклитаксела (AUC) росли линейно от 2653 до 16736 нг×часов/мл в диапазоне доз от 80 до 300 мг/м ² .

В ходе исследований при участии пациентов ^с распространенными солидными опухолями параметры фармакокинетики паклитаксела после внутривенного 30-минутного введения стабилизированного альбумином паклитаксела в дозе 260 мг/м ² сравнивали с параметрами фармакокинетики в течение 1 часа в течение 1 часа в течение 10 часов. Учитывая результаты некомпартментных фармакокинетических анализов, клиренс паклитаксела (43%) и объем распределения (53%) был выше у лекарственного средства на основе паклитаксела, стабилизированного альбумином, чем паклитаксела на основе растворителя. Разницы по конечному полураспаду установлены не были.

В ходе исследования многократного введения 12 пациентам паклитаксела стабилизированного альбумином в дозе 260 мг/м ² индивидуальная вариабельность системной экспозиции паклитаксела составляла 19% (разница значений 3,21–27,7%). Признаков кумуляции паклитаксела при проведении нескольких курсов терапии не отмечалось.

Распределение

После введения лекарственного средства Паклиал пациентам с солидными опухолями паклитаксел равномерно распределяется в клетках крови и плазме. Связывание с белками плазмы крови – 94%.

Связывание паклитаксела с белками плазмы оценивали методом ультрафильтрации в рамках сравнения у одного и того же пациента. Доля свободного паклитаксела была достоверно выше при применении паклитаксела, стабилизированного альбумином (6,2%), чем при введении паклитаксела на основе растворителя (2,3%). Это обеспечивало значительно более высокие значения экспозиции несвязанной фракции паклитаксела при введении паклитаксела, стабилизированного альбумином, чем паклитаксела на основе растворителя, даже при сопоставимых значениях общей экспозиции. Этот феномен скорее всего обусловлен отсутствием связывания паклитаксела с мицеллами Cremophor EL, что можно наблюдать при применении паклитаксела на основе растворителя.

Согласно опубликованным данным относительно in vitro исследование связи паклитаксела (в концентрациях от 0,1 до 50 мкг/мл) с белками плазмы крови человека присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияло на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных общий объем распределения составляет примерно 1741 л, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание паклитаксела с белками тканей.

Метаболизм и выведение

По опубликованным данным в исследованиях in vitro с использованием микросом печени и срезов тканей человека было показано, что паклитаксел предпочтительно метаболизируется с образованием 6α-гидроксипаклитаксела, а также двух дополнительных метаболитов, присутствующих в меньшем количестве (3'-n-гидроксипаклитаксел и 6α-3 '-n-дигидроксипаклитаксел). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами системы цитохрома CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8 и CYP3A4 соответственно.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы после внутривенного 30-минутного введения паклитаксела, стабилизированного альбумином, в дозе 260 мг/м ² средняя кумулятивная экскреция с мочой неизмененного паклитаксела соответствовала 4% общей введенной дозы, менее чем 1% и 3'-n-гидроксипаклитаксел, которые выводились с мочой. Все это свидетельствует о значительном внепочечном клиренсе препарата. Паклитаксел преимущественно элиминируется путем печеночного метаболизма и экскреции с желчью.

При введении лекарственного средства в терапевтической дозе от 80 мг до 300 мг/м ² средний плазменный клиренс паклитаксела варьирует от 13 до 30 л/ч/м ² , а средний конечный период полураспада колеблется от 13 до 27 часов.

Нарушение функции печени

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику паклитаксела исследовалось у пациентов с распространенными солидными опухолями. Результаты исследований показали, что печеночная недостаточность легкой степени тяжести (общий билирубин > 1 до ≤ 1,5 × ВМН) не оказывала клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики паклитаксела. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (общий билирубин от > 1,5 до ≤ 3 × ВМН) и тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин от > 3 до ≤ 5 × ВМН) отмечалось снижение максимальной скорости элиминации паклитаксела на 22–2 увеличение среднего значения AUC паклитаксела примерно на 20%. Печеночная недостаточность не влияла на среднее значение Cmax паклитаксела. Кроме того, элиминация паклитаксела обратно пропорционально коррелировала с показателями общего билирубина и прямо пропорционально с показателями концентрации альбумина в плазме крови.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование показало отсутствие корреляции между функцией печени (по данным исходной концентрации альбумина или общего билирубина) и нейтропенией с учетом экспозиции паклитаксела.

Фармакокинетический анализ не проводился у пациентов с общим билирубином > 5×ВМН и у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность легкой или средней степени (клиренс креатинина от ≥30 до max) паклитаксела. Недостаточно данных фармакокинетического анализа относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности данные отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

В популяционный анализ фармакокинетики паклитаксела были включены данные пациентов от 24 до 85 лет. Результаты показали, что возраст пациента значительно не влияет на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и Cmax) паклитаксела.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространенными солидными опухолями показало, что пациенты в возрасте ≥ 65 лет могут быть в большей степени подвержены развитию нейтропении в течение первого цикла терапии, хотя возраст не влиял на экспозицию паклитаксела в плазме.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетики паклитаксела показал, что пол, раса (монголоидная по сравнению с европеоидной) и тип солидных опухолей клинически значимо не влияют на системную экспозицию (AUC и Cmax) паклитаксела. Показатель AUC паклитаксела у пациентов с массой тела 50 кг примерно на 25% ниже, чем у пациентов с массой тела 75 кг. Клиническая значимость этих фактов неизвестна.

