Оземпик раствор д/ин. 1,34 мг/мл по 1 мл №1 (шприц-ручка)

Действующее вещество: семаглутид;

1 мл раствора содержит 1,34 мг семаглутида – аналога человеческого глюкагонообразного пептида-1 (ГПП-1), изготовленного в Saccharomyces cerevisiae по технологии рекомбинантной ДНК;

Одна предварительно заполненная шприц-ручка содержит 2 мг семаглутида в 1,5 мл раствора;

Другие составляющие: натрия гидрофосфат, дигидрат; пропиленгликоль; фенол; кислота хлористоводородная (для коррекции pH); натрия гидроксид (для коррекции pH); вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или бесцветный или почти бесцветный изотонический раствор; рН=7,4.

Препараты, применяемые при сахарном диабете, аналоги глюкагонообразного пептида-1 (ГПП-1). Код ATХ A10B J06.

Фармакодинамика

Механизм действия

Семаглутид является аналогом ГПП-1 с 94% гомологичностью к ГПП-1 человека. Семаглутид действует как агонист рецепторов ГПП-1, селективным образом связывающийся и активирующий рецепторы ГПП-1, которые являются мишенью для нативного ГПП-1.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, который влияет на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему. Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано рецепторами ГПП-1, которые находятся в поджелудочной железе и головном мозге.

Семаглутид снижает уровень глюкозы в крови , действуя глюкозозависимым образом, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. Механизм снижения уровня глюкозы в крови также сопровождается незначительной задержкой стула желудка в течение ранней постпрандиальной фазы. При гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона.

Применение семаглутида приводит к уменьшению массы тела и массы жировой ткани путем уменьшения потребления калорий, а также снижения аппетита. Кроме того, семаглутид снижает тягу к пище с высоким содержанием жиров.

Экспрессия ГПП-1 рецепторов происходит также в сердце, сосудистой системе, иммунной системе и почках.

В ходе клинических исследований семаглутид оказывал положительное влияние на уровни липидов в плазме крови, снижал систолическое артериальное давление и уменьшал воспаление. В испытаниях на животных семаглутид ингибирует развитие атеросклероза, предотвращая прогрессирование аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамические эффекты

Все фармакодинамические испытания проводились после 12 нед лечения (включая повышение дозы) в равновесном состоянии при применении семаглутида в дозе 1 мг 1 раз в неделю.

Уровень глюкозы натощак и постпрандиальный уровень глюкозы.

Семаглутид приводит к уменьшению концентрации глюкозы натощак и постпрандиальной концентрации глюкозы. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа лечение семаглутидом в дозе 1 мг приводило к уменьшению концентрации глюкозы с точки зрения абсолютного изменения от начального уровня (ммоль/л) и относительному уменьшению по сравнению с плацебо (%) по параметрам концентрации глюкозы натощак. ,6 ммоль/л; 22%), концентрации глюкозы через 2 часа постпрандиальной фазы (4,1 ммоль/л; 37%), средней суточной концентрации глюкозы (1,7 ммоль/л; 22%) и колебания постпрандиальной концентрации глюкозы в течение трех приемов пищи (0,6-1,1 ммоль/л) по сравнению с плацебо. Семаглутид снижал уровень глюкозы натощак после первого применения.

Функция бета-клеток и секреция инсулина

Семаглутид улучшает функцию бета-клеток. По сравнению с плацебо семаглутид улучшал первую и вторую фазу ответа инсулина с трехкратным и двухкратным повышением соответственно, а также увеличивал максимальную секреторную активность бета-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Кроме того, по сравнению с плацебо лечение семаглутидом приводило к увеличению концентрации инсулина натощак.

Секреция глюкагона

Семаглутид уменьшает концентрацию глюкагона натощак и постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа применение семаглутида приводило к относительному снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо: концентрация глюкагона натощак (8–21 %), постпрандиальный ответ глюкагона (14–15 %) и средняя суточная концентрация глюкагона (12 %). .

Глюкозависимая секреция инсулина и глюкагона

Семаглутид снижал высокую концентрацию глюкозы в крови путем стимуляции секреции инсулина и снижения секреции глюкагона, действуя глюкозозависимым образом. Скорость секреции инсулина после применения семаглутида у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа сравнима с таковой у здоровых лиц.

При индуцированной гипогликемии семаглутид по сравнению с плацебо не изменял контррегуляторную реакцию повышения уровня глюкагона и не усиливал снижение концентрации C пептида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Стул желудка

Семаглутид вызывал незначительную задержку раннего постпрандиального стул желудка, тем самым уменьшая скорость поступления глюкозы в кровь в течение постпрандиального периода.

Аппетит, потребление калорий и выбор продуктов питания

В сравнении с плацебо семаглутид приводил к уменьшению потребления калорий на 18–35% во время трех последовательных случайных приемов пищи ad libitum . Этому способствовали индуцированное семаглутидом угнетение аппетита как натощак, так и в постпрандиальный период, улучшение контроля за употреблением пищи, ослабление влечения к перекусам и относительно меньшее тяга к пище с высоким содержанием жиров.

Липиды натощак и в постпрандиальный период

По сравнению с плацебо семаглутид уменьшал концентрации триглицеридов натощак и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) натощак на 12% и 21% соответственно. Постпрандиальная реакция триглицеридов и реакция холестерина ЛПОНП на пищу с высоким содержанием жиров уменьшались более чем на 40%.

Электрофизиология сердца (QTc)

Воздействие семаглутида на процесс реполяризации в сердце проверялось в ходе тщательного исследования QTc. Семаглутид не удлинял интервалы QTc в дозах, превышающих супратерапевтические (до 1,5 мг в равновесном состоянии).

Клиническая эффективность и безопасность

Как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является неотъемлемой составляющей терапии сахарного диабета 2-го типа.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Оземпик в дозах 0,5 мг и 1 мг раз в неделю оценивали в шести рандомизированных контролируемых клинических исследованиях фазы 3a с участием 7215 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (семаглутид получали 4107 пациентов). Главной целью пяти клинических испытаний (SUSTAIN 1–5) была оценка эффективности гликемического контроля, а одного испытания (SUSTAIN 6) – сердечно-сосудистых последствий лечения.

Было проведено дополнительное клиническое испытание с участием 1201 пациента с целью сравнения эффективности и безопасности применения лекарственного средства Оземпик в дозах 0,5 мг и 1 мг один раз в неделю с приемом дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг соответственно один раз в неделю. Испытание фазы 3b (SUSTAIN 9) было проведено для исследования эффективности и безопасности применения семаглутида как дополнение к лечению ингибитором НЗКТГ-2.

Лечение семаглутидом продемонстрировало устойчивое, статистически более значимое и клинически значимое снижение показателей HbA1c и массы тела в течение периода до двух лет по сравнению с плацебо и активным контролируемым лечением (ситаглиптин, инсулин гларгин, ЭКЗ и дулаглутид).

Эффективность семаглутида не зависела от возраста, пола, расы, этнического происхождения, исходного ИМТ, исходной массы тела (кг), продолжительности сахарного диабета и степени нарушения функции почек пациента.

Испытание SUSTAIN 1. Монотерапия

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании длительностью 30 недель 388 пациентов с недостаточным контролем заболевания при применении диеты и физических упражнений были рандомизированы в группы приема один раз в неделю лекарственного средства Оземпик 0,5 мг или 1 мг или плацебо.

Таблица 1

Исследование SUSTAIN 1: результаты на 30-ю неделю

^a p

Клиническое испытание SUSTAIN 2. Лекарственное средство Оземпик по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с одним-двумя пероральными противодиабетическими лекарственными средствами (метформином и/или тиазолидиндионами)

В двойном слепом с активным контролем исследовании длительностью 56 недель 1231 пациента рандомизировали в группы приема или лекарственного средства Оземпик 0,5 мг один раз в неделю или 1 мг один раз в неделю, или ситаглиптина 100 мг один раз в день; все в сочетании с метформином (94%) и/или тиазолидиндионами (6%).

Таблица 2

Исследование SUSTAIN 2: результаты на 56-ю неделю

^a p

Рис. 1. Среднее изменение HbA1c (%) и массы тела (кг) от начала до 56-й недели.

Клиническое исследование SUSTAIN 7. Оземпик по сравнению с дулаглутидом, оба в комбинации с метформином.

Участников клинического исследования открытого типа продолжительностью 40 недель (1201 пациент), принимавших метформин, рандомизировали в соотношении 1:1:1:1 в группе приема один раз в неделю лекарственного средства Оземпик 0,5 мг или дулаглутида 0,75 мг или лекарственного средства Оземпик 1 мг или дулаглутида 1,5 мг.

В испытании сравнивали результаты применения 0,5 мг лекарственного средства Оземпик с 0,75 мг дулаглутида и 1 мг лекарственного средства Оземпик с 1,5 мг дулаглутида.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта были наиболее частыми побочными реакциями, возникающими в одинаковой части пациентов, получавших Оземпик 0,5 мг (129 пациентов [43 %]), Оземпик 1 мг (133 [44 %]) и дулаглутид 1,5 мг (143 [48%]); у меньшего количества пациентов имелись нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта при применении дулаглутида 0,75 мг (100 [33%]).

На 40-й неделе повышение частоты пульса при применении лекарственного средства Оземпик (0,5 мг и 1 мг) и дулаглутида (0,75 мг и 1,5 мг) составило 2,4 и 4,0 и 1,6 и 2, 1 ударов в минуту соответственно.

Таблица 3

Исследование SUSTAIN 7: результаты на 40-ю неделю.

^a p

^b Оземпик 0,5 мг по сравнению с дулаглутидом 0,75 мг.

^c Оземпик 1 мг по сравнению с дулаглутидом 1,5 мг.

Рис. 2. Среднее изменение HbA1c (%) и массы тела (кг) от начала до 40-й недели.

Клиническое исследование SUSTAIN 3. Оземпик по сравнению с экзенатидом ER, оба в комбинации с метформином или метформином с сульфонилмочевиной.

В испытании открытого типа продолжительностью 56 недель 813 пациентов, принимавших только метформин (49%), метформин с сульфонилмочевиной (45%) или другие препараты (6%), рандомизировали в группы приема лекарственного средства Оземпик 1 мг или экзенатида ER 2 мг один раз. в неделю.

Таблица 4

Исследование SUSTAIN 3: результаты на 56-ю неделю

^a p

Клиническое исследование SUSTAIN 4. Оземпик по сравнению с инсулином гларгин, оба в комбинации с одним-двумя пероральными противодиабетическими препаратами (метформином или метформином с сульфонилмочевиной)

В испытании открытого типа с препаратом сравнения длительностью 30 недель 1089 пациентов рандомизировали в группы приема лекарственного средства Оземпик 0,5 мг один раз в неделю, лекарственного средства Оземпик 1 мг один раз в неделю или инсулина гларгин один раз в день с одновременным применением метформина (48) %) или метформина с сульфонилмочевиной (51%).

