Митоксантрон Эбеве концентрат д/инф. 2 мг/мл по 10 мл (флакон)

Действующее вещество: митоксантрон;

1 мл концентрата содержит 2 мг митоксантрона (в виде гидрохлорида митоксантрона);

Другие составляющие : натрия хлорид, натрия ацетат тригидрат, кислота уксусная ледяная, натрия сульфат безводный, кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный синий раствор без видимых частиц.

Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения. Код ATX L01D B07.

Фармакодинамика

Механизм действия

Митоксантрон – ДНК-реактивный агент, который встраивается в дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) путем образования водородных связей, что приводит к разрывам сшивок и цепей.

Митоксантрон также препятствует функции рибонуклеиновой кислоты (РНК) и является мощным ингибитором топоизомеразы II, фермента, ответственного за разматывание и восстановление поврежденной ДНК. Он оказывает цитотоксический эффект как на пролиферирующие, так и на непролиферирующие клетки человека, то есть его действие не зависит от фазы клеточного цикла против быстро пролиферирующих и медленно растущих новообразований. Митоксантрон блокирует клеточный цикл в G2-фазе, что приводит к увеличению клеточной РНК и полиплодии.

Митоксантрон in vitro ингибирует пролиферацию B-клеток, T-клеток и макрофагов и нарушает представление антигена, а также секрецию гамма-интерферона, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-2.

Фармакодинамические эффекты

Митоксантрон, синтетический производный антрацендиона, является хорошо изученным цитотоксическим противоопухолевым средством. Его терапевтическая эффективность была продемонстрирована во многих случаях лечения злокачественных новообразований. Иммуносупрессия является предполагаемым механизмом действия при рассеянном склерозе (РС).

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение различных видов рака митоксантроном в дозировке от 12 до 14 мг/м² было эффективным. Эту дозу применяют в течение 21-дневных циклов для индукционной терапии при остром миелоидном лейкозе (ГМЛ) в течение трех суток подряд, для консолидационной терапии – в течение двух суток. Митоксантрон активен при применении в качестве монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми средствами или кортикостероидами.

Митоксантрон в комбинации с другими цитостатиками является эффективным в лечении метастатического рака молочной железы, а также у пациентов, не давших ответ на адъювантную терапию с применением схемы, включающей антрациклины.

Митоксантрон в сочетании с кортикостероидами улучшает контроль боли и качество жизни пациентов с распространенным кастрационно-резистентным раком предстательной железы на фоне отсутствия какого-либо влияния на общую выживаемость. В качестве первичного индукционного лечения митоксантрон в комбинации с цитарабином является по меньшей мере столь же эффективным в индуцировании ремиссии, как и в комбинации с даунорубицином у взрослых пациентов с предварительно нелеченным ГМЛ. Митоксантрон как монотерапия или в комбинации с другими цитостатиками позволяет достичь объективного ответа у пациентов с несколькими типами неходжкинской лимфомы (НХЛ). Долгосрочная польза митоксантрона ограничена за счет появления резистентности рака, что в конечном счете может привести к летальным исходам при применении в качестве терапии последней линии.

Согласно результатам клинического исследования с высокоактивным воспалительным РС, применение митоксантрона в дозе 12 мг/м² каждые 3 месяца было более эффективным по сравнению с применением митоксантрона в дозе 5 мг/м ² и плацебо. Отмечалось уменьшение неврологического ухудшения и частоты клинических рецидивов. В некоторых исследованиях при рассеянном склерозе диапазон эффективных кумулятивных доз колебался от 36 до 120 мг/ ^м2 . Разовые дозы находились в диапазоне от 5 до 12 мг/м ² , а интервалы между применениями от одного раза в месяц до одного раза в 3 месяца. Кроме того, период времени, в течение которого вводили кумулятивную дозу, варьируется от 3 до 24 месяцев. Однако риск развития кардиотоксичности возрастает при увеличении кумулятивной дозы. Кумулятивная доза, равная 72 мг/м ² , до сих пор эффективна и ассоциируется с менее выраженной кардиотоксичностью, чем более высокие кумулятивные дозы. Таким образом, в течение жизни пациенты с РС не должны получать кумулятивную дозу более 72 мг/м ² .