Доклинические данные о безопасности

Канцерогенный потенциал паклитаксела не изучался. Однако по опубликованным данным паклитаксел является потенциально канцерогенным и генотоксическим агентом в клинических дозах, ввиду его фармакодинамического механизма действия. Было показано, что паклитаксел является кластогенным in vitro (хромосомные аберрации в лимфоцитах человека) и in vivo (микроядерный тест на мышах).

Было показано, что паклитаксел является генотоксическим in vivo (микроядерный тест на мышах), но он не вызывал мутагенность.

Паклитаксел в дозах ниже терапевтических доз для человека ассоциировался с пониженной фертильностью и токсическим воздействием на эмбрион у крыс. Результаты исследований на животных показали необратимое токсическое действие паклитаксела на мужские репродуктивные органы.

Паклиал показан для лечения взрослых пациентов с диагностированным метастатическим раком молочной железы, у которых комбинированная химиотерапия метастазов с применением антрациклина была неэффективной или у которых возник рецидив заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии.

Паклиал в комбинации с гемцитабином показан как препарат первой линии взрослым пациентам с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

Паклиал в комбинации с карбоплатином показан как препарат первой линии при лечении немелкоклеточного рака легких у взрослых пациентов, не являющихся кандидатами на потенциальное хирургическое оперативное вмешательство и/или на применение лучевой терапии.

- повышенная чувствительность к действующему или вспомогательному веществу.

- кормление грудью.

- нейтропения (начальное количество нейтрофилов 3).

Общие оговорки. Паклиал – цитотоксическое лекарственное средство. Поэтому следует соблюдать осторожность при его восстановлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует строго соблюдать соответствующие правила асептики при манипуляциях с лекарственным средством Паклиал.

Лекарственное средство Паклиал нельзя применять как препарат для замены других лекарственных средств, содержащих паклитаксел, и не может быть заменен другими лекарственными формами паклитаксела.

Хранение восстановленной суспензии во флаконе

Восстановленную суспензию следует использовать сразу после разбавления. При необходимости допускается хранение готовой суспензии во флаконе при температуре 2–8 °C не более 24 часов.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.

Процедура надлежащей утилизации. Остатки неиспользованного лекарственного средства следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Учитывая это, в случае отсутствия данных фармакокинетических исследований взаимодействия следует с осторожностью применять лекарственное средство Паклиал вместе с ингибиторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (кетоконазол и другие противогрибковые средства – производные имидазола, эритромицин, флуоквитин, гемфиброз, гемфиброз, гемфиброз ), поскольку токсичность паклитаксела может возрастать вместе с ростом экспозиции паклитаксела. Одновременное применение паклитаксела и индукторов изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (в т. ч. рифампицина, карбамазепина, фенитоина, эфавиренза, невирапина) не рекомендовано из-за возможного снижения экспозиции паклитаксела.

Паклитаксел и гемцитабин имеют разные пути метаболизма. Клиренс паклитаксела, в первую очередь, обусловлен метаболизмом, катализируемым изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 с последующей экскрецией с желчью. В то же время гемцитабин инактивируется цитидиндезаминазой с последующей экскрецией с мочой. Исследование фармакокинетического взаимодействия паклитаксела и гемцитабина у человека не проводилось.

Было проведено фармакокинетическое исследование взаимодействия паклитаксела и карбоплатина у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Не установлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между паклитакселом и карбоплатином.

Лекарственное средство Паклиал показано для монотерапии рака молочной железы либо в комбинации с гемцитабином для лечения аденокарциномы поджелудочной железы, либо в комбинации с карбоплатином для лечения немелкоклеточного рака легких.

Паклиал не следует комбинировать с другими противоопухолевыми лекарственными средствами.

Паклиал содержит в своем составе паклитаксел в виде стабилизированных альбумином частиц, фармакологическое действие которого может существенно отличаться от других лекарственных средств на основе паклитаксела. Паклиал нельзя заменять другими препаратами паклитаксела или другими лекарственными средствами.

Тяжелая миелосупрессия

Тяжелая миелосупрессия (в первую очередь нейтропения) носит дозозависимый характер и является основным фактором, ограничивающим дозу лекарственного средства Паклиал. По данным клинических исследований, нейтропения 3–4 степени возникала у 34% пациентов с метастатическим раком молочной железы (МРМЖ), у 47% пациентов с немелкоклеточным раком легких (НИРЛ) и у 38% пациентов с раком поджелудочной железы.

Следует тщательно контролировать проявления тяжелой нейтропении и тромбоцитопении с помощью мониторинга показателей анализа крови пациента, в том числе перед введением дозы в день 1 (при МРМЖ) и дни 1, 8 и 15 (при НДРЛ и аденокарциноме поджелудочной железы). Терапию паклитакселом не следует назначать пациентам с начальным количеством нейтрофилов менее 1500 клеток/мм ³ (см. "Противопоказания").

В случае развития тяжелой нейтропении (3 в течение семи дней или более) во время курса терапии паклитакселом следует снизить дозу в следующих курсах для пациентов с МРЗМ или НДРЛ.