Таблица 5

Исследование SUSTAIN 4: результаты на 30-ю неделю

^a p

Клиническое исследование SUSTAIN 5. Оземпик по сравнению с плацебо оба в комбинации с базальным инсулином.

В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании длительностью 30 недель 397 пациентов с недостаточным контролем при лечении базальным инсулином без применения или с применением метформина рандомизировали в группы приема лекарственного средства Оземпик 0,5 мг один раз в неделю, лекарственного средства Оземпик 1 мг плацебо.

Таблица 6

Исследование SUSTAIN 5: результаты на 30-ю неделю

^a p

Клиническое исследование SUSTAIN 9. Оземпик по сравнению с плацебо, оба с дополнением к ингибитору НЗКТГ-2 ±метформин или сульфонилмочевина .

В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании длительностью 30 недель 302 пациентов с недостаточным контролем при лечении ингибитором НЗКТГ-2 без применения или с применением метформина или сульфонилмочевины рандомизировали в группы приема семаглутида 1,0 мг один раз в неделю или плац.

Таблица 7

Исследование SUSTAIN 9: результаты на 30-ю неделю

^a p HbA1c и массы тела.

Комбинированное применение с монотерапией сульфонилмочевиной.

В клиническом испытании SUSTAIN 6 (см. подраздел «Сердечно-сосудистые заболевания») 123 пациента в начале применяли монотерапию сульфонилмочевиной. Первоначальный показатель HbA1c составил 8,2%, 8,4% и 8,4% при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг, лекарственного средства Оземпик 1 мг и плацебо соответственно. Через 30 недель показатель HbA1c снизился на 1,6%, 1,5% при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг, лекарственного средства Оземпик 1 мг соответственно и увеличился на 0,1% при применении плацебо.

Комбинированное применение с премикс инсулином ± один-два ПЦВП (пероральный сахароснижающий препарат).

В исследовании SUSTAIN 6 (см. подраздел «Сердечно-сосудистое заболевание») 867 пациентов применяли премикс инсулин (в начале вместе с ПЗЦБ или без них). Первоначальный показатель HbA1c составил 8,8%, 8,9% и 8,9% при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг, лекарственного средства Оземпик 1 мг и плацебо соответственно. Через 30 недель показатель HbA1c снизился на 1,3%, 1,8% и 0,4% при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг, лекарственного средства Оземпик 1 мг и плацебо соответственно.

Сердечно-сосудистое заболевание.

В двойно слепом клиническом исследовании длительностью 104 недели (SUSTAIN 6) 3297 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с высоким сердечно-сосудистым риском рандомизировали в группы приема лекарственного средства Оземпик 0,5 мг или Оземпик 1 мг один раз в неделю или плацебо к стандартному лечению в течение следующих 2 лет. В общей сложности 98% пациентов завершили испытания и в конце показатели жизненно важных функций были доступны для 99,6% из них.

Популяция в исследовании распределились по возрасту следующим образом: 1598 пациентов (48,5%) в возрасте ≥ 65 лет, 321 (9,7%) – в возрасте ≥ 75 лет и 20 (0,6%) – в возрасте ≥ 85 лет. У 2358 пациентов функция почек была нормальной или с нарушениями легкой степени, 832 пациентов имели нарушение функции почек умеренной степени и 107 тяжелой степени или конечную стадию почечной недостаточности. В популяции было 61 % мужчин, средний возраст которых составлял 65 лет, а средний ИМТ – 33 кг/м ² . Средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составляла 13,9 года.

Первичной конечной точкой было время от рандомизации до первого возникновения серьезного побочного сердечно-сосудистого явления (MACE): смерть по причине сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт.

Суммарный показатель по составной первичной конечной точке MACE составил 254, включая 108 (6,6%) при применении семаглутида и 146 (8,9%) – плацебо. См. раздел рисунок 4, на котором обозначены результаты по первичной и вторичной сердечно-сосудистой конечной точке. Лечение семаглутидом привело к уменьшению на 26% риска наступления комбинированной первичной конечной точки относительно смерти из-за сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта. Общее количество случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта составило 90, 111 и 71 соответственно, включая 44 (2,7%), 47 (2,9%) и 27 (1,6%) случаев соответственно при применении семаглутида (рисунок 4). Снижение риска в первичной комбинированной точке, главным образом, было обусловлено уменьшением частоты случаев нелетального инсульта (39%) и нелетального инфаркта миокарда (26%) (рисунок 3).

Рис. 3. График Каплана – Майера по времени до наступления первого композитного события: смерть по причине сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт (клиническое исследование SUSTAIN 6).

Рис. 4. Форест-диаграмма: анализ времени до наступления первого композитного события, его составляющие и случаи смерти по любым причинам (исследование SUSTAIN 6).

Было зарегистрировано 158 случаев нефропатии, которая была диагностирована впервые или усилилась. Показатель отношения шансов [95% ДИ] в контексте времени до возникновения нефропатии, вызванной началом устойчивой макроальбуминурии (первое возникновение явления устойчивой макроальбуминурии, устойчивого двукратного уровня креатинина в сыворотке крови, потребности в непрерывной заместительной почечной терапии, 64 [0,46; 0,88].

Масса тела.

Через год лечения потеря массы тела на уровне ≥5% и ≥10% наблюдалась у большего количества пациентов при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг (46% и 13%) и 1 мг (52-62% и 21-24%). , чем при применении активного компаратора ситаглиптина (18% и 3%) и экзенатида ER (17% и 4%).

В исследовании сравнения с дулаглутидом, продолжавшемся 40 недель, потеря массы тела на уровне ≥5% и ≥10% была достигнута у большего числа пациентов при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг (44% и 14%), чем дулаглутида 0, 75 мг (23% и 3%), а также при применении лекарственного средства Оземпик 1 мг (до 63% и 27%), чем дулаглутида 1,5 мг (30% и 8%).

В ходе клинического испытания SUSTAIN 6 наблюдалось существенное и стойкое уменьшение массы тела с начала лечения до 104 недели при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг и 1 мг по сравнению с плацебо 0,5 мг и 1 мг при дополнении к стандартному лечению (- 3 ,6 кг и -4,9 кг по сравнению с -0,7 кг и -0,5 кг соответственно).

Артериальное давление.

Наблюдалось значительное снижение среднего систолического АД при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг (3,5–5,1 мм рт. ст.) и 1 мг (5,4–7,3 мм рт. ст.) в комбинации с пероральными противодиабетическими лекарственными средствами или с базальным инсулином. Не было отмечено значимой разницы по показателю диастолического АД между лечением с применением семаглутида и препаратов сравнения.

Фармакокинетика

По сравнению с нативным ГПП-1 семаглутид характеризуется удлиненным периодом полувыведения продолжительностью 1 нед, что обеспечивает его возможность введения подкожно раз в неделю. Ведущим механизмом такого пролонгированного действия является связывание с альбумином, что приводит к уменьшению почечного клиренса и защите от метаболической деградации. Кроме того, семаглутид стабилизируется от деградации DPP-4 ферментом.

Абсорбция.

Максимальная концентрация достигается в течение 1–3 дней после введения препарата. Равновесная концентрация достигается через 4-5 недель после применения препарата по схеме раз в неделю. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа средняя равновесная концентрация после подкожного введения 0,5 мг и 1 мг семаглутида составила примерно 16 нмоль/л и 30 нмоль/л соответственно. При применении доз 0,5 и 1 мг экспозиция семаглутида возрастала дозозависимым образом. Похожая экспозиция была достигнута при подкожном введении семаглутида в участок передней брюшной стенки, бедра или плеча. Абсолютная биодоступность семаглутида после его подкожного введения составила 89%.

Распределение.

Средний объем распределения семаглутида после подкожного введения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа составлял примерно 12,5 л. Семаглутид в значительной степени связывался с альбумином плазмы крови (>99%).

Метаболизм/биотрансформация.

Перед экскрецией семаглутид активно метаболизируется путем протеолитического расщепления пептидного основания белка и последующего бета-окисления жирнокислотной боковой цепи. Предполагается, что в метаболизме семаглутида задействован фермент нейтральной эндопептидазы (НЭП).

Вывод

В исследовании с подкожным ведением однократной дозы семаглутида, меченного радиоактивным изотопом, обнаружено, что связанное с семаглутидом вещество выводится главным образом с мочой и калом; примерно 2/3 связанного с семаглутидом вещества выводилось с мочой и примерно 1/3 – с калом. Приблизительно 3% введенной дозы выводилось с мочой в виде неизмененного семаглутида. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа клиренс семаглутида составлял примерно 0,05 л/ч. При своем периоде полувыведения продолжительностью около 1 недели семаглутид присутствует в кровообращении в течение около 5 недель после введения его последней дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Учитывая данные, полученные в ходе испытаний фазы 3а с участием пациентов в возрасте 20–86 лет, возраст не влияет на фармакокинетику семаглутида.

Пол, раса и этническая принадлежность

Пол, раса (европеоидная, негроидная или монголоидная) и этническая принадлежность (испанского или латиноамериканского происхождения, не испанского или не латиноамериканского происхождения) не влияли на фармакокинетику семаглутида.

Масса тела.

Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции; разница массы тела отдельных пациентов на уровне 20% приведет к почти 16% разницы в экспозиции. Дозы семаглутида 0,5 и 1 мг обеспечивают достаточную системную экспозицию при массе тела в диапазоне 40-198 кг.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияло клинически значительным образом на фармакокинетику семаглутида. Это было продемонстрировано при введении однократной дозы 0,5 мг семаглутида у пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести (легкой, умеренной, тяжелой и у пациентов с диализом) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Это было также засвидетельствовано данными клинических испытаний фазы 3а у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушением функции почек, хотя опыт применения пациентам с терминальной стадией заболевания почек был ограничен.

Нарушение функции печени.

Нарушение функции печени никак не влияло на экспозицию семаглутида. В ходе исследований с введением однократной дозы 0,5 мг семаглутида оценивали фармакокинетику семаглутида у пациентов с разной степенью нарушения функции печени (легкого, умеренного, тяжелого) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Дети

Исследования применения семаглутида педиатрическим пациентам не проводились.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях по фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили риска для человека.