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность детей не установлены.

Фармакокинетика

Абсорбция

Фармакокинетику митоксантрона у пациентов после введения разовой дозы можно охарактеризовать с помощью трехкамерной модели. У пациентов, получающих 15-90 мг/ ^м2 , наблюдается линейная зависимость между дозой и площадью под кривой концентрации (AUC). Когда митоксантрон ежедневно вводили в течение 5 дней или в виде разовой дозы каждые 3 недели, накопление действующего вещества в плазме не отмечалось.

Распределение

Митоксантрон широко распределяется в тканях: объем распределения в равновесном состоянии превышает 1000 л/м ² . Концентрации в плазме быстро снижаются в течение первых двух часов, после чего процесс становится медленным. Митоксантрон на 78% связывается с белками плазмы. Связанная фракция не зависит от концентрации и влияния фенитоина, доксорубицина, метотрексата, преднизона, преднизолона, гепарина или ацетилсалициловой кислоты. Митоксантрон не пересекает гематоэнцефалический барьер. Распределение в яичках относительно низкое.

Биотрансформация и выведение

Пути метаболизма митоксантрона не выяснены. Митоксантрон медленно выводится с мочой и калом как в виде неизмененного активного вещества, так и в виде неактивных метаболитов. В исследованиях на людях только 10% и 18% дозы выявлено в моче и кале соответственно как в виде активного вещества, так и в виде метаболита в течение 5-дневного периода после введения лекарственного средства. Из материала, выведенного с мочой, 65% было в виде неизмененного активного вещества. Остальные 35% состояли из производных моно- и дикарбоновой кислоты и ее глюкуронидных конъюгатов.

Большинство из зарегистрированных значений периода полувыведения на этапе вывода находится в диапазоне от 10 до 40 часов, но некоторые другие авторы сообщали о гораздо более длинных значениях, равных 7-12 суткам. Различия в оценках могут быть обусловлены наличием данных, полученных позже после введения дозы, и взвешиванием чувствительности данных и анализа.

Особые популяции

У пациентов с нарушениями функции печени клиренс митоксантрона может быть уменьшен. Значительные отличия в фармакокинетике митоксантрона между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами отсутствуют. Влияние пола, расы и нарушение функции почек на фармакокинетику митоксантрона неизвестно.

Фармакокинетика митоксантрона в педиатрической популяции неизвестна.

· метастатический рак молочной железы;

· неходжкинская лимфома;

· острый миелоидный лейкоз у взрослых;

· в комбинированной терапии индукции ремиссии при бластном кризе при лечении хронической миелоидной лейкемии;

· в комбинации с кортикостероидами для паллиативного (например, облегчения боли) лечения прогрессирующего гормон-резистентного рака предстательной железы;

· для лечения пациентов с высокой активностью рецидивирующего рассеянного склероза, сопровождающегося быстрой потерей дееспособности, при невозможности применения альтернативных терапевтических средств.

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства, в т. ч. к сульфитам, которые могут продуцироваться в процессе производства митоксантрона.

· Применение митоксантрона противопоказано у кормящих грудью (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Митоксантрон нельзя использовать в лечении РС у беременных женщин (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Препарат следует использовать в специализированном стационаре.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами).

Необходимо принимать меры по предотвращению попадания растворов митоксантрона на кожу, слизистые или глаза. Если это произошло, пораженное место немедленно промывать большим количеством воды.

При отборе препарата из флакона его следует держать пробкой вверх, поскольку при контакте раствора митоксантрона с пробкой возможно его распыление.

Беременному медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом.

