Молнувир таблетки по 200 мг №40 (банка)

действующее вещество: 1 таблетка содержит молнупиравира 200мг;

Таблетки.

Противирусные препараты для системного применения, противовирусные препараты прямого действия, другие противовирусные препараты. Код АТХ J05A.

Фармакологические свойства

Механизм действия. Молнупиравир является пролекарством с противовирусной активностью против SARS-CoV-2. Он метаболизируется до аналога цитидинового нуклеозида, NHC, который распределяется в клетках, где NHC фосфорилируется до образования фармакологически активного рибонуклеозидтрифосфата (NHC-TP). Включение NHC-TP (как NHC-монофосфат [NHC-MP]) в РНК SARS-CoV-2 вирусной РНК-полимеразой (nsp12) приводит к накоплению ошибок в вирусном геноме, что приводит к ингибированию репликации. Механизм действия (известный как катастрофа ошибок вируса или летальный мутагенез вируса) подтверждается данными биохимических анализов и клеточных культур, исследованиями инфекции SARS-CoV-2 на животных моделях и анализом последовательностей генома SARS-CoV-2 у людей, получавших молнупиравир. Микробиология Противовирусная активность NHC, метаболит нуклеозидного аналога молнупиравира, был активным в анализах на культуре клеток против SARS-CoV-2 с 50% эффективными концентрациями (значение EC50) от 0,67 до 2,66 мкМ в клетках A-549 и от 0,32 до 2,03 мкМ в клетках Vero E6. NHC имел аналогичную активность против вариантов SARS-CoV-2 Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1) и Delta (B.1.617.2) со значением EC50 1,59, 1,77 и 1,32 и 1,68 мкМ соответственно. NHC демонстрировал неантагонистическую противовирусную активность ремдесивира против SARS-CoV-2 в культуре клеток. Резистентность Не было обнаружено никаких аминокислотных замен в SARS-CoV-2, связанных с резистентностью к NHC, в клинических исследованиях Фазы 2, в которых оценивался молнупиравир для лечения COVID-19. Исследование оценки селективности резистентности к NHC у SARS-CoV-2 в культуре клеток не завершено. Исследования селективности резистентности были проведены с другими коронавирусами (MHV и MERS-CoV) и показали низкую вероятность развития резистентности к NHC. После 30 пассажей в культуре клеток наблюдалось лишь 2-кратное снижение чувствительности и отсутствие аминокислотных замен, связанных с резистентностью к NHC. NHC сохранял активность в культуре клеток против вируса с заменами полимеразы (nsp12) (например F480L, V557L и E802D), связанными со снижением чувствительности к ремдесивиру, что указывает на отсутствие перекрестной резистентности. В клинических исследованиях закодированы аминокислотные изменения (замены, делеции или вставки) были более вероятными в вирусных последовательностях у субъектов, получавших молнупиравир по сравнению с плацебо. У небольшого количества субъектов изменения аминокислот в спаечном белке происходили в положениях, таргетных для моноклональных антител и вакцин. Клиническое и общественное значение для здоровья этих изменений неизвестны. Активность против SARS-CoV-2 на животных моделях противовирусную активность молнупиравира было продемонстрировано на моделях инфекции SARS-CoV-2 у мышей, хомяков и хорьков, когда дозу вводили до или в течение 1-2 дней после вирусной провокации. У хорьков, инфицированных SARS-CoV-2, молнупиравир значительно снижал вирусные титры SARS-CoV-2 в верхних дыхательных путях и полностью тормозил передачу вируса к контактным животным без лечения. У сирийских хомяков, инфицированных SARS-CoV-2, молнупиравир уменьшал уровень РНК вируса и инфекционные титры вируса в легких животных. Результаты гистопатологического анализа легочной ткани, собранной после инфекции, указали на значительно сниженный уровень вирусного антигена SARS-CoV-2 и меньшее количество поражений легких у животных, получавших молнупиравир, по сравнению с контрольной группой. Цитотоксичность in vitro NHC, метаболит нуклеозидного аналога молнупиравира, имел разную цитотоксичность в отношении различных типов клеток млекопитающих со значениями CC50 в диапазоне от 7,5 мкМ (лимфоидная клеточная линия человека CEM) до > 100 мкМ в анализах 3-дневной экспозиции. Молнупиравир подавлял пролиферацию клеток-предшественников костного мозга человека со значениями CC50 24,9 мкМ и 7,7 мкМ для пролиферации эритроидных и миелоидных клеток-предшественников, соответственно, в анализах 14-дневного формирования колоний.