Пациентам с МРЗМ следует восстановить терапию лекарственным средством Паклиал с применением 21-дневных циклов после восстановления количества нейтрофилов до уровня > 1500 клеток/мм ³ и восстановления количества тромбоцитов до уровня > 100 000 клеток/мм ³ . Пациентам с НДРЛ можно восстановить терапию в уменьшенных дозах (как при еженедельном цикле применения паклитаксела, так и при еженедельном цикле применения карбоплатина) после восстановления показателей количества нейтрофилов до уровня > 1500 клеток/мм ³ и восстановления количества тромбоцитов до уровня > 100 ³ в день 1 или в случае, если количество нейтрофилов > 500 клеток/мм ³ и количество тромбоцитов > 100 000 клеток/мм ³ в 8 или 15 день цикла терапии (см. «Способ применения и дозы»).

Пациентам с аденокарциномой поджелудочной железы следует прекратить применение паклитаксела и гемцитабина, если количество нейтрофилов > 500 клеток/мм ³ или количество тромбоцитов > 50 000 клеток/мм ³ . Следует отложить начало следующего цикла, если количество нейтрофилов > 1500 клеток/мм ³ или количество тромбоцитов > 100 000 клеток/мм ³ в день цикла терапии. Учитывая состояние пациента, терапию с применением сниженных доз можно восстановить в соответствии с рекомендациями, изложенными в разделе «Способ применения и дозы».

Гиперчувствительность

Редко отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе очень редко – анафилактические реакции с летальным исходом. Поэтому при появлении у пациента симптомов гиперчувствительности применение лекарственного средства Паклиал следует сразу прекратить без дальнейшего восстановления. Пациенту следует назначить симптоматическое лечение.

Нейропатия

При применении паклитаксела отмечались частые случаи развития сенсорной нейропатии, хотя тяжелые формы диагностируются нечасто. При сенсорной нейропатии I или II степени тяжести, как правило, не следует снижать дозу лекарственного средства. В случае возникновения характерных проявлений сенсорной невропатии ІІІ степени на фоне монотерапии лекарственным средством Паклиал следует приостановить лечение до снижения выраженности симптомов до I–II степени тяжести и снизить дозу лекарственного средства Паклиал для всех последующих курсов применения. В случае развития сенсорной нейропатии III степени тяжести и выше на фоне применения комбинированной терапии паклитакселом и гемцитабином следует отложить введение паклитаксела, при этом продолжая применение гемцитабина в неизмененной дозе.

После уменьшения тяжести проявлений периферической нейропатии к исходному состоянию или I степени следует вновь начинать применение лекарственного средства Паклиал в сниженной дозе.

При комбинированном применении паклитаксела с карбоплатином в случае развития периферической нейропатии III степени или выше следует приостановить терапию, пока проявления не снизятся до исходного состояния или I степени. Дальнейшее применение комбинированной терапии следует проводить с соответствующим снижением доз лекарственных средств.

Сепсис

Случаи развития сепсиса отмечали у 5% пациентов, получавших паклитаксел в комбинации с гемцитабином, независимо от наличия у них проявлений нейтропении. Основными факторами риска развития сепсиса следует считать осложнение рака поджелудочной железы, в первую очередь обструкцию желчевыводящих путей и наличие милиарного стента.

При повышении температуры тела у пациента (независимо от количества нейтрофилов) следует начать применение антибиотиков широкого спектра действия.

При развитии фебрильной нейтропении следует отложить введение лекарственного средства Паклиал и гемцитабина до нормализации температуры тела и восстановления абсолютного количества нейтрофилов до ≥ 1500 клеток/мм ³ , после чего следует восстановить лечение обоими лекарственными средствами в пониженных дозах.

Пневмонит

Случаи пневмонита наблюдались у 1%, получавших монотерапию паклитакселом, и у 4% пациентов, получавших комбинированную терапию паклитакселом и гемцитабином. Следует тщательно мониторить состояние пациента для выявления признаков и симптомов пневмонита. После исключения инфекционного происхождения и подтверждения диагноза пневмонита следует отменить терапию лекарственными средствами Паклиал и гемцитабин (без дальнейшего восстановления) и сразу начать проведение соответствующего лечения и принятия поддерживающих мероприятий.

Гепатотоксичность

Учитывая, что у пациентов с нарушениями функций печени увеличивается риск токсических проявлений паклитаксела, следует с осторожностью применять Паклиал таким пациентам. В связи с более высоким риском токсичности, особенно миелосупрессии, у пациентов с нарушением функции печени следует постоянно контролировать результаты анализа крови.

Лекарственное средство Паклиал не следует применять пациентам, у которых концентрация билирубина > 5 ВМН или аспартатаминотрансферазы (АСТ) > 10 ВМН. Кроме того, Паклиал не следует применять пациентам с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы при наличии у них средней или тяжелой степени печеночной недостаточности (общий билирубин > 1,5 ВМН или АСТ ≤ 10 ВМН).

Кардиотоксичность

У пациентов, получавших Паклиал, отмечены единичные случаи развития застойной сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции. В то же время в анамнезе у большинства пациентов были отмечены заболевания сердца или прием кардиотоксических лекарственных средств (таких как антрациклины). Таким образом, пациенты, получающие терапию паклитакселом, должны быть объектом постоянного мониторинга врача по контролю за состоянием сердца.