Рекомендуется такая процедура очистки поверхностей при попадании на них растворов митоксантрона. Готовят 50% водный раствор свежей концентрированной хлорной извести (с содержанием активного хлора примерно 10-13%). Можно использовать коммерческие средства любых известных изготовителей, содержащих гипохлорит натрия или кальция. Полученным раствором хлорной извести смачивать кусок ткани и накладывать его на загрязненный участок. Разлитый раствор митоксантрона можно считать дезактивированным после полного исчезновения голубой окраски. Затем участок следует промыть водой и протереть сухой тканью. Все эти манипуляции необходимо выполнять в защитной одежде.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, контактировавшие с митоксантроном при приготовлении и введении растворов для инфузий и уборки, необходимо уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации цитотоксических отходов, желательно путем высокотемпературного сожжения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

При применении митоксантрона в сочетании с другими лекарственными средствами, угнетающими функцию костного мозга, миелотоксичность митоксантрона и/или других препаратов может усиливаться.

При комбинированном применении митоксантрона и других потенциально кардиотоксических лекарственных средств (например других антрациклинов) риск кардиотоксических эффектов возрастает.

Терапия ингибиторами топоизомеразы II, в частности митоксантроном, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами и/или лучевой терапией ассоциируется с ростом риска развития ГМЛ или миелодиспластического синдрома (МДС).

Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективна.

Лечение митоксантроном следует проводить под контролем врача-онколога при наличии средств клинического и лабораторного мониторинга состояния пациента во время и после лечения. При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими веществами.

Меры безопасности, которые следует принять до начала работы с лекарственным средством или его применения.

Митоксантрон "ЭБЕВО" следует вводить медленно путем внутривенной инфузии. Митоксантрон "Эбеве" не предназначен для подкожных, внутримышечных и артериальных инъекций. После введения препарата в артерию сообщалось о случаях местной/региональной невропатии, иногда необратимого характера. При появлении экстравазации при введении может произойти серьезное местное повреждение тканей. На сегодняшний день были зарегистрированы лишь редкие случаи тяжелых местных реакций (некрозов), обусловленных экстравазацией.

Митоксантрон "Эбеве" не следует применять интратекально. В результате интратекального введения возможно серьезное повреждение с долгосрочными последствиями. Сообщалось о развитии после интратекальных инъекций невропатии и нейротоксичности центральной и периферической нервной системы. Упомянутые сообщения включали случаи эпилептических приступов, которые приводили к коме и тяжелым неврологическим последствиям и параличу, сопровождавшемуся дисфункцией кишечника и мочевого пузыря.

Сердечная функция

Миокардиальная токсичность, которая проявляется в своей наиболее тяжелой форме – потенциально необратимой и летальной застойной сердечной недостаточности (ЗСН) может возникнуть в процессе терапии с применением митоксантрона или через несколько месяцев или лет после прекращения лечения. Этот риск возрастает при увеличении совокупной дозы. Для пациентов с раком, получавших совокупные дозы 140 мг/м ² площади тела в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, совокупный показатель вероятности развития клинической ЗСН составил 2,6%. В сравнительных онкологических исследованиях общий совокупный показатель вероятности умеренного или серьезного уменьшения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в этой дозе составил 13%.

Активное или латентное сердечно-сосудистое заболевание, предварительное или сопутствующее применение лучевой терапии в области средостения/перикарда, предварительное лечение другими антрациклинами или антрацендионами или применение других кардиотоксических лекарственных средств может увеличить риск развития токсических эффектов для сердца. Перед введением начальной дозы митоксантрона пациентам с раком рекомендуется оценка ФВЛЖ с помощью эхокардиографии или радиоизотопной вентрикулографии (MUGA). При лечении пациентов с раком следует тщательно контролировать сердечную функцию. Рекомендуется проводить оценку ФВЛЖ через регулярные промежутки времени и/или при появлении признаков или симптомов ЗСН. Кардиотоксичность может возникнуть в любое время лечения митоксантроном, риск риск возрастает с увеличением совокупной дозы. Токсические эффекты сердца при применении митоксантрона могут возникнуть в более низкой совокупной дозе, независимо от наличия факторов риска для сердца.

Из-за возможной опасности развития сердечных эффектов у пациентов, ранее получавших даунорубицин или доксорубицин, соотношение польза-риск следует определить до начала терапии с применением митоксантрона.

В единичных случаях у пациентов, проходящих курс лечения митоксантроном в связи с ГМЛ, может развиться острая ЗСН.