Фармакодинамика

Связь между NHC и внутриклеточным NHC-TP с противовирусной эффективностью не оценивали клинически. Фармакокинетика. Молнупиравир является пролекарством 5´-изобутирата NHC, который гидролизуется во время или после всасывания. NHC, первичный циркулирующий аналит, поглощается клетками и анаболизируется до NHC-TP. NHC выводится путем метаболизма до уридина и/или цитидина теми же путями, которые задействованы в эндогенном метаболизме пиримидина. Фармакокинетика NHC приведена в Таблице 1 Таблица 1: Фармакокинетика NHC после многократного перорального применения 800 мг молнупиравира каждые 12 часов Фармакокинетика у пациентов Среднее геометрическое NHC (%КВ) AUC0-12 ч (нг*ч/мл)* 8260 (41,0) Cmax (нг/мл)* 2330 (36,9) C12 ч (нг/мл)* 31,1 (124)

Фармакокинетика

Фармакокинетика у здоровых субъектов AUC0-12 ч (нг*ч/мл) 8330 (17,9) Cmax (нг/мл) 2970 (16,8) C12 ч (нг/мл) 16,7 (42,8) AUC коэффициент накопления 1,09 (11,8) Абсорбция Tmax (ч)† 1,50 [1,00 - 2,02] Влияние приема пищи Уменьшение Cmax на 35%, не влияет на AUC Распределение Зв’ связывание с белками плазмы крови (in vitro) 0% Мнимый объем распределения (L)* 142 Выведение Эффективный t½ (ч) 3,3 Мнимый клиренс (л/ч)* 76,9 Доля дозы, выводимой с мочой за временной интервал 0-12 ч 3% (81,6%) Значения были получены из исследования Фазы I на здоровых субъектах, если не указано иное. *Значения были получены из популяционного ФК-анализа. †Медиана [min - max]

Молнупиравир Для лечения коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) легкой и средней степени тяжести у взрослых с положительными результатами прямого тестирования на вирус SARS-CoV-2, которые имеют высокий риск прогрессирования до тяжелой формы COVID-19, включая госпитализацию или летальный исход, а также для которых альтернативные варианты лечения COVID-19, одобренные FDA, недоступны или клинически нецелесообразны. [см. Ограничения одобренного применения]. Ограничения одобренного применения Молнупиравир не одобрен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет [см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ ПРИМЕНЕНИЯ]. Молнупиравир не одобрен для начала лечения пациентов, нуждающихся в госпитализации из-за COVID-19. Пользы от лечения молнупиравиром не наблюдалось у пациентов, когда лечение было начато после госпитализации из-за COVID-19 [см. ПРИМЕНЕНИЕ]. Молнупиравир не одобрен для применения более 5 дней подряд. Молнупиравир не одобрен для применения в качестве профилактики до или после контакта с больными для предупреждения COVID-19.

На основе ограниченных имеющихся данных по экстренному применению препарата молнупиравир, одобренного согласно этому EUA, противопоказаний не выявлено.

Особые группы пациентов

Результаты ФК анализа популяций показали, что возраст, пол, раса, этническая принадлежность или тяжесть заболевания не влияют существенно на ФК NHC. Дети Молнупиравир не исследовался у детей. Пациенты с почечной недостаточностью почечный клиренс не является значимым путем выведения NHC. В популяционном ФК-анализе почечная недостаточность легкой или умеренной степени тяжести не имела существенного влияния на ФК NHC. ФК молнупиравира и NHC не оценивали у пациентов с рШКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 или на диализе. Пациенты с печеночной недостаточностью ФК молнупиравира и NHC не оценивали у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или тяжелой степени. Доклинические данные указывают на то, что печеночная элиминация не будет значимым путем элиминации NHC; поэтому маловероятно, что нарушение функции печени будет влиять на экспозицию NHC.