Метастазы в ЦНС

Безопасность и эффективность применения Паклиал пациентам с метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) не оценены. Как правило, метастазы в ЦНС плохо контролируются системной химиотерапией.

Пациенты пожилого возраста (от 75 лет)

У пациентов в возрасте от 75 лет не отмечалось преимуществ применения комбинированной терапии паклитакселом и гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином. При применении комбинации паклитаксела и гемцитабина пациентам в возрасте старше 75 лет отмечалось повышение частоты серьезных побочных реакций, а также побочных реакций, которые были причиной досрочного завершения терапии, в т. ч. гематологической токсичности, периферической невропатии, снижения аппетита и дегид. Пациенты от 75 лет с аденокарциномой поджелудочной железы должны находиться под тщательным наблюдением врача для надлежащей оценки последствий применения комбинированной терапии лекарственным средством Паклиал и гемцитабином. Следует уделять особое внимание общему состоянию таких пациентов, сопутствующим заболеваниям и принимать во внимание повышенный риск инфекций.

Вирусные инфекции

Паклиал содержит в своем составе альбумин человека, вырабатываемый из крови человека. Считается, что, несмотря на эффективные меры безопасности при отборе доноров и строгий контроль процессов производства альбумина, все же существует некоторый риск передачи вирусных инфекций. Теоретически существует очень малая вероятность передачи болезни Крейтцфельда — Якоба при применении препаратов с содержанием альбумина человека. Однако в настоящее время нет никаких сообщений о передаче болезни Крейтцфельда — Якоба и других вирусных заболеваний из-за применения лекарственных средств с содержанием альбумина человека.

Эмбриофетальная токсичность

Исходя из механизма действия лекарственного средства и данных, полученных в исследованиях на животных, считается, что применение паклитаксела во время беременности может нанести существенный вред плоду. Сообщалось, что во время исследований репродуктивной токсичности у животных беременным крысам вводился паклитаксел (в форме частиц, стабилизированных альбумином) в дозах ниже максимальной рекомендованной дозы для человека, рассчитанной по площади поверхности тела. Применение пониженных доз паклитаксела вызывало у беременных самок крыс эмбриофетальную токсичность, в том числе внутриутробную смертность, увеличение резорбции, уменьшение количества живых плодов и пороки развития потомства.

Следует сообщать женщинам репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода при применении паклитаксела. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции и избегать беременности во время терапии паклитакселом и не менее шести месяцев после введения последней дозы паклитаксела.

Учитывая опубликованные результаты исследований на животных относительно генетической и репродуктивной токсичности пациентам мужского пола репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции и избегать зачатия во время терапии паклитакселом и в течение не менее трех месяцев после введения последней дозы паклитаксела.

Другое

В связи с ограниченностью данных не было выявлено явных преимуществ применения комбинированной терапии лекарственным средством Паклиал и гемцитабином по повышению продолжительности общей выживаемости у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы с нормальными уровнями СА 19-9 до начала терапии.

Не следует применять эрлотиниб вместе с комбинацией Паклиал и гемцитабин.

Контрацепция у женщин и мужчин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные средства контрацепции во время применения и не менее 6 месяцев после окончания терапии лекарственным средством Паклиал. Мужчинам, получающим терапию лекарственным средством Паклиал, следует пользоваться надежными средствами контрацепции во время прохождения терапии лекарственным средством Паклиал и в течение 3 месяцев после ее окончания.

Беременность

Имеются очень ограниченные данные по применению паклитаксела беременными. Считается, что применение паклитаксела в течение беременности вызывает тяжелые врожденные дефекты. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Паклиал не следует применять беременным и женщинам, не использующим надежные методы контрацепции, за исключением случаев, когда применение паклитаксела обусловлено клиническим состоянием женщины.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Учитывая возможное возникновение серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, применение лекарственного средства Паклиал противопоказано кормящим грудью. Следует прекратить кормление грудью во время терапии паклитакселом и не восстанавливать по меньшей мере в течение двух недель после введения последней дозы паклитаксела.

Фертильность

Паклитаксел вызывал бесплодие у самцов крыс. Пациентам мужского пола перед началом терапии лекарственным средством Паклиал следует проконсультироваться с врачом по поводу консервации спермы, учитывая риск необратимого бесплодия.

Паклитаксел оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. В то же время паклитаксел может вызвать побочные реакции, в частности, утомляемость (очень часто) и головокружение (часто), которые могут влиять на способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами, если они испытывают усталость и головокружение.

Паклиал следует применять исключительно под контролем квалифицированного врача-онколога и в отделениях, специализирующихся на применении цитотоксических лекарственных средств. Это лекарственное средство не может применяться как препарат замены других лекарственных средств, содержащих паклитаксел, и не может быть заменен другими лекарственными формами паклитаксела.

Дозировка

Рак молочной железы

Паклиал рекомендуется применять в дозе 260 мг/м ² поверхности тела путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели.

Изменение дозировки при терапии рака молочной железы

Пациентам, у которых на протяжении применения лекарственного средства Паклиал развивается тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов менее 500/мм ³ в течение одной недели или дольше) или тяжелая сенсорная невропатия, следует уменьшить дозу паклитаксела до 220 мг/м ² поверхности тела при проведении всех последующих курсов.