Нелетальные опухоли, происходящие из C-клеток щитовидной железы и наблюдавшиеся у грызунов, относятся к эффектам, характерным для класса агонистов рецепторов ГПП-1. В исследовании канцерогенности на крысах и мышах продолжительностью 2 года семаглутид при клинически значительных уровнях экспозиции вызывал возникновение C-клеточных опухолей щитовидной железы. Никакие другие опухоли, возникновение которых могло быть связано с лечением, не наблюдалось. Опухоли у грызунов обусловлены специфическим негенотоксическим ГПП-1-рецептор-опосредованным механизмом, к которому частично чувствительны грызуны. Значимость этого механизма для людей достаточно низкая, но не может быть полностью исключена.

В ходе исследований фертильности у крыс семаглутид не влиял на эффективность спаривания или фертильность у самцов. У самок крыс наблюдалось удлинение длительности экстрального цикла и небольшое уменьшение желтых тел (овуляций) при дозах, сопровождавшихся потерей массы тела у самок.

В исследованиях развития эмбрионов и плодов на крысах семаглутид оказывал эмбриотоксическое действие при экспозиции, которая была ниже клинически важных уровней. Семаглутид вызывал заметное уменьшение массы тела у самок и уменьшение показателей выживаемости и роста эмбрионов. В плодах наблюдались большие скелетные и висцеральные пороки развития, включая изменения в длинных костях, ребрах, позвоночнике, костях хвоста, кровяных сосудах и желудочках головного мозга. Механистическая оценка показала, что эмбриотоксический эффект включает опосредованное рецепторами ГПП-1 нарушение снабжения питательными веществами в эмбрион вдоль желточного мешка у крыс. Из-за различий анатомического строения желточного мешка и его функций у разных видов крыс и из-за нехватки экспрессии рецепторов ГПП-1 в желточном мешке у нечеловеческих приматов этот механизм считается маловероятным для организма человека. Однако возможность непосредственного влияния семаглутида на плод исключить нельзя.

В исследованиях токсического воздействия препарата на развитие кроликов и яванских макак при клинически значимых уровнях экспозиции наблюдалось увеличение частоты случаев потери беременности и некоторое повышение частоты аномалий плода. Такие результаты совпадали с заметной потерей массы тела у самок, достигающей 16%. Неизвестно, связаны ли такие эффекты с уменьшением потребления самок пищи вследствие непосредственного воздействия ГПП-1.

Постнатальный рост и развитие оценивали на яванских макаках. Детеныши были несколько меньше при рождении, но их масса тела нормализовалась в период грудного вскармливания.

У молодых крыс семаглутид вызывал задержку полового созревания как у самцов, так и у самок. Такая задержка не влияла ни на фертильность и репродуктивную способность обоих полов, ни на способность самок сохранять беременность.

Лекарственное средство Оземпик применяют при недостаточно контролируемом сахарном диабете 2-го типа как дополнение к диете и физическим упражнениям:

• как монотерапию, когда метформин считается нецелесообразным препаратом из-за непереносимости или противопоказания;

• как дополнение к другим лекарственным средствам для лечения сахарного диабета.

Информацию о результатах исследований применения комбинаций препаратов, влияния на гликемический контроль и сердечно-сосудистые явления, а также о популяции исследуемых пациентов см. в разделах «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий» и «Фармакодинамика».

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам лекарственного средства (см. раздел «Состав»).

Семаглутид замедляет опорожнение желудка и способен влиять на скорость абсорбции принимаемых одновременно пероральных лекарственных средств. Семаглутид следует применять с осторожностью пациентам, получающим пероральные лекарственные средства, требующие быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте.

Парацетамол

По результатам оценки фармакокинетики парацетамола в течение стандартизированного теста с пищей, семаглутид замедляет скорость опорожнения желудка. После одновременного применения парацетамола с семаглутидом в дозе 1 мг AUC0-60 мин и Cmax парацетамола уменьшались на 27% и 23% соответственно. Общая экспозиция парацетамола (AUC0-5 ч) не изменялась. При одновременном применении парацетамола с семаглутидом коррекция дозы не требуется.

Пероральные контрацептивы

Не ожидается, что семаглутид будет снижать эффективность пероральных контрацептивов. Так, при одновременном применении с пероральным контрацептивным комбинированным лекарственным средством (этинилестрадиол 0,03 мг/левоноргестрел 0,15 мг) семаглутид клинически значимо не влиял на общую экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела. Экспозиция этинилэстрадиола не нарушалась; экспозиция левоноргестрела увеличивалась на 20% в равновесном состоянии. Cmax ни одного из этих веществ не изменялось.

Аторвастатин

Семаглутид не изменял общую экспозицию аторвастатина после однократной дозы аторвастатина (40 мг). Cmax аторвастатина снижалась на 38%. Это было признано клинически неважным.

Дигоксин

Семаглутид не изменял общую экспозицию или Cmax дигоксина после однократной дозы дигоксина (0,5 мг).

Метформин

Семаглутид не изменял общей экспозиции или Cmax метформина после применения последнего по 500 мг дважды в день в течение 3,5 дня.

Варфарин

Семаглутид не изменял общую экспозицию или Cmax R- и S-варфарина после применения однократной дозы варфарина (25 мг), а параметры фармакодинамики варфарина, измеренные по международному нормализованному соотношению (МНС), не изменялись клинически значимо. Однако в начале лечения семаглутидом у пациентов, принимающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется обеспечить частый контроль МЧС.

Семаглутид не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1-го типа или для лечения диабетического кетоацидоза. Семаглутид не является заменителем инсулина. Сообщалось о развитии диабетического кетоацидоза у инсулинозависимых пациентов, которые начинали лечение агонистом рецепторов ГПП-1 и поэтому быстро прекращали применение инсулина или быстро уменьшали его дозу (см. способ применения и дозы).

Нет клинического опыта лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), поэтому семаглутид не рекомендуется применять этим пациентам.

Воздействие на желудочно-кишечный тракт

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может сопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Это следует учитывать при лечении пациентов с нарушением функции почек, так как тошнота, рвота и диарея могут вызвать дегидратацию, которая способна привести к ухудшению функции почек (см. «Побочные реакции»).

Острый панкреатит

Случаи острого панкреатита наблюдались при применении агонистов рецепторов ГПП-1.

Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит следует отменить лечение семаглутидом; если панкреатит подтвержден, лечение семаглутидом возобновлять нельзя. С осторожностью следует применять семаглутиды при лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Гипогликемия

У пациентов, получавших семаглутид в комплексе с сульфонилмочевиной или инсулином, может повышаться риск гипогликемии. Риск гипогликемии можно уменьшить путем уменьшения дозы сульфонилмочевины или инсулина в начале лечения семаглутидом (см. «Побочные реакции»).

Диабетическая ретинопатия

У пациентов с диабетической ретинопатией, получающих инсулин и семаглутид, повышался риск развития осложнений диабетической ретинопатии (см. раздел Побочные реакции). Семаглутид следует применять с осторожностью пациентам с диабетической ретинопатией, получающим инсулин. За такими пациентами следует тщательно наблюдать и лечить их согласно клиническим рекомендациям. Быстрое улучшение контроля глюкозы было ассоциировано с временным усилением диабетической ретинопатии, однако нельзя исключать возможность других механизмов.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/дозу, поэтому лекарственное средство можно считать несодержащим натрия.

Отслеживание

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств название и номер вводимой серии препарата нужно четко записать.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать контрацептивы при применении семаглутида.

Беременность

Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные по применению семаглутида беременным женщинам ограничены. Поэтому не следует применять семаглутиды в период беременности. Если пациентка планирует забеременеть или беременна, применение семаглутида следует прекратить. Учитывая длительный период полувыведения семаглутида, его применение следует прекратить по крайней мере за 2 месяца до запланированной беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кормление грудью

При лактации у крыс семаглутид выделялся с молоком. Поскольку нельзя исключить риск для ребенка, получающего грудное молоко, не следует применять семаглутид в течение периода кормления грудью.

Фертильность.

Влияние семаглутида на фертильность у людей неизвестно. Применение семаглутида у крыс самцов не влияло на фертильность. У самок крыс наблюдалось удлинение эстрального цикла и сокращение количества овуляций при дозах, связанных с потерей массы тела (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Семаглутид не влияет или практически не влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. При его применении в сочетании с сульфонилмочевиной или с инсулином пациентам следует рекомендовать принимать меры предосторожности во избежание развития гипогликемии при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка

Начальная доза составляет 0,25 мг семаглутида 1 раз в неделю. Через 4 нед дозу следует увеличить до 0,5 мг 1 раз в неделю. Для дальнейшего улучшения гликемического контроля после применения дозы 0,5 мг 1 раз в неделю в течение 4 недель дозу можно увеличить до 1 мг 1 раз в неделю.

Доза 0,25 мг семаглутида не является поддерживающей дозой. Еженедельные дозы свыше 1 мг не рекомендованы.

Когда лекарственное средство Оземпик дополняется до метформина и/или тиазолидиндиона или к ингибитору натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ-2), которые уже применяются, текущая доза метформина и/или тиазолидиндиона или ингибитора 2

Когда лекарственное средство Оземпик дополняется до сульфонилмочевины или уже применяемых инсулина, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы сульфонилмочевины или инсулина, чтобы уменьшить риск развития гипогликемии (см. разделы «Побочные реакции» и «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»). ).

Для коррекции дозы лекарственного средства Оземпик самостоятельный контроль уровней глюкозы в крови не требуется. Самостоятельный контроль уровней глюкозы в крови требуется для коррекции дозы сульфонилмочевины и инсулина, особенно когда начинается применение лекарственного средства Оземпик и когда уменьшается доза инсулина. Рекомендуемая пошаговая схема уменьшения дозы инсулина.

Пропущенная доза

Если доза пропущена, ее следует ввести как можно быстрее в течение 5 дней после пропуска. Если уже прошло более пяти дней, не введенная доза следует пропустить и ввести следующую дозу в запланированный по схеме день. Таким образом, в каждом случае пациенты могут восстановить свою схему регулярного применения препарата раз в неделю.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы по возрасту не требуется. Опыт лечения пациентов старше 75 лет ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Опыт применения семаглутида пациентам с тяжелым нарушением функции почек ограничен. Пациентам с терминальной стадией заболевания почек применять семаглутид не рекомендуется (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Опыт применения семаглутида пациентам с тяжелым нарушением функции печени ограничен. Следует с осторожностью применять семаглутид таким пациентам (см. раздел Фармакокинетика).

Способ ввода.

Оземпик следует применять один раз в неделю в любое время в течение дня независимо от еды.