Особенности применения

Клинические данные по молнупиравиру ограничены. Могут возникать серьезные и неожиданные побочные реакции, о которых ранее не сообщалось при применении молнупиравира.

Эмбриофетальная токсичность На основании результатов исследований репродуктивной функции у животных, молнупиравир может нанести вред плоду при применении беременными лицами. Отсутствуют данные о применении молнупиравира у беременных женщин для оценки риска возникновения серьезных врожденных пороков, выкидыша или неблагоприятных последствий для матери или плода; поэтому молнупиравир не рекомендуется применять во время беременности. При рассмотрении применения молнупиравира у беременного лица, медицинский работник, назначающий лекарственное средство, должен сообщить об известной и потенциальной пользе и потенциальных рисках применения молнупиравира во время беременности. Молнупиравир одобрен для назначения беременным только после того, как медицинский работник определит, что польза превышает риски для отдельного пациента. Если принято решение о применении молнупиравира во время беременности, медицинский работник, назначающий лекарственное средство, должен задокументировать, что беременная проинформирована об известной и потенциальной пользе и потенциальных рисках применения молнупиравира во время беременности. Следует сообщить лицам репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода и посоветовать использовать эффективный метод контрацепции должным образом и постоянно, если это необходимо, во время лечения молнупиравиром и в течение 4 дней после приема последней дозы [см. Применение у особых групп пациентов]. Перед началом лечения молнупиравиром следует оценить, является ли лицо репродуктивного возраста беременным или нет, если есть клинические показания. Статус беременности необязательно подтверждать у пациентов, которые прошли постоянную стерилизацию, в настоящее время используют внутриматочные системы или противозачаточные имплантаты, или у которых беременность невозможна. Во всех других случаях следует оценить, беременна ли пациентка, на основе первого дня последней менструации у лиц, имеющих регулярный менструальный цикл, и используют надежный метод контрацепции должным образом и постоянно или имеют отрицательный тест на беременность. Тест на беременность рекомендуется, если у лица нерегулярные менструальные циклы, если она не уверена в первом дне последнего менструального цикла или не использует эффективную контрацепцию правильно и постоянно.

Токсичность для костей и хрящей Молнупиравир не одобрен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет, поскольку это может повлиять на рост костей и хрящей. Токсичность для костей и хрящей наблюдалась у крыс после многократного применения. Безопасность и эффективность молнупиравира не установлены у детей [см. Применение у особых групп пациентов].