При повторном развитии тяжелой формы нейтропении или тяжелой сенсорной невропатии следует снизить дозу до 180 мг/м ² . Лекарственное средство Паклиал не следует применять, пока количество нейтрофилов не восстановится до уровня >1500/ ^мм3 . Пациентам с III степенью сенсорной невропатии следует прекратить терапию паклитакселом, пока проявления невропатии не снизятся до I или II степени с последующим снижением дозы паклитаксела для всех последующих курсов терапии.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Лекарственное средство Паклиал в комбинации с гемцитабином следует применять в дозе 125 мг/м ² путем 30-минутной инфузии в 1, 8 и 15 день каждого 28-дневного цикла. Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м ² , которую следует вводить путем 30-минутной инфузии сразу после завершения введения паклитаксела в 1, 8 и 15 день каждого 28-дневного цикла.

Изменение дозы в лечении аденокарциномы поджелудочной железы.

Таблица 1

Снижение дозы лекарственных средств у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

Таблица 2

Изменение дозы при нейтропении и/или тромбоцитопении в начале или в течение цикла у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы.

Таблица 3

Изменение дозы лекарственных средств при развитии других нежелательных лекарственных реакций у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

^a См. таблицу 1

Немелкоклеточный рак легких.

Лекарственное средство Паклиал рекомендуется применять в дозе 100 мг/м ² путем 30-минутной инфузии в 1, 8 и 15 день 21-дневного цикла. Карбоплатин в дозе AUC = 6 мг/мин/мл применяется только в 1 день 21-дневного цикла сразу после окончания введения паклитаксела.

Изменение дозы при лечении немелкоклеточного рака легких

Паклиал не следует применять в день 1 цикла, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до уровня ≥ 1500 клеток/мм ³ и количество тромбоцитов не восстановится до уровня ≥ 100 000 клеток/мм ³ . Для каждой последующей дозы паклитаксела в рамках еженедельного цикла следует убедиться, что у пациента показатели абсолютного количества нейтрофилов являются ≥ 500 клеток/мм ³ , а количество тромбоцитов не менее 50 000 клеток/мм ³ . В противном случае следует прекратить применение паклитаксела, пока уровни нейтрофилов и тромбоцитов не восстановятся до минимальных допустимых уровней. После восстановления уровней нейтрофилов и тромбоцитов следует восстановить применение паклитаксела в дозах для следующей недели в соответствии с критериями, изложенными в таблице 4.

Таблица 4

Уменьшение дозы при проявлениях гематологической токсичности у пациентов с немелкоклеточным раком легких

¹ В первый день 21-дневного цикла следует снизить дозу паклитаксела и карбоплатина одновременно. В день 8 или день 15 21-дневного цикла следует уменьшить дозу паклитаксела; следует уменьшить дозу карбоплатина в следующем цикле.

² Максимально 7 дней после плановой дозировки для 1 дня следующего цикла.

При наличии проявлений токсичности, а именно: проявлений токсичности со стороны кожи II или III степени, диареи III степени, мукозитов III степени – следует приостановить терапию до уменьшения проявлений токсичности до I степени. Затем следует восстановить терапию с применением доз, описанных в таблице 5. При наличии проявлений периферической невропатии III степени или более следует воздержаться от терапии паклитакселом и карбоплатином до уменьшения проявлений до I степени или менее. Терапию можно восстановить в дозировках, рекомендованных для следующего более низкого уровня режима дозирования в следующем цикле, как приведено в таблице 5. Для любых других проявлений негематологической токсичности степени III или IV следует приостановить применение комбинированной терапии до уменьшения проявлений до ≤ II степени, а затем возобновить терапию в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 5.

Таблица 5

Рекомендации по уменьшению дозы при проявлениях негематологической токсичности у пациентов с немелкоклеточным раком легких

¹ В первый день 21-дневного цикла следует снизить дозу паклитаксела и карбоплатина одновременно. На 8-й день или 15-й день 21-дневного цикла следует снизить дозу паклитаксела; следует уменьшить дозу карбоплатина в следующем цикле.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени (общий билирубин от > 1 до ≤ 1,5 × ВМН и АСТ ≤ 10 × ВМН) не требуется корректировать дозировку в зависимости от показаний. Следует применять те же дозы, что и пациентам с нормальной функцией печени (ВМН – верхний предел нормы).

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени приведены в таблице 6.

Таблица 6

Рекомендации по начальной дозе лекарственного средства Паклиал для пациентов с нарушениями функции печени средней или тяжелой степени

АСТ - аспартотаминотрансфераза.

МРМЗ – метастатический рак молочной железы.

НДРЛ – немелкоклеточный рак легких.

ВМН – верхний предел нормы.

Н/р - применение не рекомендовано, данные ограничены.

* Рекомендации по дозировке для первого курса терапии. Необходимость дальнейшей коррекции дозы в последующих курсах должна определяться в зависимости от индивидуальной переносимости терапии пациентом.

** Если пациент хорошо переносит пониженную дозу паклитаксела в течение двух циклов терапии, следует рассмотреть возможность повышения дозы до 260 мг/м ² для пациентов с метастатическим раком молочной железы или до 100 мг/м ² для пациентов с немелкоклеточным раком легких в следующих курсах терапии с применением лекарственного средства Паклиал.

Недостаточно данных о режиме дозирования для пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, имеющих средней степени или тяжелые нарушения функции печени. Поэтому нельзя дать конкретные рекомендации по применению таким пациентам.