Подобные сообщения также были получены в отношении пациентов с рассеянным склерозом, получавших митоксантрон. Кроме того, у пациентов с рассеянным склерозом, которые проходят курс лечения митоксантроном, могут возникнуть функциональные сердечные изменения. Следовательно, у таких пациентов рекомендуется оценка ФВЛЖ с помощью эхокардиографии или радиоизотопной вентрикулографии (MUGA) перед введением начальной дозы митоксантрона до введения каждой дозы, а также в течение по меньшей мере 5 лет после завершения терапии. Кардиотоксичность может возникнуть в любое время лечения митоксантроном, риск риск возрастает с увеличением совокупной дозы. Токсические эффекты сердца при применении митоксантрона могут возникнуть в более низкой совокупной дозе, независимо от наличия факторов риска для сердца. Обычно в течение жизни пациенты с РС не должны получить совокупную дозу более 72 мг/м ² площади поверхности тела. Обычно митоксантрон нельзя назначать пациентам с РС с ФВЛЖ.

Угнетение функции костного мозга

Лечение с применением митоксантрона должно проводиться при тщательном частом мониторинге гематологических и химических лабораторных показателей, а также непрерывном наблюдении за пациентами. Необходимо провести клинический анализ крови, включая тромбоциты, до введения начальной дозы митоксантрона, за 10 дней до введения, после введения и перед каждой последующей инфузией, а также при появлении признаков и симптомов инфекции. Следует проинформировать пациентов о рисках, симптомах и признаках острого лейкоза и напомнить о необходимости обращения к врачу, если возникнут какие-либо подобные симптомы.

У пациентов с плохим общим состоянием или ранее получивших курс химиотерапии и/или лучевой терапии миелосупрессия может иметь более тяжелое и длительное течение.

За исключением случаев лечения ГМЛ обычно не следует назначать митоксантрон пациентам с базовым количеством нейтрофилов менее 1500 клеток/мм ³ . С целью мониторинга угнетения функции костного мозга, прежде всего нейтропении, которая может иметь тяжелое течение и привести к инфекции, рекомендуется часто выполнять анализ клеток периферической крови у всех пациентов, получающих митоксантрон.

Если митоксантрон применяют в высоких дозах (>14 мг/м ² /д в течение 3 суток), например в лечении лейкоза, может возникнуть миелосупрессия тяжелой степени.

Особое внимание следует уделить полному восстановлению гематологической картины перед внедрением консолидационной терапии (если используется такое лечение) и применению тщательного мониторинга к пациентам в течение этого этапа лечения. В любой дозе митоксантрон может вызвать миелосупрессию.

Вторичный ГМЛ и МДС

Применение ингибиторов топоизомеразы II, включая гидрохлорид митоксантрона, в виде монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми средствами и/или лучевой терапией ассоциируется с возникновением ГМЛ или МДС. Из-за риска развития вторичных злокачественных новообразований соотношение польза-риск следует определить до начала терапии с применением митоксантрона.

Применение после лечения PC другими препаратами

Безопасность и эффективность митоксантрона после терапии с применением натализумаба, финголимода, алемтузумаба, диметилфумарата или терифлуномида не изучались.

Неметастатический рак молочной железы

При отсутствии надлежащих данных об эффективности применения митоксантрона в качестве составной части адъювантной терапии рака молочной железы и учитывая повышенный риск развития лейкоза, митоксантрон следует применять только для лечения метастатического рака молочной железы.

Инфекции

Пациенты, получающие такие иммунодепрессанты, как митоксантрон, имеют пониженную иммунологическую реакцию на инфекции. Системные инфекции следует лечить одновременно с началом терапии с применением митоксантрона или непосредственно перед ней.

Вакцинация

Иммунизация живыми вирусными вакцинами (например, вакцинация против желтой лихорадки) повышает риск развития инфекции и других нежелательных реакций, таких как гангренозная вакциния и генерализованная вакциния, у пациентов с иммунодефицитом, которые наблюдаются при применении митоксантрона. Следовательно, не следует вводить живые вирусные вакцины в процессе лечения. Рекомендуется с осторожностью использовать живые вирусные вакцины после завершения химиотерапии и проводить вакцинацию не ранее чем через 3 месяца после последней дозы химиотерапии.