Применение у особых групп пациентов

Беременность - Резюме рисков - Согласно данным, полученным в исследованиях на животных, молнупиравир может нанести вред плоду при введении беременным лицам. Отсутствуют данные о применении молнупиравира у беременных женщин для оценки риска возникновения серьезных врожденных пороков, выкидыша или неблагоприятных последствий для матери или плода; поэтому молнупиравир не рекомендуется применять во время беременности. В исследовании оценки влияния на репродуктивную функцию у животных пероральное введение молнупиравира беременным крысам в период органогенеза приводило к эмбриофетальной гибели и тератогенности при экспозиции NHC (N4-гидроксицитидин) в 8 раз больше, чем у человека при рекомендованных дозах для человека (РДЛ), и задержке роста плода при экспозиции NHC ≥3 раза, чем у человека при РДЛ. Пероральное введение молнупиравира беременным кроликам в период органогенеза приводило к снижению массы тела плода при экспозиции NHC в 18 раз больше, чем у человека при РДЛ (см. данные). При рассмотрении вопроса о применении молнупиравира для беременного лица, медицинский работник, который назначает лекарственные средства, должен сообщить об известной и потенциальной пользе и потенциальных рисках применения молнупиравира во время беременности. Молнупиравир можно назначать беременным лицам только после того, как медицинский работник, который назначает лекарственные средства, определит, что польза превышает риски для отдельного пациента. Если принято решение о применении молнупиравира во время беременности, медицинский работник, назначающий лекарственное средство, должен задокументировать, что беременная проинформирована об известной и потенциальной пользе и потенциальных рисках применения молнупиравира во время беременности. Существуют риски для матери и плода, связанные с отсутствием лечения COVID-19 во время беременности (см. Клинические соображения). Предполагаемый фоновый риск возникновения серьезных врожденных пороков и выкидышей в указанной популяции не известен. Любая беременность имеет фоновый риск врожденных дефектов, выкидыша или других негативных результатов. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск возникновения серьезных врожденных пороков и выкидышей при клинически признанной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно. Клинические соображения Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с заболеванием COVID-19 во время беременности ассоциируется с неблагоприятными последствиями для матери и плода, в том числе с преэклампсией, эклампсией, преждевременными родами, преждевременным разрывом плодных оболочек, венозным тромбоэмболическим заболеванием и гибелью плода. Данные Данные из исследований на животных В исследовании эмбриофетального развития (ЭФР) на крысах молнупиравир вводили перорально беременным крысам в дозе 0, 100, 250 или 500 мг/кг/сут с 6 по 17 дни беременности (ДВ). Молнупиравир также вводили перорально беременным крысам в дозе до 1000 мг/кг/сут с 6 до 17 ДВ в предыдущем исследовании ЭФР. Эмбриофетальная токсичность включала постімплантаційні потери, пороки развития глаза, почек, осевого скелета и ребер при дозе 1000мг/кг/сутки (в 8 раз больше, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ) и снижение массы тела плода и задержку оссификации при дозе ≥500 мг/кг/сутки (в 3 раза больше, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ). Эмбриофетальная токсичность не наблюдалась при дозе ≤250мг/кг/сутки (меньше, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ). Токсичность для матери включала уменьшение потребления пищи и потерю массы тела, что привело к раннему умерщвлению двух из шестнадцати животных при дозе 1000 мг/кг/сутки, и уменьшение набора массы тела при дозе 500 мг/кг/сутки. В исследовании ЭФР на кроликах молнупиравир вводили перорально беременным кроликам в дозах 0, 125, 400, или 750 мг/кг/сутки с 7 до 19 ДВ. Эмбриофетальная токсичность ограничивалась снижением массы тела плода при дозе 750 мг/кг/сутки (в 18 раз больше, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ). Эмбриофетальная токсичность не наблюдалась при дозе ≤400 мг/кг/сут (в 7 раз больше, чем экспозиция NHC у человека при РДЛ). Токсичность для матери включала снижение потребления пищи и набора массы тела, а также отклонения от нормы в каловом образце при дозе 750 мг/кг/сутки. В исследовании пре - и постнатального развития молнупиравир вводили перорально самкам крыс в дозах до 500 мг/кг/сутки (подобно экспозиции NHC у человека при РДЛ) с 6-го ДВ до 20-го дня лактации. Никаких реакций у потомства не наблюдалось.

Лактация - Резюме рисков - Отсутствуют данные о присутствии молнупиравира или его метаболитов в грудном молоке человека. NHC был обнаружен в плазме потомства крыс, которые кормили молоком и которым вводили молнупиравир (см. данные). Неизвестно, влияет ли молнупиравир на ребенка, который находится на грудном вскармливании, и влияет ли на уровень лактации. Принимая во внимание возможность потенциальных побочных реакций у младенцев на молнупиравир, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения молнупиравиром и в течение 4 дней после приема последней дозы. Женщина, которая кормит грудью может рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания, а также рассмотреть возможность сцеживания и утилизации грудного молока во время лечения и в течение 4 дней после приема последней дозы молнупиравира. Данные При введении молнупиравира крысам, кормящим молоком, в дозе ≥250мг/кг/сутки в исследовании пре- и постнатального развития, NHC был обнаружен в плазме потомства, находившегося на грудном вскармливании. Женщины и мужчины репродуктивного возраста Согласно исследованиям на животных, молнупиравир может нанести вред плоду при введении беременным лицам.