Недостаточно данных для разработки конкретных рекомендаций по режиму дозирования для пациентов с концентрацией общего билирубина > 5 ВМН или АСТ > 10 ВМН независимо от показаний.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина от ≥30 до

Пациенты пожилого возраста

Отсутствуют дополнительные оговорки относительно уменьшения рекомендованной дозировки лекарственного средства пациентам в возрасте от 65 лет, кроме оговорок, касающихся всех пациентов.

В рандомизированном исследовании монотерапии паклитакселом рака молочной железы участвовали 229 пациентов, 13% из которых были в возрасте не менее 65 лет, а менее 2% в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет, получавших паклитаксел, не было отмечено более частых проявлений токсичности, чем это наблюдается обычно. В то же время последующий анализ данных 981 пациента (из которых 15 % были в возрасте от 65 лет и 2 % – от 75 лет), получавших паклитаксел как монотерапию метастатического рака молочной железы, показал более высокую частоту возникновения носовых кровотечений, диареи, обезвоживания, утомляемости и периферических отеков у пациентов от 65 лет.

В рамках проведения рандомизированного исследования с участием 421 пациента с диагностированной аденокарциномой поджелудочной железы, получавших комбинированную терапию паклитакселом с гемцитабином, 41% пациентов были в возрасте от 65 лет и 10% – в возрасте от 75 лет. Было отмечено, что у пациентов в возрасте от 75 лет более высокая частота возникновения серьезных побочных и побочных реакций, которые делали невозможным продолжение лечения. Пациенты с диагностированной аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте 75 лет должны пройти тщательное обследование перед назначением соответствующего лечения.

В рамках проведения рандомизированного исследования с участием 514 пациентов с диагностированным немелкоклеточным раком легких, получавших комбинированную терапию паклитакселом с карбоплатином, 31% участников были в возрасте от 65 лет и 3,5% – в возрасте от 75 лет. Было отмечено, что случаи миелосупрессии, периферической невропатии и артралгии проявлялись чаще у пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с младшими пациентами. Опыт применения комбинированной терапии паклитакселом и карбоплатином пациентам старше 75 лет ограничен.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных, полученных от 125 пациентов с диагностированными солидными опухолями, показывает, что у пациентов в возрасте от 65 лет более высок риск развития нейтропении в течение первого цикла лечения.

Применение детям

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Паклиал детям и подросткам младше 17 лет не исследованы. Отсутствуют данные о применении паклитаксела для лечения рака молочной железы или аденокарциномы поджелудочной железы, или немелкоклеточного рака легких у детей от 0 до 17 лет.

Восстановленную суспензию лекарственного средства Паклиал вводят внутривенно, используя инфузионную систему со встроенным фильтром диаметром пор 15 мкм. После введения рекомендуется промыть систему раствором хлорида натрия 0,9% для обеспечения введения всей необходимой дозы.

С соблюдением требований асептики следует приготовить суспензию для инфузии следующим образом:

1. Снять с флакона защитный колпачок и протереть пробку спиртовым раствором.

2. С помощью стерильного шприца медленно (в течение не менее 1 минуты) ввести 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида во флакон с лекарственным средством Паклиал. Иглу шприца следует направить таким образом, чтобы раствор стекал по стенке флакона.

3. Для предотвращения пенообразования следует избегать попадания раствора непосредственно на лиофилизат.

4. После того, как весь раствор натрия хлорида будет введен во флакон, следует оставить его не менее чем на 5 минут для равномерного растворения лиофилизата в растворе.

5. Следует достичь полного и равномерного растворения лиофилизата во введенном растворе хлорида натрия, осторожно вращая и (или) переворачивая флакон. Результатом должно быть образование однородной суспензии. Не допускать образования пены.

6. В случае образования пены или агломератов нерастворенного лиофилизата следует оставить флакон как минимум на 15 минут до полного оседания пены. При необходимости следует повторить вышеприведенную процедуру до полного исчезновения агломератов лиофилизата.

7. Готовое к применению лекарственное средство представляет собой однородную полупрозрачную суспензию белого или белого с желтоватым оттенком цвета без видимых механических включений. Допускается определенное осаждение восстановленной суспензии. При наличии осадка непосредственно перед введением лекарственного средства следует снова достичь однородной взвеси, осторожно поворачивая флакон. Перед вводом следует осмотреть суспензию по поводу наличия в ней каких-либо видимых механических частиц. При наличии таких частиц нельзя вводить восстановленную суспензию.

8. Один миллилитр полученной суспензии содержит 5 мг стабилизированного альбумином паклитаксела. Суспензия готова к применению и не требует дополнительного разбавления.

Общий объем суспензии для инфузии рассчитывают следующим образом:

Объем инфузии (мл) = общая доза (мг)/5 (мг/мл).

9. Готовую к применению суспензию в необходимом объеме, соответствующем рассчитанной дозе, следует перенести в пустой инфузионный пакет из ПВХ (или не содержащий ПВХ). Использование изделий медицинского назначения (шприцы, пакеты для инфузий) для восстановления или введения лекарственного средства Паклиал, при производстве которых используется в качестве смазывающего силиконового масла, может приводить к образованию белковых «нитей». Поэтому для устранения возможности попадания таких белковых «нитей» в кровоток инфузию лекарственного средства Паклиал следует проводить с использованием инфузионной системы со встроенным фильтром с размером пор 15 мкм. Такой фильтр удаляет указанные частицы, не изменяя при этом физических и химических свойств восстановленной суспензии.