Контрацепция у мужчин и женщин

Митоксантрон является генотоксическим и считается возможным тератогеном для человека. Поэтому в процессе лечения мужчинам необходимо посоветовать не планировать рождение ребенка и использовать средства контрацепции во время терапии и, по крайней мере, через 6 месяцев после его завершения. Женщины детородного возраста должны получить отрицательный результат теста на беременность до введения каждой дозы, а также использовать эффективные средства контрацепции во время терапии и, по крайней мере, через 4 месяца после ее завершения.

Период кормления грудью

Митоксантрон обнаруживается в материнском молоке в течение месяца после введения последней дозы. Из-за возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у грудных детей кормление грудью при применении митоксантрона противопоказано и должно быть прекращено до начала лечения.

Фертильность

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о повышенном риске временной или постоянной аменореи.

Мутагенность и канцерогенность

Было установлено, что митоксантрон является мутагенным в тест-системах бактерий и млекопитающих, а также у крыс in vivo . Активное вещество было канцерогеном на экспериментальных моделях животных в дозах ниже предложенной клинической дозы. Следовательно, митоксантрон обладает канцерогенным потенциалом в организме человека.

Синдром лизиса клеток опухоли

При лечении митоксантроном были зарегистрированы случаи синдрома лизиса клеток опухоли. Следует регулярно контролировать уровни мочевой кислоты, электролитов и мочевины.

Изменение цвета мочи и других тканей

Митоксантрон может изменить цвет мочи на сине-зеленый сроком до 24 часов после введения, поэтому следует предупредить пациентов о такой возможности. Кроме того, может наблюдаться голубая окраска склеры глазного яблока, кожи и ногтей.

Содержимое натрия на флакон:

10 мг/5 мл: 0,739 ммоль (17,10 мг) натрия.

20 мг/10 мл: 1,478 ммоль (34,14 мг) натрия.

Следует принять этот факт во внимание при применении у пациентов, как соблюдают питание с уменьшенным содержанием натрия.

Митоксантрон «Эбеве» является физически и химически стабильным в течение 28 суток после первого открытия упаковки при хранении в морозильнике, холодильнике или при комнатной температуре в защищенном или не защищенном от света месте.

Растворы для инфузий с концентрацией митоксантрона 0,3 мг/мл и 0,5 мг/мл, приготовленные путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида, физически и химически стабильны в течение 28 суток при хранении при температуре 2-8 °C в защищенном от света месте или при комнатной температуре (20-25 °C) в защищенном или не защищенном от света месте.

Растворы для инфузий с концентрацией митоксантрона 0,3 мг/мл и 0,5 мг/мл, приготовленные путем разведения препарата 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильны в течение 28 суток при хранении при температуре 2-8 °C в защищенном от света месте и в течение 7 суток при хранении при комнатной температуре (20-25 °C) в защищенном или не защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять сразу после открытия упаковки, а раствор для инфузий – сразу же после приготовления. Если препарат или раствор для инфузий не использовали немедленно, медицинский персонал должен следить за продолжительностью и условиями их хранения. Обычно время хранения не должно превышать 24 ч при комнатной температуре (20-25 °C), если только все манипуляции не выполнялись в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Контрацепция у мужчин и женщин

Митоксантрон является генотоксическим и считается возможным тератогеном для человека. Поэтому в процессе лечения мужчинам необходимо посоветовать не планировать зачинать ребенка и использовать средства контрацепции во время терапии и по крайней мере в течение 6 месяцев после его завершения. Женщинам детородного возраста необходимо посоветовать избегать беременности, к тому же они должны получить отрицательный результат теста на беременность до введения каждой дозы, а также использовать эффективные средства контрацепции во время терапии и, по крайней мере, через 4 месяца после ее завершения.