Оземпик вводится подкожно в участок передней брюшной стенки, бедра или плеча. Место инъекции можно изменять без коррекции дозы. Оземпик нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Если необходимо, день еженедельного введения препарата можно изменять, соблюдая интервал между дозировкой не менее 3 дней (> 72 часов). После выбора нового дня введения препарата следует продолжать его применение по схеме один раз в неделю.

Предостережение обращения с препаратом и утилизация.

Следует рекомендовать пациенту утилизировать иглу после каждой инъекции и хранить шприц-ручку без подсоединенной иглы. Это может предотвратить заблокирование иглы, загрязнение, инфицирование, утечку раствора и неточную дозировку. Иглы и другие отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Шприц-ручка предназначена только для индивидуального использования. Лекарство Оземпик не следует применять, если оно не выглядит прозрачным и бесцветным или почти бесцветным. Не использовать после замораживания. Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми иглами ^{НовоФайн} или ^{НовоТвист} длиной до 8 мм. Иглы НовоФайн^® Плюс входят в комплект упаковки с препаратом.

Дети

Безопасность и эффективность применения семаглутида детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство подавать результаты исследований семаглутида в одной или нескольких подгруппах детского населения при лечении сахарного диабета 2-го типа (см. способ применения и дозы).

В ходе клинических испытаний сообщалось о передозировке до 4 мг при однократном применении препарата и до 4 мг при применении в течение недели. Чаще сообщалось о возникновении тошноты. Все больные поправились без осложнений.

Специфического антидота для лечения при передозировке семаглутида нет. При передозировке следует проводить поддерживающее лечение в соответствии с имеющимися у пациента клиническими признаками и симптомами. Ввиду длительного периода полувыведения семаглутида, составляющего примерно 1 неделю, может возникнуть потребность в продлении периода лечения этих симптомов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Резюме профиля безопасности

В восьми клинических испытаниях фазы 3a 4792 пациенты получали семаглутид. В ходе клинических испытаний чаще всего сообщалось о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту (очень часто), диарею (очень часто) и рвоту (часто). В общем, эти реакции были легкой или умеренной степени тяжести и кратковременными.

Ниже приведены побочные реакции, обнаруженные во всех испытаниях фазы 3а у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (подробнее описаны в разделе «Фармакодинамика»). Частота возникновения побочных реакций определена по данным клинических испытаний фазы 3a, за исключением исследований сердечно-сосудистых последствий (дополнительную информацию см. ниже).

Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Оценку частоты побочных реакций проводили по следующей шкале: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным)) В каждой группе побочные реакции приведены в порядке снижения их серьезности.

Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность ^c ; редко – анафилактическая реакция.

Со стороны метаболизма и пищеварения: очень часто – гипогликемия ^a при одновременном применении с инсулином или сульфонилмочевиной; часто – гипогликемия ^a при одновременном применении с другими ПЦВП, уменьшение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение; нечасто – дизгезия.

Со стороны органов зрения: часто – осложнение диабетической ретинопатии ^b .

Со стороны сердца: нечасто – повышенная частота сердечных сокращений.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, диарея; часто – рвота, боль в животе, вздутие живота, запор, диспепсия, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отрыжка, метеоризм; нечасто – острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: неизвестно – ангионевротический отек ^d .

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – усталость; нечасто – реакции в месте введения.

Лабораторные исследования: часто повышенный уровень липазы, повышенный уровень амилазы, снижение массы тела.

^a Гипогликемия означала тяжелое (требующее помощи другого лица) или симптоматическое состояние в сочетании с показателем уровня глюкозы в крови

^b Осложнение диабетической ретинопатии является сочетанием следующих характеристик: фотокоагуляция сетчатки, лечение средствами интравитреальной инъекции, кровоизлияние в стеклянное тело, слепота, вызванная сахарным диабетом (нечасто). Частота случаев определена на основе данных исследования сердечно-сосудистых последствий.

^c Общий термин, охватывающий также нежелательные явления, связанные с гиперчувствительностью, такие как сыпь и крапивница.

^d Отчеты в послерегистрационный период.

Исследование сердечно-сосудистых последствий и безопасности продолжительностью 2 года

У пациентов с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний профиль побочных реакций был похож на профиль, наблюдавшийся в других испытаниях фазы 3a (описаны в разделе «Фармакодинамика»).

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия

При применении семаглутида в качестве монотерапии эпизоды тяжелой гипогликемии не наблюдались. Тяжелая гипогликемия наблюдалась главным образом тогда, когда семаглутид применяли вместе с сульфонилмочевиной (1,2% пациентов; 0,03 случая на пациенто-год) или инсулином (1,5% пациентов; 0,02 случая на пациенто-год). Несколько эпизодов (0,1% пациентов; 0,001 случая на пациенто-год) наблюдалось при применении семаглутида в комбинации с пероральными противодиабетическими препаратами, кроме сульфонилмочевины.

Американская диабетическая ассоциация классифицировала гипогликемию у 11,3% пациентов (0,3 случая на пациенто-год) при применении семаглутида 1,0 мг в комбинации с ингибитором НЗКТГ-2 в исследовании SUSTAIN 9 по сравнению с 0,2% пациентов (0, 04 случая на пациенто-год), применявших плацебо. О тяжелой гипогликемии сообщалось у 0,7% (0,01 события в год пациента) и 0% пациентов соответственно.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

При применении семаглутида 0,5 мг и 1 мг тошнота наблюдалась у 17,0% и 19,9% пациентов соответственно, диарея – у 12,2% и 13,3% и рвота – у 6,4% и 8,4% . Большинство случаев были от легкой до умеренной степени тяжести и непродолжительны. Возникновение реакций привело к прекращению лечения у 3,9% и 5% пациентов соответственно. Реакции чаще всего регистрировались в первые месяцы лечения. При лечении семаглутидом пациентов с низкой массой тела количество нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта может быть больше. При сопутствующем применении ингибитора НЗКТГ-2 в исследовании SUSTAIN 9 наблюдался запор и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у 6,7% и у 4% пациентов соответственно, применявших семаглутид 1,0 мг, по сравнению с отсутствием событий у пациентов, применявших плац. Распространенность этих событий с течением времени не уменьшалась.

Острый панкреатит.

Частота случаев подтвержденного острого панкреатита, зарегистрированных в ходе клинических испытаний фазы 3a, составляла 0,3% при применении семаглутида и 0,2% препарата сравнения. В ходе исследования реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, которое длилось 2 года, частота случаев острого панкреатита, подтвержденного экспертами, составила 0,5% при применении семаглутида и 0,6% – плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Осложнение диабетической ретинопатии

В клиническом исследовании продолжительностью 2 года участвовало 3297 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, высоким сердечно-сосудистым риском, длительной продолжительностью сахарного диабета и недостаточным контролем уровня глюкозы в крови. В этом исследовании подтвержденные реакции осложнения диабетической ретинопатии развивались у большего числа пациентов, получавших семаглутид (3,0%), чем у тех, кто получал плацебо (1,8%). Это наблюдалось у пациентов с подтвержденной диабетической ретинопатией, получавших инсулин. Разница между вариантами лечения проявлялась рано и сохранялась на протяжении всего испытания. Системная оценка осложнения диабетической ретинопатии осуществлялась только в исследовании сердечно-сосудистых последствий. В клиническом испытании продолжительностью до одного года с участием 4807 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа доля пациентов, у которых были зарегистрированы побочные реакции, связанные с диабетической ретинопатией, была схожа в группе применения семаглутида (1,7%) и в группе препарата сравнения (2,0%).

Прекращение лечения из-за побочных реакций

Частота случаев прекращения лечения из-за побочных реакций составила 6,1% и 8,7% у пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг и 1 мг соответственно, по сравнению с показателем 1,5% у принимавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к прекращению лечения, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Реакции в месте ввода

О возникновении реакций в месте введения (таких как сыпь, эритема в месте инъекции) сообщали 0,6% и 0,5% пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг и 1 мг соответственно. Обычно эти реакции были умеренными.

Иммуногенность

Ввиду возможности проявления иммуногенных свойств у лекарственных средств, содержащих белки или пептиды, существует вероятность образования антител у пациентов во время лечения семаглутидом. Процент пациентов с положительным результатом анализа на наличие антител к семаглутиду в любое время после начала лечения был низким (1–2%) и ни у одного из пациентов не было нейтрализующих антител к семаглутиду или антител с нейтрализующим ГПП-1 эффектом до завершения клинических исследований. .

Увеличение частоты сердечных сокращений

При применении агонистов рецепторов ГПП-1 наблюдалось увеличение частоты сердечных сокращений. В клинических испытаниях фазы 3а у пациентов, получавших лекарственное средство Оземпик, наблюдалось среднее увеличение частоты сердечных сокращений от 1 до 6 ударов в минуту (уд/мин) от начального показателя 72–76 уд/мин. В длительном испытании с участием пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии через 2 года лечения у 16% пациентов, получавших лекарственное средство Оземпик, наблюдалось увеличение частоты сердечных сокращений на уровне > 10 уд./мин по сравнению с 11% пациентов, которые принимали плацебо.

Сообщение о нежелательных реакциях на препарат

После регистрации лекарственного средства важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Врачам рекомендуется сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

3 года.

После первого применения – 6 недель.

Перед использованием: хранить в холодильнике (2–8 °C) не слишком близко к морозильной камере. Не замораживайтесь. Не использовать после замораживания.

После первого применения хранить при температуре ниже 30 С или в холодильнике (при температуре 2-8 С). Не замораживайтесь. Не использовать после замораживания.

Хранить шприц-ручку с надетым колпачком для защиты от воздействия света. Хранить в недоступном для детей месте.

Всегда следует отсоединять иглу после каждой инъекции и хранить шприц-ручку без подсоединенной иглы. Это может предотвратить блокировку иглы, контаминацию, инфицирование, истечение раствора и неточность дозировки.

Поскольку исследования несовместимости не проводились, это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Предварительно заполненная одноразовая шприц-ручка, изготовленная из полипропилена, полиоксиметилена, поликарбоната и акрилонитрила бутадиена стирола, содержит картридж (стекло типа I), с одной стороны закрытый резиновым (хлорбутил) поршнем, с другой стороны – алюминиевым колпачком с ламином. полиизопрен).

Шприц-ручка содержит 1,5 мл раствора, что позволяет ввести дозы по 0,25 мг или 0,5 мг. Упаковка содержит 1 заполненную шприц-ручку и 6 одноразовых игл НовоФайн^® Плюс.

По рецепту.

Заявитель/Производитель.

А/Т Ново Нордиск.

Местонахождение заявителя/производителя и адрес места его деятельности.

Ново Алле

2880, Багсвоерд

Дания.