Тестирование на беременность

Перед началом лечения молнупиравиром следует оценить, является ли лицо репродуктивного возраста беременным или нет, если есть клинические показания. Контрацепция Женщины Следует рекомендовать лицам репродуктивного возраста должным образом и постоянно использовать надежный метод контрацепции, в соответствии с продолжительностью лечения и в течение 4 дней после приема последней дозы молнупиравира.

Мужчины Хотя риск считается низким, доклинические исследования для полной оценки потенциального влияния молнупиравира на потомство самцов, получавших молнупиравир, еще не завершены. Следует рекомендовать лицам, которые ведут активную половую жизнь и имеют партнеров репродуктивного возраста, применять надежный метод контрацепции должным образом и постоянно во время лечения и по крайней мере в течение 3 месяцев после приема последней дозы молнупиравира. Риск после 3 месяцев после приема последней дозы неизвестен.

Исследования для изучения риска после 3 месяцев продолжаются. Результаты применения молнупиравира были неоднозначными (ни четко положительными, ни отрицательными) в одном анализе мутагенности in vivo ретикулоцитов и эритроцитов, которые используются для отображения предварительного воздействия на гемопоэтические стволовые клетки в костном мозге. Молнупиравир не был мутагенным при оценке во втором анализе in vivo печени (соматических клеток) и костного мозга (соматических клеток и стволовых клеток) у трансгенных крыс, которым вводили молнупиравир в течение 28 дней. В отличие от соматических клеток, половые клетки (яйцеклетки и сперма) передают генетическую информацию от поколения к поколению. В запланированном исследовании зародышевых клеток мужских яичек у трансгенных крыс будет оцениваться потенциал молнупиравира влиять на потомство самцов, получавших препарат. Применение у детей Молнупиравир не одобрен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет. Токсичность для костей и хрящей наблюдалась в 3-месячном токсикологическом исследовании многократных доз на крысах. Безопасность и эффективность молнупиравира у детей не установлена. Применение у пациентов пожилого возраста В исследовании MOVe-OUT не наблюдали разницы в безопасности и переносимости между пациентами в возрасте ≥65 лет и младшими пациентами, которые получали молнупиравир. Корректировка дозы не рекомендуется на основании возраста. Фармакокинетика (ФК) NHC была подобной у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами младшего возраста. Нарушение функции почек Не рекомендуется корректировка дозы у пациентов с любой степенью нарушения функции почек. Почечный клиренс не является значимым путем элиминации для NHC. Нарушение функции почек легкой или умеренной степени тяжести не оказывают существенного влияния на ФК NHC. Хотя ФК NHC не оценивали у пациентов с рШКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 или на диализе, нарушение функции почек тяжелой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (ТСНН) не будут иметь значительного влияния на экспозицию NHC. Нарушение функции печени Пациентам с нарушением функции печени корректировка дозы не рекомендуется. Доклинические данные указывают на то, что не ожидается, что печеночная элиминация будет основным путем выведения NHC, поэтому маловероятно, что печеночная недостаточность будет влиять на экспозицию NHC.

Применение Молнупиравир

Дозировка для экстренного применения молнупиравира у взрослых пациентов.