Беременность

Данные по применению митоксантрона у беременных женщин очень ограничены. В исследованиях на животных в дозах ниже экспозиции у человека митоксантрон не продемонстрировал тератогенность, но вызывал репродуктивные токсические эффекты. Митоксантрон считается потенциальным тератогеном для человека через свой механизм действия и влияние на внутриутробное развитие, продемонстрированное родственными средствами. По этой причине применение митоксантрона противопоказано для лечения рассеянного склероза у беременных женщин. При применении для лечения других показаний митоксантрон не следует назначать в период беременности, в частности в течение первого триместра. В каждом частном случае следует взвесить пользу от терапии по сравнению с возможным риском для плода. Если это лекарственное средство применяется в период беременности или пациентка забеременела во время лечения митоксантроном, необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода и обеспечить предоставление генетической консультации.

Период кормления грудью

Митоксантрон экскретируется в материнское молоко и обнаруживается в нем в течение месяца после введения последней дозы. Из-за возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у грудных детей кормление грудью при применении митоксантрона противопоказано и должно быть прекращено до начала лечения.

Фертильность

Женщины, получающие лечение с применением митоксантрона, находятся в группе повышенного риска временной или постоянной аменореи, поэтому перед началом терапии следует рассмотреть возможность консервирования половых клеток. Данных о влиянии на фертильность мужчин нет, однако у животных наблюдались трубчатая атрофия яичек и уменьшение количества сперматозоидов.

Митоксантрон оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. После введения митоксантрона может возникнуть спутанность сознания и усталость.

Лечение с применением митоксантрона должно проходить под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Метастатический рак молочной железы, неходжкинская лимфома (НХЛ):

Монотерапия

Рекомендуемая первичная доза митоксантрона в виде монотерапии составляет 14 мг/м ² площади поверхности тела путем разовой инфузии, которую можно повторять каждые 21 сутки. При лечении пациентов с пониженными резервами костного мозга (например вследствие предварительной химиотерапии или плохого общего состояния) начальную дозу рекомендуется уменьшить до 12 мг/м ² или ниже.

Последующие дозы и время их введения определяют в зависимости от степени и продолжительности миелосупрессии. При проведении последующих курсов терапии обычно можно повторить введение предварительной дозы, если через 21 день количество лейкоцитов и тромбоцитов вернулось до нормальных уровней. В таблице ниже приведены рекомендации по корректировке доз при лечении распространенного рака молочной железы и неходжкинской лимфомы, исходя из самого низкого количества лейкоцитов и тромбоцитов (обычно наблюдается примерно через 10 суток после применения препарата).

Комбинированная терапия

Митоксантрон применяется в рамках комбинированной терапии. При метастатическом раке молочной железы свою эффективность подтвердили комбинации митоксантрона с другими цитотоксиками, включая циклофосфамид и 5-фторурацил или метотрексат и митомицин C.

Кроме того, митоксантрон применяется в различных комбинациях для лечения НХЛ, однако до сих пор эти данные ограничены, поэтому конкретные схемы порекомендовать невозможно.

Применение митоксантрона в качестве составной части комбинированной терапии в начальной дозе от 7-8 до 10-12 мг/м ² в зависимости от комбинации и частоты применения подтвердило свою эффективность.

При применении митоксантрона в комбинации с другими миелосупрессивными средствами следует снизить его начальную дозу на 2-4 мг/м ² поверхности тела по сравнению с рекомендуемой дозой при монотерапии. Как указано в таблице выше, следующие дозы зависят от степени и длительности миелосупрессии.

Острый миелоидный лейкоз (ГМЛ):

Монотерапия при рецидиве

Рекомендуемая доза для индуцирования ремиссии составляет 12 мг/м ² площади поверхности тела путем разовой дозы ежедневно в течение 5 суток подряд (всего 60 мг/м ² ). В клинических исследованиях, где применялись дозы 12 мг/м ² ежедневно в течение 5 суток, пациенты достигли полной ремиссии после первого курса индуцирования.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза для индуцирования составляет 12 мг/м ² митоксантрона ежедневно в дни 1-3 путем внутривенной инфузии и 100 мг/м ² цитарабина в течение 7 суток путем непрерывной 24-часовой инфузии в дни 1-7.