ИНСТРУКЦИЯ

Для медицинского применения лекарственного средства

ОЗЕМПИК

(OZEMPIC)

Действующее вещество: семаглутид;

1 мл раствора содержит 1,34 мг семаглутида – аналога человеческого глюкагонообразного пептида-1 (ГПП-1), изготовленного в Saccharomyces cerevisiae по технологии рекомбинантной ДНК;

Одна предварительно заполненная шприц-ручка содержит 4 мг семаглутида в 3,0 мл раствора. Каждая доза содержит 1 мг семаглутида в 0,74 мл раствора;

Другие составляющие: натрия гидрофосфат, дигидрат; пропиленгликоль; фенол; кислота хлористоводородная (для коррекции pH); натрия гидроксид (для коррекции pH); вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или бесцветный или почти бесцветный изотонический раствор; рН=7,4.

Препараты, применяемые при сахарном диабете, аналоги глюкагонообразного пептида-1 (ГПП-1). Код ATХ A10B J06.

Фармакодинамика

Механизм действия

Семаглутид является аналогом ГПП-1 с 94% гомологичностью к ГПП-1 человека. Семаглутид действует как агонист рецепторов ГПП-1, селективным образом связывающийся и активирующий рецепторы ГПП-1, которые являются мишенью для нативного ГПП-1.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, который влияет на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на сердечно-сосудистую систему. Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано рецепторами ГПП-1, которые находятся в поджелудочной железе и головном мозге.

Семаглутид снижает уровень глюкозы в крови, действуя глюкозозависимым образом, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. Механизм снижения уровня глюкозы в крови также сопровождается незначительной задержкой стула желудка в течение ранней постпрандиальной фазы. При гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона.

Применение семаглутида приводит к уменьшению массы тела и массы жировой ткани путем уменьшения потребления калорий, а также снижения аппетита. Кроме того, семаглутид снижает тягу к пище с высоким содержанием жиров.

Экспрессия ГПП-1 рецепторов происходит также в сердце, сосудистой системе, иммунной системе и почках.

В ходе клинических исследований семаглутид оказывал положительное влияние на уровни липидов в плазме крови, снижал систолическое артериальное давление и уменьшал воспаление. В испытаниях на животных семаглутид ингибирует развитие атеросклероза, предотвращая прогрессирование аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамические эффекты

Все фармакодинамические испытания проводились после 12 нед лечения (включая повышение дозы) в равновесном состоянии при применении семаглутида в дозе 1 мг 1 раз в неделю.

Уровень глюкозы натощак и постпрандиальный уровень глюкозы.

Семаглутид приводит к уменьшению концентрации глюкозы натощак и постпрандиальной концентрации глюкозы. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа лечение семаглутидом в дозе 1 мг приводило к уменьшению концентрации глюкозы с точки зрения абсолютного изменения от начального уровня (ммоль/л) и относительному уменьшению по сравнению с плацебо (%) по параметрам концентрации глюкозы натощак. ,6 ммоль/л; 22%), концентрации глюкозы через 2 часа постпрандиальной фазы (4,1 ммоль/л; 37%), средней суточной концентрации глюкозы (1,7 ммоль/л; 22%) и колебания постпрандиальной концентрации глюкозы в течение трех приемов пищи (0,6-1,1 ммоль/л) по сравнению с плацебо. Семаглутид снижал уровень глюкозы натощак после первого применения.

Функция бета-клеток и секреция инсулина

Семаглутид улучшает функцию бета-клеток. По сравнению с плацебо семаглутид улучшал первую и вторую фазу ответа инсулина с трехкратным и двухкратным повышением соответственно, а также увеличивал максимальную секреторную активность бета-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Кроме того, по сравнению с плацебо лечение семаглутидом приводило к увеличению концентрации инсулина натощак.

Секреция глюкагона

Семаглутид уменьшает концентрацию глюкагона натощак и постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа применение семаглутида приводило к относительному снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо: концентрация глюкагона натощак (8–21 %), постпрандиальный ответ глюкагона (14–15 %) и средняя суточная концентрация глюкагона (12 %). .

Глюкозависимая секреция инсулина и глюкагона

Семаглутид снижал высокую концентрацию глюкозы в крови путем стимуляции секреции инсулина и снижения секреции глюкагона, действуя глюкозозависимым образом. Скорость секреции инсулина после применения семаглутида у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа сравнима с таковой у здоровых лиц.

При индуцированной гипогликемии семаглутид по сравнению с плацебо не изменял контррегуляторную реакцию повышения уровня глюкагона и не усиливал снижение концентрации C пептида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Стул желудка

Семаглутид вызывал незначительную задержку раннего постпрандиального стул желудка, тем самым уменьшая скорость поступления глюкозы в кровь в течение постпрандиального периода.

Аппетит, потребление калорий и выбор продуктов питания

В сравнении с плацебо семаглутид приводил к уменьшению потребления калорий на 18–35% во время трех последовательных случайных приемов пищи ad libitum . Этому способствовали индуцированное семаглутидом угнетение аппетита как натощак, так и в постпрандиальный период, улучшение контроля за употреблением пищи, ослабление влечения к перекусам и относительно меньшее тяга к пище с высоким содержанием жиров.

Липиды натощак и в постпрандиальный период

По сравнению с плацебо семаглутид уменьшал концентрации триглицеридов натощак и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) натощак на 12% и 21% соответственно. Постпрандиальная реакция триглицеридов и реакция холестерина ЛПОНП на пищу с высоким содержанием жиров уменьшались более чем на 40%.

Электрофизиология сердца (QTc)

Воздействие семаглутида на процесс реполяризации в сердце проверялось в ходе тщательного исследования QTc. Семаглутид не удлинял интервалы QTc в дозах, превышающих супратерапевтические (до 1,5 мг в равновесном состоянии).

Клиническая эффективность и безопасность

Как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является неотъемлемой составляющей терапии сахарного диабета 2-го типа.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Оземпик в дозах 0,5 мг и 1 мг раз в неделю оценивали в шести рандомизированных контролируемых клинических исследованиях фазы 3a с участием 7215 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (семаглутид получали 4107 пациентов). Главной целью пяти клинических испытаний (SUSTAIN 1–5) была оценка эффективности гликемического контроля, а одного испытания (SUSTAIN 6) – сердечно-сосудистых последствий лечения.

Было проведено дополнительное клиническое испытание с участием 1201 пациента с целью сравнения эффективности и безопасности применения лекарственного средства Оземпик в дозах 0,5 мг и 1 мг один раз в неделю с приемом дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг соответственно один раз в неделю. Испытание фазы 3b (SUSTAIN 9) было проведено для исследования эффективности и безопасности применения семаглутида как дополнение к лечению ингибитором НЗКТГ-2.

Лечение семаглутидом продемонстрировало устойчивое, статистически более значимое и клинически значимое снижение показателей HbA1c и массы тела в течение периода до двух лет по сравнению с плацебо и активным контролируемым лечением (ситаглиптин, инсулин гларгин, ЭКЗ и дулаглутид).

Эффективность семаглутида не зависела от возраста, пола, расы, этнического происхождения, исходного ИМТ, исходной массы тела (кг), продолжительности сахарного диабета и степени нарушения функции почек пациента.

Испытание SUSTAIN 1. Монотерапия

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании длительностью 30 недель 388 пациентов с недостаточным контролем заболевания при применении диеты и физических упражнений были рандомизированы в группы приема один раз в неделю лекарственного средства Оземпик 0,5 мг или 1 мг или плацебо.

Таблица 1

Исследование SUSTAIN 1: результаты на 30-ю неделю

^a p

Клиническое испытание SUSTAIN 2. Лекарственное средство Оземпик по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с одним-двумя пероральными противодиабетическими лекарственными средствами (метформином и/или тиазолидиндионами)

В двойном слепом с активным контролем исследовании длительностью 56 недель 1231 пациента рандомизировали в группы приема или лекарственного средства Оземпик 0,5 мг один раз в неделю или 1 мг один раз в неделю, или ситаглиптина 100 мг один раз в день; все в сочетании с метформином (94%) и/или тиазолидиндионами (6%).

Таблица 2

Исследование SUSTAIN 2: результаты на 56-ю неделю

^a p

Рис. 1. Среднее изменение HbA1c (%) и массы тела (кг) от начала до 56-й недели.

Клиническое исследование SUSTAIN 7. Оземпик по сравнению с дулаглутидом, оба в комбинации с метформином.

Участников клинического исследования открытого типа продолжительностью 40 недель (1201 пациент), принимавших метформин, рандомизировали в соотношении 1:1:1:1 в группе приема один раз в неделю лекарственного средства Оземпик 0,5 мг или дулаглутида 0,75 мг или лекарственного средства Оземпик 1 мг или дулаглутида 1,5 мг.

В испытании сравнивали результаты применения 0,5 мг лекарственного средства Оземпик с 0,75 мг дулаглутида и 1 мг лекарственного средства Оземпик с 1,5 мг дулаглутида.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта были наиболее частыми побочными реакциями, возникающими в одинаковой части пациентов, получавших Оземпик 0,5 мг (129 пациентов [43 %]), Оземпик 1 мг (133 [44 %]) и дулаглутид 1,5 мг (143 [48%]); у меньшего количества пациентов имелись нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта при применении дулаглутида 0,75 мг (100 [33%]).

На 40-й неделе повышение частоты пульса при применении лекарственного средства Оземпик (0,5 мг и 1 мг) и дулаглутида (0,75 мг и 1,5 мг) составило 2,4 и 4,0 и 1,6 и 2, 1 ударов в минуту соответственно.

Таблица 3

Исследование SUSTAIN 7: результаты на 40-ю неделю.

^a p

^b Оземпик 0,5 мг по сравнению с дулаглутидом 0,75 мг.

^c Оземпик 1 мг по сравнению с дулаглутидом 1,5 мг.

Рис. 2. Среднее изменение HbA1c (%) и массы тела (кг) от начала до 40-й недели.

Клиническое исследование SUSTAIN 3. Оземпик по сравнению с экзенатидом ER, оба в комбинации с метформином или метформином с сульфонилмочевиной.

В испытании открытого типа продолжительностью 56 недель 813 пациентов, принимавших только метформин (49%), метформин с сульфонилмочевиной (45%) или другие препараты (6%), рандомизировали в группы приема лекарственного средства Оземпик 1 мг или экзенатида ER 2 мг один раз. в неделю.