Доза для взрослых пациентов составляет 800 мг (4 капсулы по 200 мг), которые принимаются перорально каждые 12 часов в течение 5 дней, с пищей или без пищи [см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА]. Молнупиравир следует принимать как можно скорее после установления диагноза COVID-19 и в течение 5 дней после появления симптомов. Завершение полного 5-дневного курса лечения и продолжение изоляции в соответствии с рекомендациями органов здравоохранения важны для максимального клиренса вируса и минимизации передачи SARS-CoV-2. Молнупиравир не одобрен для применения дольше 5 дней подряд из-за того, что его безопасность и эффективность не установлена. Если пациент пропустил дозу молнупиравира в течение 10 ч после обычного времени приема, пациент должен принять ее как можно скорее и восстановить обычный график дозирования. Если пациент пропустил дозу более чем на 10 ч, пациент не должен принимать пропущенную дозу и вместо этого должен принять следующую дозу в запланированное время. Пациент не должен удваивать дозу, чтобы наверстать пропущенную дозу. Если пациенту требуется госпитализация после начала лечения молнупиравиром, пациент может закончить полный 5-дневный курс лечения на усмотрение медицинского работника. Корректировка дозы у отдельных групп пациентов Не рекомендуется корректировка дозы в связи с почечной или печеночной недостаточностью или у пациентов пожилого возраста [см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ. Применение у особых групп пациентов].

Нет опыта передозировки молнупиравира у человека. Лечение передозировки молнупиравира должно включать общие поддерживающие мероприятия, включая мониторинг клинического состояния пациента. Ожидается, что гемодиализ не приведет к эффективному выведению NHC.

Побочные реакции, выявленные в клинических исследованиях

Во время клинического исследования, проведенного для одобрения EUA молнупиравира, наблюдались следующие побочные реакции. Частота побочных реакций, которые наблюдались в этих клинических исследованиях, не может прямо сравниваться с частотой в клинических исследованиях другого препарата и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике. Дополнительные побочные явления, связанные с применением молнупиравира, могут проявляться при более широком использовании. Всего более 900 субъектов получали молнупиравир в дозе 800 мг 2 разии в сутки в клинических исследованиях. Оценка безопасности молнупиравира в первую очередь базируется на анализе субъектов в День 29 исследования Фазы 3 у негоспитализированных субъектов с COVID-19 (MOVe-OUT). Безопасность применения молнупиравира оценивали на основе анализа двойного слепого исследования Фазы 3 (MOVe-OUT), в котором 1411 негоспитализированных субъектов с COVID-19 были рандомизированы для лечения молнупиравиром (N=710) или плацебо (N=701) в течение 5 дней. Побочными явлениями определены те, о которых сообщалось, когда субъекты находились в исследовании или в течение 14 дней после завершения/прекращения исследования. Прекращение применения исследуемого препарата из-за побочного явления наблюдали у 1% пациентов, получавших молнупиравир, и у 3% пациентов, получавших плацебо. Серьезные побочные реакции наблюдали у 7% субъектов, получавших молнупиравир, и у 10% субъектов, получавших плацебо; наиболее серьезные побочные реакции были связаны с COVID-19. Побочные реакции, приведшие к летальному исходу, возникли у 2 (<1%) пациентов, получавших молнупиравир и 12 (2%) пациентов, получавших плацебо. Самые распространенные побочные реакции в группе лечения молнупиравиром в исследовании MOVe-OUT представлены в таблице 2, все они были 1-й степени (легкие) или 2-й степени (умеренные) тяжести. Таблица 2: Побочные реакции, возникающие у более чем 1% субъектов, получающих молнупиравир в исследовании MOVe-OUT* Молнупиравир N=710 Плацебо N=701 Диарея 2% 2% 2% Тошнота 1% 1% 1% Головокружение 1% 1% 1% *Частота побочных реакций базируется на всех побочных явлениях, связанных с применением исследуемого препарата по мнению исследователя. Отклонения в лабораторных показателях Отдельные отклонения в лабораторных показателях 3 и 4 степеней в биохимических анализах (АлАТ, АсАТ, креатинин и липаза) и гематологических анализах (гемоглобин, тромбоциты и лейкоциты) наблюдались с частотой менее или равной 2% и имели одинаковую частоту в группах исследования MOVe-OUT.

3 года. Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить капсулы молнупиравира при температуре 20-25 °C.

40 шт. - банки полимерные - картонные пачки.

По рецепту.

SACRED LEAVES, Индия.