Большинство случаев полной ремиссии было зарегистрировано после начального курса индукционной терапии. В случае неполного противолейкозного ответа можно начать второй курс индуцирования с применением митоксантрона в течение 2 суток и цитарабин в течение 5 суток, используя те же ежедневные уровни дозировки. Если во время первого курса индуцирования наблюдается тяжелая или опасная для жизни негематологическая токсичность, следует отложить второй курс индуцирования до исчезновения токсических эффектов.

Консолидационная терапия, которая использовалась в двух крупных рандомизированных многоцентровых исследованиях, включала митоксантрон в дозе 12 мг/м ² путем внутривенной инфузии ежедневно в дни 1 и 2 и цитарабин в дозе 100 мг/м ² в течение 5 суток путем непрерывной 24-часовой инфузии. 1-5. Первый курс длился примерно 6 недель после последнего курса индуцирования, второй – обычно 4 недели после первого.

Разовый курс митоксантрона в дозе 6 мг/м ² путём внутривенной струйной инфузии, этопозида в дозе 80 мг/м ² внутривенно в течение 1 часа и цитарабина (Ara-C) в дозе 1 г/м ² внутривенно в течение 6 часов ежедневно в течение 6 суток (MEC) продемонстрировал противолейкозную активность как спасительное лечение по поводу рефрактерного ГМЛ.

Лечение бластного криза при (хроническом) миелоидном лейкозе:

Применение разовой дозы при рецидиве

Рекомендуемая доза рецидива составляет от 10 до 12 мг/м ² площади поверхности тела путем разовой внутривенной дозы ежедневно в течение 5 суток подряд (всего 50-60 мг/м ² ).

Распространенный кастрационно-резистентный рак предстательной железы:

По данным двух испытаний применение схемы митоксантрона плюс кортикостероиды по сравнению с применением кортикостероидов в качестве монотерапии рекомендуемая доза митоксантрона составляет от 12 до 14 мг/м ² путем короткой внутривенной инфузии каждые 21 сутки в комбинации с низкими пероральными дозами.

Для пациентов с раком, получающих совокупные дозы 140 мг/м ² как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, совокупный показатель вероятности развития клинической ЗСН составляет 2,6%. По этой причине пациенты должны находиться под постоянным наблюдением по появлению признаков токсических эффектов для сердца и проходить опрос по поводу симптомов сердечной недостаточности до начала и в процессе лечения.

Рассеянный склероз (РС):

Лечение с применением митоксантрона необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических химиотерапевтических средств для лечения РС.

Такое лечение следует назначать после оценки соотношения корысть-риск, особенно в контексте гематологических и сердечных рисков.

Не следует начинать лечение у пациентов, ранее получавших митоксантрон.

Рекомендуемая доза митоксантрона обычно составляет 12 мг/м ² площади поверхности тела в виде короткой (приблизительно 5-15 минут) внутривенной инфузии, которую можно повторять каждые 1-3 месяца. Максимальная совокупная доза, полученная в течение жизни, не должна превышать 72 мг/ ^м2 .

Если митоксантрон применяют повторно, коррекция дозы должна основываться на степени и длительности угнетения функции костного мозга.

Лейкоцитарная формула в течение 21 суток после инфузии митоксантрона

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 3 степени по классификации ВОЗ: следующая доза должна составлять 10 мг/м².

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 4-й степени по ВОЗ: следующая доза должна составлять 8 мг/м2.

Лейкоцитарная формула за 7 суток до инфузии митоксантрона

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 1-й степени по ВОЗ: следующая доза должна составлять 9 мг/м2.

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 2-й степени по ВОЗ: следующая доза должна составлять 6 мг/м².

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 3-4-й степени по ВОЗ: прекращение лечения.

При возникновении негематологических токсических эффектов 2-3 степени по классификации ВОЗ следующая доза должна составлять 10 мг/м², при возникновении негематологических токсических эффектов 4-й степени лечения следует прекратить.

Особые популяции:

Люди пожилого возраста

Учитывая повышенную частоту ухудшения функции печени или почек или сердечной функции и сопутствующих заболеваний или одновременного лечения другими лекарственными средствами, в большинстве случаев применение препарата у пациентов пожилого возраста следует начинать с нижнего края диапазона дозировки.