Таблица 4

Исследование SUSTAIN 3: результаты на 56-ю неделю

^a p

Клиническое исследование SUSTAIN 4. Оземпик по сравнению с инсулином гларгин, оба в комбинации с одним-двумя пероральными противодиабетическими препаратами (метформином или метформином с сульфонилмочевиной)

В испытании открытого типа с препаратом сравнения длительностью 30 недель 1089 пациентов рандомизировали в группы приема лекарственного средства Оземпик 0,5 мг один раз в неделю, лекарственного средства Оземпик 1 мг один раз в неделю или инсулина гларгин один раз в день с одновременным применением метформина (48) %) или метформина с сульфонилмочевиной (51%).

Таблица 5

Исследование SUSTAIN 4: результаты на 30-ю неделю

^a p

Клиническое исследование SUSTAIN 5. Оземпик по сравнению с плацебо оба в комбинации с базальным инсулином.

В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании длительностью 30 недель 397 пациентов с недостаточным контролем при лечении базальным инсулином без применения или с применением метформина рандомизировали в группы приема лекарственного средства Оземпик 0,5 мг один раз в неделю, лекарственного средства Оземпик 1 мг плацебо.

Таблица 6

Исследование SUSTAIN 5: результаты на 30-ю неделю

^a p

Клиническое исследование SUSTAIN 9. Оземпик по сравнению с плацебо, оба с дополнением к ингибитору НЗКТГ-2 ±метформин или сульфонилмочевина .

В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании длительностью 30 недель 302 пациентов с недостаточным контролем при лечении ингибитором НЗКТГ-2 без применения или с применением метформина или сульфонилмочевины рандомизировали в группы приема семаглутида 1,0 мг один раз в неделю или плац.

Таблица 7

Исследование SUSTAIN 9: результаты на 30-ю неделю

^a p HbA1c и массы тела.

Комбинированное применение с монотерапией сульфонилмочевиной.

В клиническом испытании SUSTAIN 6 (см. подраздел «Сердечно-сосудистые заболевания») 123 пациента в начале применяли монотерапию сульфонилмочевиной. Первоначальный показатель HbA1c составил 8,2%, 8,4% и 8,4% при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг, лекарственного средства Оземпик 1 мг и плацебо соответственно. Через 30 недель показатель HbA1c снизился на 1,6%, 1,5% при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг, лекарственного средства Оземпик 1 мг соответственно и увеличился на 0,1% при применении плацебо.

Комбинированное применение с премикс инсулином ± один-два ПЦВП (пероральный сахароснижающий препарат).

В исследовании SUSTAIN 6 (см. подраздел «Сердечно-сосудистое заболевание») 867 пациентов применяли премикс инсулин (в начале вместе с ПЗЦБ или без них). Первоначальный показатель HbA1c составил 8,8%, 8,9% и 8,9% при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг, лекарственного средства Оземпик 1 мг и плацебо соответственно. Через 30 недель показатель HbA1c снизился на 1,3%, 1,8% и 0,4% при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг, лекарственного средства Оземпик 1 мг и плацебо соответственно.

Сердечно-сосудистое заболевание.

В двойно слепом клиническом исследовании продолжительностью 104 недели (SUSTAIN 6) 3297 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с высоким сердечно-сосудистым риском рандомизировали в группы приема лекарственного средства. Оземпик 0,5 мг или Оземпик 1 мг один раз в неделю или плацебо к стандартному лечению в течение следующих 2 лет. В общей сложности 98% пациентов завершили испытания и в конце показатели жизненно важных функций были доступны для 99,6% из них.

Популяция в исследовании распределились по возрасту следующим образом: 1598 пациентов (48,5%) в возрасте ≥ 65 лет, 321 (9,7%) – в возрасте ≥ 75 лет и 20 (0,6%) – в возрасте ≥ 85 лет. У 2358 пациентов функция почек была нормальной или с нарушениями легкой степени, 832 пациентов имели нарушение функции почек умеренной степени и 107 тяжелой степени или конечную стадию почечной недостаточности. В популяции было 61 % мужчин, средний возраст которых составлял 65 лет, а средний ИМТ – 33 кг/м ² . Средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составляла 13,9 года.

Первичной конечной точкой было время от рандомизации до первого возникновения серьезного побочного сердечно-сосудистого явления (MACE): смерть по причине сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт.

Суммарный показатель по составной первичной конечной точке MACE составил 254, включая 108 (6,6%) при применении семаглутида и 146 (8,9%) – плацебо. См. раздел рисунок 4, на котором обозначены результаты по первичной и вторичной сердечно-сосудистой конечной точке. Лечение семаглутидом привело к уменьшению на 26% риска наступления комбинированной первичной конечной точки относительно смерти из-за сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта. Общее количество случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта составило 90, 111 и 71 соответственно, включая 44 (2,7%), 47 (2,9%) и 27 (1,6%) случаев соответственно при применении семаглутида (рисунок 4). Снижение риска в первичной комбинированной точке, главным образом, было обусловлено уменьшением частоты случаев нелетального инсульта (39%) и нелетального инфаркта миокарда (26%) (рисунок 3).

Рис. 3. График Каплана – Майера по времени до наступления первого композитного события: смерть по причине сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт (клиническое исследование SUSTAIN 6).

Рис. 4. Форест-диаграмма: анализ времени до наступления первого композитного события, его составляющие и случаи смерти по любым причинам (исследование SUSTAIN 6).

Было зарегистрировано 158 случаев нефропатии, которая была диагностирована впервые или усилилась. Показатель отношения шансов [95% ДИ] в контексте времени до возникновения нефропатии, вызванной началом устойчивой макроальбуминурии (первое возникновение явления устойчивой макроальбуминурии, устойчивого двукратного уровня креатинина в сыворотке крови, потребности в непрерывной заместительной почечной терапии, 64 [0,46; 0,88].

Масса тела.

Через год лечения потеря массы тела на уровне ≥5% и ≥10% наблюдалась у большего количества пациентов при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг (46% и 13%) и 1 мг (52-62% и 21-24%). , чем при применении активного компаратора ситаглиптина (18% и 3%) и экзенатида ER (17% и 4%).

В исследовании сравнения с дулаглутидом, продолжавшемся 40 недель, потеря массы тела на уровне ≥5% и ≥10% была достигнута у большего числа пациентов при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг (44% и 14%), чем дулаглутида 0, 75 мг (23% и 3%), а также при применении лекарственного средства Оземпик 1 мг (до 63% и 27%), чем дулаглутида 1,5 мг (30% и 8%).

В ходе клинического испытания SUSTAIN 6 наблюдалось существенное и стойкое уменьшение массы тела с начала лечения до 104 недели при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг и 1 мг по сравнению с плацебо 0,5 мг и 1 мг при дополнении к стандартному лечению (- 3 ,6 кг и -4,9 кг по сравнению с -0,7 кг и -0,5 кг соответственно).

Артериальное давление.

Наблюдалось значительное снижение среднего систолического АД при применении лекарственного средства Оземпик 0,5 мг (3,5-5,1 мм рт. ст.) и 1 мг (5,4-7,3 мм рт. ст.) в комбинации с пероральными противодиабетическими лекарственными средствами или с базальным инсулином. Не было отмечено значимой разницы по показателю диастолического АД между лечением с применением семаглутида и препаратов сравнения.

Фармакокинетика

По сравнению с нативным ГПП-1 семаглутид характеризуется удлиненным периодом полувыведения продолжительностью 1 нед, что обеспечивает его возможность введения подкожно раз в неделю. Ведущим механизмом такого пролонгированного действия является связывание с альбумином, что приводит к уменьшению почечного клиренса и защите от метаболической деградации. Кроме того, семаглутид стабилизируется от деградации DPP-4 ферментом.

Абсорбция.

Максимальная концентрация достигается в течение 1–3 дней после введения препарата. Равновесная концентрация достигается через 4-5 недель после применения препарата по схеме раз в неделю. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа средняя равновесная концентрация после подкожного введения 0,5 мг и 1 мг семаглутида составила примерно 16 нмоль/л и 30 нмоль/л соответственно. При применении доз 0,5 и 1 мг экспозиция семаглутида возрастала дозозависимым образом. Похожая экспозиция была достигнута при подкожном введении семаглутида в участок передней брюшной стенки, бедра или плеча. Абсолютная биодоступность семаглутида после его подкожного введения составила 89%.

Распределение.

Средний объем распределения семаглутида после подкожного введения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа составлял примерно 12,5 л. Семаглутид в значительной степени связывался с альбумином плазмы крови (>99%).

Метаболизм/биотрансформация.

Перед экскрецией семаглутид активно метаболизируется путем протеолитического расщепления пептидного основания белка и последующего бета-окисления жирнокислотной боковой цепи. Предполагается, что в метаболизме семаглутида задействован фермент нейтральной эндопептидазы (НЭП).

Вывод

В исследовании с подкожным ведением однократной дозы семаглутида, меченного радиоактивным изотопом, обнаружено, что связанное с семаглутидом вещество выводится главным образом с мочой и калом; примерно 2/3 связанного с семаглутидом вещества выводилось с мочой и примерно 1/3 – с калом. Приблизительно 3% введенной дозы выводилось с мочой в виде неизмененного семаглутида. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа клиренс семаглутида составлял примерно 0,05 л/ч. При своем периоде полувыведения продолжительностью около 1 недели семаглутид присутствует в кровообращении в течение около 5 недель после введения его последней дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Учитывая данные, полученные в ходе испытаний фазы 3а с участием пациентов в возрасте 20–86 лет, возраст не влияет на фармакокинетику семаглутида.

Пол, раса и этническая принадлежность

Пол, раса (европеоидная, негроидная или монголоидная) и этническая принадлежность (испанского или латиноамериканского происхождения, не испанского или не латиноамериканского происхождения) не влияли на фармакокинетику семаглутида.

Масса тела.

Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции; разница массы тела отдельных пациентов на уровне 20% приведет к почти 16% разницы в экспозиции. Дозы семаглутида 0,5 и 1 мг обеспечивают достаточную системную экспозицию при массе тела в диапазоне 40-198 кг.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияло клинически значительным образом на фармакокинетику семаглутида. Это было продемонстрировано при введении однократной дозы 0,5 мг семаглутида у пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести (легкой, умеренной, тяжелой и у пациентов с диализом) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Это было также засвидетельствовано данными клинических испытаний фазы 3а у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушением функции почек, хотя опыт применения пациентам с терминальной стадией заболевания почек был ограничен.

Нарушение функции печени.

Нарушение функции печени никак не влияло на экспозицию семаглутида. В ходе исследований с введением однократной дозы 0,5 мг семаглутида оценивали фармакокинетику семаглутида у пациентов с разной степенью нарушения функции печени (легкого, умеренного, тяжелого) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Дети

Исследования применения семаглутида педиатрическим пациентам не проводились.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях по фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили риска для человека.