Использование фильтра с размером пор менее 15 мкм может приводить к его засорению и блокировке.

Учитывая потенциальную возможность попадания лекарственного средства в околососудистые ткани, следует тщательно контролировать процесс введения восстановленной суспензии для своевременного выявления и устранения возможных симптомов экстравазации в месте введения.

Ограничение продолжительности (30 минут) введения лекарственного средства в соответствии с рекомендациями уменьшает риск развития нежелательных реакций в месте введения инфузии.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Паклиал детям младше 17 лет не исследованы. Отсутствуют данные о применении паклитаксела для лечения рака молочной железы или аденокарциномы поджелудочной железы, или немелкоклеточного рака легких у детей от 0 до 17 лет.

Доступных на сегодняшний день данных недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозировке для детей.

Специфический антидот паклитаксела неизвестен. При передозировке лекарственным средством Паклиал применяют симптоматическое лечение и тщательный мониторинг состояния пациента. Лечение должно быть направлено на основные прогнозируемые осложнения: миелосупрессию, мукозит и периферическую нейропатию.

Наиболее частыми и клинически значимыми побочными реакциями, развивавшимися на фоне применения паклитаксела, были нейтропения, периферическая нейропатия, артралгия/миалгия и нарушения желудочно-кишечного тракта.

По частоте возникновения на фоне применения лекарственного средства Паклиал побочные реакции приведены ниже в таблице 7 (применение лекарственного средства Паклиал в качестве монотерапии), в таблице 8 (Паклиал в комбинации с гемцитабином) и в таблице 10 (Паклиал в комбинации с карбоплатином).

Частота была определена как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Рак молочной железы (Паклиал применяется как монотерапия)

Список побочных реакций в виде таблицы

В таблице 7 представлен перечень побочных реакций, которые ассоциируются с применением пациентам паклитаксела в ходе исследований, когда паклитаксел применялся как монотерапия в различных дозах и при различных показаниях (N = 789).

Таблица 7

Побочные реакции о которых сообщалось при применении паклитаксела в качестве монотерапии.

¹ Частота реакций гиперчувствительности определена на основе одного, безусловно связанного с применением паклитаксела, случая в популяции из 789 пациентов.

² Согласно постмаркетинговым исследованиям лекарственных средств на основе стабилизированного альбумином паклитаксела.

³ Частота случаев пневмонита рассчитана на основании обобщенных данных 1310 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях и получавших стабилизированный альбумином паклитаксел в качестве монотерапии для лечения рака молочной железы и других показаний.

Описание отдельных побочных реакций

Нижеследующие побочные реакции являются наиболее частыми и клинически значимыми. Информация о них была получена от 229 пациентов с диагностированным метастатическим раком молочной железы, получавших стабилизированный альбумином паклитаксел в дозе 260 мг/м ² один раз в три недели в ходе ключевого клинического исследования ІІІ фазы.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения являлась наиболее важным проявлением гематологической токсичности (отмечалась у 79% пациентов). Нейтропения была быстропроходящей и дозозависимой. О лейкопении сообщалось у 71% пациентов. Фебрильная нейтропения отмечалась у четырех пациентов, получавших терапию паклитакселом. Анемия (показатель гемоглобина

Со стороны нервной системы

В целом, частота и степень тяжести проявлений нейротоксичности у пациентов, получавших паклитаксел, были дозозависимыми. Периферическая нейропатия (в большинстве случаев – сенсорная нейропатия 1-й или 2-й степени) отмечалась у 68% пациентов, получавших терапию паклитакселом. Из них 10% имели степень 3 и ни одного случая степени 4 не было отмечено.

Со стороны ЖКТ

Случаи тошноты и диареи отмечались у 29% и 25% пациентов соответственно.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Случаи алопеции отмечались у более чем 80% пациентов, получавших терапию паклитакселом. Большинство случаев алопеции отмечалось менее чем через месяц после начала применения паклитаксела. Выраженное выпадение волос ≥ 50% является ожидаемым проявлением для большинства пациентов с алопецией.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Артралгия отмечалась у 32% пациентов, получавших терапию паклитакселом, и в 6% случаев тяжелое течение. Миалгия была отмечена у 24% пациентов (у 7% – тяжелой степени). Симптомы обычно были временными, обычно возникали через 3 дня после начала терапии паклитакселом и исчезали в течение недели.

Общие расстройства и проявления в месте введения

Астения/усталость были отмечены у 40% пациентов.

Аденокарцинома поджелудочной железы (паклитаксел применяется в комбинации с гемцитабином)

Таблица 8

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении паклитаксела в комбинации с гемцитабином (N=421)

Описание отдельных побочных реакций

Ниже приведены наиболее распространенные и наиболее значимые побочные реакции, возникающие у 421 пациента с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, получавших комбинированную терапию паклитакселом (дозировка 125 мг/м ²⁾ и гемцитабином (дозировка 1208 мг/м2) день каждого 28-дневного цикла в течение ІІІ фазы клинического исследования.

Со стороны крови и лимфатической системы

В таблице 9 приведена частота и степень тяжести гематологических лабораторных отклонений у пациентов, получавших терапию паклитакселом в комбинации с гемцитабином, и у пациентов, получавших терапию только гемцитабином.