Нелетальные опухоли, происходящие из C-клеток щитовидной железы и наблюдавшиеся у грызунов, относятся к эффектам, характерным для класса агонистов рецепторов ГПП-1. В исследовании канцерогенности на крысах и мышах продолжительностью 2 года семаглутид при клинически значительных уровнях экспозиции вызывал возникновение C-клеточных опухолей щитовидной железы. Никакие другие опухоли, возникновение которых могло быть связано с лечением, не наблюдалось. Опухоли у грызунов обусловлены специфическим негенотоксическим ГПП-1-рецептор-опосредованным механизмом, к которому частично чувствительны грызуны. Значимость этого механизма для людей достаточно низкая, но не может быть полностью исключена.

В ходе исследований фертильности у крыс семаглутид не влиял на эффективность спаривания или фертильность у самцов. У самок крыс наблюдалось удлинение длительности экстрального цикла и небольшое уменьшение желтых тел (овуляций) при дозах, сопровождавшихся потерей массы тела у самок.

В исследованиях развития эмбрионов и плодов на крысах семаглутид оказывал эмбриотоксическое действие при экспозиции, которая была ниже клинически важных уровней. Семаглутид вызывал заметное уменьшение массы тела у самок и уменьшение показателей выживаемости и роста эмбрионов. В плодах наблюдались большие скелетные и висцеральные пороки развития, включая изменения в длинных костях, ребрах, позвоночнике, костях хвоста, кровяных сосудах и желудочках головного мозга. Механистическая оценка показала, что эмбриотоксический эффект включает опосредованное рецепторами ГПП-1 нарушение снабжения питательными веществами в эмбрион вдоль желточного мешка у крыс. Из-за различий анатомического строения желточного мешка и его функций у разных видов крыс и из-за нехватки экспрессии рецепторов ГПП-1 в желточном мешке у нечеловеческих приматов этот механизм считается маловероятным для организма человека. Однако возможность непосредственного влияния семаглутида на плод исключить нельзя.

В исследованиях токсического воздействия препарата на развитие кроликов и яванских макак при клинически значимых уровнях экспозиции наблюдалось увеличение частоты случаев потери беременности и некоторое повышение частоты аномалий плода. Такие результаты совпадали с заметной потерей массы тела у самок, достигающей 16%. Неизвестно, связаны ли такие эффекты с уменьшением потребления самок пищи вследствие непосредственного воздействия ГПП-1.

Постнатальный рост и развитие оценивали на ямайских макаках. Детеныши были несколько меньше при рождении, но их масса тела нормализовалась в период грудного вскармливания.

У молодых крыс семаглутид вызывал задержку полового созревания как у самцов, так и у самок. Такая задержка не влияла ни на фертильность и репродуктивную способность обоих полов, ни на способность самок сохранять беременность.

Лекарственное средство Оземпик применяют при недостаточно контролируемом сахарном диабете 2-го типа как дополнение к диете и физическим упражнениям:

• как монотерапию, когда метформин считается нецелесообразным препаратом из-за непереносимости или противопоказания;

• как дополнение к другим лекарственным средствам для лечения сахарного диабета.

Информацию о результатах исследований применения комбинаций препаратов, влияния на гликемический контроль и сердечно-сосудистые явления, а также о популяции исследуемых пациентов см. в разделах «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий» и «Фармакодинамика».

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам лекарственного средства (см. раздел «Состав»).

Семаглутид замедляет опорожнение желудка и способен влиять на скорость абсорбции принимаемых одновременно пероральных лекарственных средств. Семаглутид следует применять с осторожностью пациентам, получающим пероральные лекарственные средства, требующие быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте.

Парацетамол

По результатам оценки фармакокинетики парацетамола в течение стандартизированного теста с пищей, семаглутид замедляет скорость опорожнения желудка. После одновременного применения парацетамола с семаглутидом в дозе 1 мг AUC0-60 мин и Cmax парацетамола уменьшались на 27% и 23% соответственно. Общая экспозиция парацетамола (AUC0-5 ч) не изменялась. При одновременном применении парацетамола с семаглутидом коррекция дозы не требуется.

Пероральные контрацептивы

Не ожидается, что семаглутид будет снижать эффективность пероральных контрацептивов. Так, при одновременном применении с пероральным контрацептивным комбинированным лекарственным средством (этинилестрадиол 0,03 мг/левоноргестрел 0,15 мг) семаглутид клинически значимо не влиял на общую экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела. Экспозиция этинилэстрадиола не нарушалась; экспозиция левоноргестрела увеличивалась на 20% в равновесном состоянии. Cmax ни одного из этих веществ не изменялось.

Аторвастатин

Семаглутид не изменял общую экспозицию аторвастатина после однократной дозы аторвастатина (40 мг). Cmax аторвастатина снижалась на 38%. Это было признано клинически неважным.

Дигоксин

Семаглутид не изменял общую экспозицию или Cmax дигоксина после однократной дозы дигоксина (0,5 мг).

Метформин

Семаглутид не изменял общей экспозиции или Cmax метформина после применения последнего по 500 мг дважды в день в течение 3,5 дня.

Варфарин

Семаглутид не изменял общую экспозицию или Cmax R- и S-варфарина после применения однократной дозы варфарина (25 мг), а параметры фармакодинамики варфарина, измеренные по международному нормализованному соотношению (МНС), не изменялись клинически значимо. Однако в начале лечения семаглутидом у пациентов, принимающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется обеспечить частый контроль МЧС.

Семаглутид не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1-го типа или для лечения диабетического кетоацидоза. Семаглутид не является заменителем инсулина. Сообщалось о развитии диабетического кетоацидоза у инсулинозависимых пациентов, которые начинали лечение агонистом рецепторов ГПП-1 и поэтому быстро прекращали применение инсулина или быстро уменьшали его дозу (см. способ применения и дозы).

Нет клинического опыта лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), поэтому семаглутид не рекомендуется применять этим пациентам.

Воздействие на желудочно-кишечный тракт

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может сопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Это следует учитывать при лечении пациентов с нарушением функции почек, так как тошнота, рвота и диарея могут вызвать дегидратацию, которая способна привести к ухудшению функции почек (см. «Побочные реакции»).

Острый панкреатит

Случаи острого панкреатита наблюдались при применении агонистов рецепторов ГПП-1.

Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит следует отменить лечение семаглутидом; если панкреатит подтвержден, лечение семаглутидом возобновлять нельзя. С осторожностью следует применять семаглутиды при лечении пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Гипогликемия

У пациентов, получавших семаглутид в комплексе с сульфонилмочевиной или инсулином, может повышаться риск гипогликемии. Риск гипогликемии можно уменьшить путем уменьшения дозы сульфонилмочевины или инсулина в начале лечения семаглутидом (см. «Побочные реакции»).

Диабетическая ретинопатия

У пациентов с диабетической ретинопатией, получающих инсулин и семаглутид, повышался риск развития осложнений диабетической ретинопатии (см. «Побочные реакции»). Семаглутид следует применять с осторожностью пациентам с диабетической ретинопатией, получающим инсулин. За такими пациентами следует тщательно наблюдать и лечить их согласно клиническим рекомендациям. Быстрое улучшение контроля глюкозы было ассоциировано с временным усугублением диабетической ретинопатии, однако нельзя исключать возможность действия других механизмов.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/дозу, поэтому лекарственное средство можно считать несодержащим натрия.

Отслеживание

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств название и номер вводимой серии препарата нужно четко записать.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать контрацептивы при применении семаглутида.

Беременность

Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные по применению семаглутида беременным женщинам ограничены. Поэтому не следует применять семаглутиды в период беременности. Если пациентка планирует забеременеть или беременна, применение семаглутида следует прекратить. Учитывая длительный период полувыведения семаглутида, его применение следует прекратить по крайней мере за 2 месяца до запланированной беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кормление грудью

При лактации у крыс семаглутид выделялся с молоком. Поскольку нельзя исключить риск для ребенка, получающего грудное молоко, не следует применять семаглутид в течение периода кормления грудью.

Фертильность.

Влияние семаглутида на фертильность у людей неизвестно. Применение семаглутида у крыс самцов не влияло на фертильность. У самок крыс наблюдалось удлинение эстрального цикла и сокращение количества овуляций при дозах, связанных у них с потерей массы тела (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Семаглутид не влияет или практически не влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. При его применении в сочетании с сульфонилмочевиной или с инсулином пациентам следует рекомендовать принимать меры предосторожности во избежание развития гипогликемии при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка

Начальная доза составляет 0,25 мг семаглутида 1 раз в неделю. Через 4 нед дозу следует увеличить до 0,5 мг 1 раз в неделю. Для дальнейшего улучшения гликемического контроля после применения дозы 0,5 мг 1 раз в неделю в течение по крайней мере 4 недель дозу можно увеличить до 1 мг 1 раз в неделю.

Доза 0,25 мг семаглутида не является поддерживающей дозой. Еженедельные дозы свыше 1 мг не рекомендованы.

Когда лекарственное средство Оземпик дополняется до метформина и/или тиазолидиндиона или к ингибитору натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ-2), которые уже применяются, текущая доза метформина и/или тиазолидиндиона или ингибитора 2

Когда лекарственное средство Оземпик дополняется до сульфонилмочевины или уже применяемых инсулина, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы сульфонилмочевины или инсулина, чтобы уменьшить риск развития гипогликемии (см. разделы «Побочные реакции» и «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»). ).

Для коррекции дозы лекарственного средства Оземпик самостоятельный контроль уровней глюкозы в крови не требуется. Самостоятельный контроль уровней глюкозы в крови требуется для коррекции дозы сульфонилмочевины и инсулина, особенно когда начинается применение лекарственного средства Оземпик и когда уменьшается доза инсулина. Рекомендуемая пошаговая схема уменьшения дозы инсулина.

Пропущенная доза

Если доза пропущена, ее следует ввести как можно быстрее в течение 5 дней после пропуска. Если уже прошло более пяти дней, не введенная доза следует пропустить и ввести следующую дозу в запланированный по схеме день. Таким образом, в каждом случае пациенты могут восстановить свою схему регулярного применения препарата раз в неделю.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы по возрасту не требуется. Опыт лечения пациентов старше 75 лет ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Опыт применения семаглутида пациентам с тяжелым нарушением функции почек ограничен. Пациентам с терминальной стадией заболевания почек применять семаглутид не рекомендуется (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Опыт применения семаглутида пациентам с тяжелым нарушением функции печени ограничен. Следует с осторожностью применять семаглутид таким пациентам (см. раздел Фармакокинетика).

Способ ввода.

Оземпик следует применять один раз в неделю в любое время в течение дня независимо от еды.

Оземпик вводится подкожно в участок передней брюшной стенки, бедра или плеча. Место инъекции можно изменять без коррекции дозы. Оземпик нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Если необходимо, день еженедельного введения препарата можно изменять, соблюдая интервал между дозировкой не менее 3 дней (> 72 часов). После выбора нового дня введения препарата следует продолжать его применение по схеме один раз в неделю.

Предостережение обращения с препаратом и утилизация.

Следует рекомендовать пациенту утилизировать иглу после каждой инъекции и хранить шприц-ручку без подсоединенной иглы. Это может предотвратить заблокирование иглы, загрязнение, инфицирование, утечку раствора и неточную дозировку. Иглы и другие отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Шприц-ручка предназначена только для индивидуального использования. Лекарство Оземпик не следует применять, если оно не выглядит прозрачным и бесцветным или почти бесцветным. Не использовать после замораживания. Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми иглами ^{НовоФайн} или ^{НовоТвист} длиной до 8 мм. Иглы НовоФайн^® Плюс входят в комплект упаковки с препаратом.

Дети

Безопасность и эффективность применения семаглутида детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство подавать результаты исследований семаглутида в одной или нескольких подгруппах детского населения при лечении сахарного диабета 2-го типа (см. способ применения и дозы).

В ходе клинических испытаний сообщалось о передозировке до 4 мг при однократном применении препарата и до 4 мг при применении в течение недели. Чаще сообщалось о возникновении тошноты. Все больные поправились без осложнений.

Специфического антидота для лечения при передозировке семаглутида нет. При передозировке следует проводить поддерживающее лечение в соответствии с имеющимися у пациента клиническими признаками и симптомами. Ввиду длительного периода полувыведения семаглутида, составляющего примерно 1 неделю, может возникнуть потребность в продлении периода лечения этих симптомов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Резюме профиля безопасности

В восьми клинических испытаниях фазы 3a 4792 пациенты получали семаглутид. В ходе клинических испытаний чаще всего сообщалось о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту (очень часто), диарею (очень часто) и рвоту (часто). В общем, эти реакции были легкой или умеренной степени тяжести и кратковременными.

Ниже приведены побочные реакции, обнаруженные во всех испытаниях фазы 3а у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (подробнее описаны в разделе «Фармакодинамика»). Частота возникновения побочных реакций определена по данным клинических испытаний фазы 3a, за исключением исследований сердечно-сосудистых последствий (дополнительную информацию см. ниже).

Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Оценку частоты побочных реакций проводили по следующей шкале: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность ^c ; редко – анафилактическая реакция.

Со стороны метаболизма и пищеварения: очень часто – гипогликемия ^a при одновременном применении с инсулином или сульфонилмочевиной; часто – гипогликемия ^a при одновременном применении с другими ПЦВП, уменьшение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение; нечасто – дизгезия.

Со стороны органов зрения: часто – осложнение диабетической ретинопатии ^b .

Со стороны сердца: нечасто – повышенная частота сердечных сокращений.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, диарея; часто – рвота, боль в животе, вздутие живота, запор, диспепсия, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отрыжка, метеоризм; нечасто – острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: неизвестно – ангионевротический отек ^d .

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – усталость; нечасто – реакции в месте введения.

Лабораторные исследования: часто – повышенный уровень липазы, повышенный уровень амилазы, снижение массы тела.

^a Гипогликемия означала тяжелое (требующее помощи другого лица) или симптоматическое состояние в сочетании с показателем уровня глюкозы в крови

^b Осложнение диабетической ретинопатии является сочетанием следующих характеристик: фотокоагуляция сетчатки, лечение средствами интравитреальной инъекции, кровоизлияние в стеклянное тело, слепота, вызванная сахарным диабетом (нечасто). Частота случаев определена на основе данных исследования сердечно-сосудистых последствий.

^c Общий термин, охватывающий также нежелательные явления, связанные с гиперчувствительностью, такие как сыпь и крапивница.

^d Отчеты в послерегистрационный период.

Исследование сердечно-сосудистых последствий и безопасности продолжительностью 2 года

У пациентов с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний профиль побочных реакций был похож на профиль, наблюдавшийся в других испытаниях фазы 3a (описаны в разделе «Фармакодинамика»).

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия

При применении семаглутида в качестве монотерапии эпизоды тяжелой гипогликемии не наблюдались. Тяжелая гипогликемия наблюдалась, главным образом тогда, когда семаглутид применяли вместе с сульфонилмочевиной (1,2% пациентов; 0,03 случая на пациенто-год) или инсулином (1,5% пациентов; 0,02 случая на пациенто-год). Несколько эпизодов (0,1% пациентов; 0,001 случая на пациенто-год) наблюдалось при применении семаглутида в комбинации с пероральными противодиабетическими препаратами, кроме сульфонилмочевины.

Американская диабетическая ассоциация классифицировала гипогликемию у 11,3% пациентов (0,3 случая на пациенто-год) при применении семаглутида 1,0 мг в комбинации с ингибитором НЗКТГ-2 в исследовании SUSTAIN 9 по сравнению с 0,2% пациентов (0, 04 случая на пациенто-год), применявших плацебо. О тяжелой гипогликемии сообщалось у 0,7% (0,01 события в год пациента) и 0% пациентов соответственно.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

При применении семаглутида 0,5 мг и 1 мг тошнота наблюдалась у 17,0% и 19,9% пациентов соответственно, диарея – у 12,2% и 13,3% и рвота – у 6,4% и 8,4% . Большинство случаев были от легкой до умеренной степени тяжести и непродолжительны. Возникновение реакций привело к прекращению лечения у 3,9% и 5% пациентов соответственно. Реакции чаще всего регистрировались в первые месяцы лечения.

При лечении семаглутидом пациентов с низкой массой тела количество нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта может быть больше.

При сопутствующем применении ингибитора НЗКТГ-2 в исследовании SUSTAIN 9 наблюдался запор и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у 6,7% и у 4% пациентов соответственно, применявших семаглутид 1,0 мг, по сравнению с отсутствием событий у пациентов, применявших плац. Распространенность этих событий с течением времени не уменьшалась.

Острый панкреатит.

Частота случаев подтвержденного острого панкреатита, зарегистрированных в ходе клинических испытаний фазы 3a, составляла 0,3% при применении семаглутида и 0,2% препарата сравнения. В ходе исследования реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, которое длилось 2 года, частота случаев острого панкреатита, подтвержденного экспертами, составила 0,5% при применении семаглутида и 0,6% – плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Осложнение диабетической ретинопатии

В клиническом исследовании продолжительностью 2 года участвовало 3297 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, высоким сердечно-сосудистым риском, длительной продолжительностью сахарного диабета и недостаточным контролем уровня глюкозы в крови. В этом исследовании подтвержденные реакции осложнения диабетической ретинопатии развивались у большего числа пациентов, получавших семаглутид (3,0%), чем у тех, кто получал плацебо (1,8%). Это наблюдалось у пациентов с подтвержденной диабетической ретинопатией, получавших инсулин. Разница между вариантами лечения проявлялась рано и сохранялась на протяжении всего испытания. Системная оценка осложнения диабетической ретинопатии осуществлялась только в исследовании сердечно-сосудистых последствий. В клиническом испытании продолжительностью до одного года с участием 4807 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа доля пациентов, у которых были зарегистрированы побочные реакции, связанные с диабетической ретинопатией, была схожа в группе применения семаглутида (1,7%) и в группе препарата сравнения (2,0%).

Прекращение лечения из-за побочных реакций

Частота случаев прекращения лечения из-за побочных реакций составила 6,1% и 8,7% у пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг и 1 мг соответственно, по сравнению с показателем 1,5% у принимавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к прекращению лечения, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Реакции в месте ввода

О возникновении реакций в месте введения (таких как сыпь, эритема в месте инъекции) сообщали 0,6% и 0,5% пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг и 1 мг соответственно. Обычно эти реакции были умеренными.

Иммуногенность

Ввиду возможности проявления иммуногенных свойств у лекарственных средств, содержащих белки или пептиды, существует вероятность образования антител у пациентов во время лечения семаглутидом. Процент пациентов с положительным результатом анализа на наличие антител к семаглутиду в любое время после начала лечения был низким (1–2%) и ни у одного из пациентов не было нейтрализующих антител к семаглутиду или антител с нейтрализующим ГПП-1 эффектом до завершения клинических исследований. .

Увеличение частоты сердечных сокращений

При применении агонистов рецепторов ГПП-1 наблюдалось увеличение частоты сердечных сокращений. В клинических испытаниях фазы 3а у пациентов, получавших лекарственное средство Оземпик, наблюдалось среднее увеличение частоты сердечных сокращений от 1 до 6 ударов в минуту (уд/мин) от начального показателя 72-76 уд/мин. В длительном испытании с участием пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии через 2 года лечения у 16% пациентов, получавших лекарственное средство Оземпик, наблюдалось увеличение частоты сердечных сокращений на уровне > 10 уд./мин по сравнению с 11% пациентов, которые принимали плацебо.

Сообщение о нежелательных реакциях на препарат

После регистрации лекарственного средства важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Врачам рекомендуется сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

3 года.

После первого применения – 6 недель.

Перед использованием: хранить в холодильнике (2–8 °C) не слишком близко к морозильной камере. Не замораживайтесь. Не использовать после замораживания.

После первого применения хранить при температуре ниже 30 С или в холодильнике (при температуре 2-8 С). Не замораживайтесь. Не использовать после замораживания.

Хранить шприц-ручку с надетым колпачком для защиты от воздействия света. Хранить в недоступном для детей месте.

Всегда следует отсоединять иглу после каждой инъекции и хранить шприц-ручку без подсоединенной иглы. Это может предотвратить блокировку иглы, контаминацию, инфицирование, истечение раствора и неточность дозировки.

Поскольку исследования несовместимости не проводились, это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Предварительно заполненная одноразовая шприц-ручка, изготовленная из полипропилена, полиоксиметилена, поликарбоната и акрилонитрила бутадиена стирола, содержит картридж (стекло типа I), с одной стороны закрытый резиновым (хлорбутил) поршнем, с другой стороны – алюминиевым колпачком с ламином. полиизопрен).

Шприц-ручка содержит 3,0 мл раствора, что позволяет ввести дозы по 1,0 мг. Упаковка содержит 1 предварительно заполненную шприц-ручку и 4 одноразовых игла НовоФайн^® Плюс.

По рецепту.

Заявитель/Производитель.

А/Т Ново Нордиск.

Местонахождение заявителя/производителя и адрес места его деятельности.

Ново Алле

2880, Багсвоерд

Дания.