Таблица 9

Гематологические лабораторные отклонения у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы (по данным разных клинических исследований)

^a Данные 405 пациентов были оценены в группе, получавшей комбинированную терапию паклитакселом/гемцитабином.

^b Данные 388 пациентов были оценены в группе, получавшей терапию гемцитабином.

^c Данные 404 пациента были оценены в группе, получавшей комбинированную терапию паклитакселом/гемцитабином.

Периферическая нейропатия

У пациентов, применявших паклитаксел в составе комбинированной терапии с гемцитабином, среднее время до первого возникновения периферической нейропатии 3 степени составляло 140 дней. Среднее время до улучшения состояния пациента до по меньшей мере 1 степени тяжести составляло 21 день, а среднее время до улучшения состояния пациента от периферической нейропатии степени 3 до степени 0 или 1 составляло 29 дней. 44% пациентов (31 из 79 человек), лечение которых было прервано из-за периферической нейропатии, смогли восстановить применение паклитаксела в уменьшенной дозе. Ни у одного из пациентов, получавших паклитаксел в комбинации с гемцитабином, не было периферической нейропатии 4 степени.

Сепсис

Сообщалось о случаях сепсиса с частотой 5% у пациентов с нейтропенией или без нее, получавших паклитаксел в комбинации с гемцитабином при проведении исследования с участием пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы. Осложнения вследствие основного заболевания раком поджелудочной железы, особенно желчная обструкция или наличие билиарного стента, были идентифицированы как значительные факторы, способствующие развитию сепсиса. Если у пациента наблюдается повышение температуры тела (независимо от числа нейтрофилов), следует приступить к применению антибиотиков широкого спектра действия. В случае фебрильной нейтропении следует прекратить терапию паклитакселом и гемцитабином, пока лихорадка не исчезнет и показатель абсолютного числа нейтрофилов не будет ≥ 1500 клеток/мм ³ . После нормализации указанных показателей можно восстановить терапию паклитакселом и гемцитабином в пониженных дозах.

Пневмониты

О развитии пневмонитов сообщалось в 4% случаев применения паклитаксела с гемцитабином. Из 17 случаев пневмонита, зарегистрированных у пациентов, получавших комбинированную терапию паклитакселом с гемцитабином, 2 случая имели летальное последствие. Следует тщательно мониторить состояние пациента для выявления признаков и симптомов пневмонита. После исключения инфекционной этиологии и диагностики пневмонита следует прекратить терапию паклитакселом с гемцитабином и немедленно начать проведение соответствующего лечения и принятия поддерживающих мероприятий.

Немелкоклеточный рак легких (Паклиал применяется в комбинации с карбоплатином)

Список побочных реакций в виде таблиц

В таблице 10 приводится список побочных реакций, ассоциированных с применением паклитаксела в комбинации с карбоплатином.

Таблица 10

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении паклитаксела в комбинации с карбоплатином (N=514)

У пациентов с немелкоклеточным раком легких, применявшим паклитаксел в составе комбинированной терапии с карбоплатином, среднее время до первого возникновения периферической нейропатии 3 степени составлял 121 день. Среднее время до улучшения состояния пациента от степени 3 периферической нейропатии, связанной с применением комбинированной терапии, до степени 1 составляло 38 дней. Ни у одного из пациентов, получавших паклитаксел в комбинации с карбоплатином, не было периферической нейропатии 4 степени.

Об анемии и тромбоцитопении чаще сообщалось в группе паклитаксела (стабилизированного альбумином), чем в группе, получавшей паклитаксел на основе растворителя (54% против 28% и 45% против 27% соответственно).

Токсичность в результате применения таксанов, о которой сообщали пациенты, оценивали с помощью 4 критериев опросника «Функциональная оценка терапии рака (FACT) – таксаны». Анализ повторных измерений 3 из 4 критериев (периферическая нейропатия, боль в руках/ногах и слух) показал, что лучшие результаты наблюдались в группе паклитаксела и карбоплатина (p ≤ 0,002). Для другого критерия (отека) разницы в группах лечения не было.

Постмаркетинговый опыт применения

Во время постмаркетингового наблюдения за побочными реакциями при применении паклитаксела сообщалось о случаях паралича черепных нервов, парезе голосовых связок и редко – о тяжелых реакциях гиперчувствительности.

Также редко случаи снижения остроты зрения вследствие кистозного макулярного отека во время применения паклитаксела. Паклиал следует отменить в случае диагностированного кистозного макулярного отека.

У некоторых пациентов, предварительно получавших терапию капецитабином, отмечались случаи ладонно-подошовной эритродистезии в период продолжающегося наблюдения за применением паклитаксела. В связи с тем, что сообщения о подобных осложнениях поступали спонтанно во время клинического применения, невозможно установить их фактическую частоту и причинно-следственную связь.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Восстановленная суспензия может храниться в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 С не более 24 часов.

Не следует смешивать это лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Лиофилизированный порошок во флаконах закрытых резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с флип-офф компонентом. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Панацея Биотек Фарма Лтд. / Panacea Biotec Pharma Ltd.

Адрес

Малпур, Бадди, Техсил Налагарх, Район Солан, Химачал Прадеш, 173205, Индия / Malpur, Baddi, Tehsil Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, 173205, Индия.