Нарушение функции почек

Безопасность митоксантрона у пациентов с нарушениями функции почек не установлена. Митоксантрон следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Безопасность митоксантрона у пациентов с печеночной недостаточностью не установлена. Пациенты с нарушениями функции печени могут нуждаться в корректировке дозы, поскольку клиренс митоксантрона уменьшается вследствие нарушения функции печени. До сих пор нет надлежащих данных, чтобы дать рекомендации по корректировке доз. Результаты лабораторных измерений не могут являться предикторами клиренса активного вещества и корректировки дозы.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность детей не установлены. Соответствующий опыт применения митоксантрона в педиатрической популяции отсутствует.

Только для внутривенного введения. Митоксантрон «ЭБЕВО» следует медленно вводить путем внутривенной инфузии изотонического физиологического раствора или 5% раствора глюкозы через промежутки в по меньшей мере 3-5 минут. Желательно ввести трубку в большую вену. По возможности необходимо избегать вен над суставами или конечностях с нарушенным оттоком венозной крови или лимфы.

Кроме того, Митоксантрон "ЭБЕВО" следует вводить в виде короткой инфузии (от 15 до 30 минут) после разведения в 50-100 мл изотонического физиологического раствора или 5% раствора глюкозы.

Нельзя вводить Митоксантрон «ЭБЕВО» подкожно, внутримышечно или внутриартериально. При появлении экстравазации при введении может произойти серьезное местное повреждение тканей. Кроме того, нельзя вводить лекарственное средство путем интратекальной инъекции.

В случае появления каких-либо признаков или симптомов экстравазации, включая жжение, боль, зуд, эритему, отек, синюю окраску или язву, следует немедленно прекратить введение препарата.

Дети.

Лечение детей с применением митоксантрона не рекомендуется. Безопасность и эффективность не установлены.

Не существует специфического антидота для митоксантрона. Были зарегистрированы ситуации случайной передозировки. Четыре пациента, получавших дозы от 140 до 180 мг/м ² путем разовой струйной инъекции, умерли в результате тяжелой лейкопении с инфекцией. В течение длительных периодов тяжелой миелосупрессии может потребоваться гематологическая поддержка и антимикробная терапия.

Хотя применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не исследовалось, митоксантрон в значительной степени связывается с тканями, так что маловероятно, что терапевтический эффект или токсичность будут уменьшены применением перитонеального диализа или гемодиализа.

В зависимости от дозы и физического состояния пациента могут отмечаться гематологические, желудочно-кишечные, печеночные и почечные токсические эффекты. В случаях передозировки необходимо тщательно контролировать состояние пациентов. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Наиболее серьезными побочными эффектами лечения митоксантроном является миокардиальная токсичность и миелосупрессия. Наиболее распространенные побочные эффекты лечения митоксантроном (наблюдаемые более чем у 1 пациента из 10) включают анемию, лейкопению, нейтропению, инфекции, аменорею, алопецию, тошноту и рвоту.

Список нежелательных реакций (в виде таблицы)

Таблица, приведенная ниже, основана на данных по безопасности, полученных по клиническим испытаниям и спонтанным сообщениям при применении для лечения рака, и по клиническим испытаниям, исследованиям послерегистрационной безопасности и спонтанным сообщениям о пациентах, получающих лечение по РС. Нежелательные реакции сгруппированы по частоте согласно следующим условным обозначениям: очень распространены (≥ 1/10), распространены (≥ 1/100 -

Эффекты общего и местные реакции.

Распространены. Утомляемость, отеки.

Нераспространенные. Аллергические реакции (в том числе экзантема, одышка, артериальная гипотензия, анафилактические/анафилактоидные реакции), слабость, лихорадка.

Редко распространены. Местные реакции в месте экстравазации (эритема, отек, боль, чувство жжения, окраска кожи в голубой цвет, некроз); флебит, изменение массы тела, слабость.

Одиночные. Анафилактический шок.

Инфекции и инвазии.

Частота неизвестна. Оппортунистические инфекции, жизненно опасные инфекции, инфекции кожи, иммуносупрессия.

Травмы, отравление и усложнение процедур.

Частота неизвестна. Пятна голубого цвета.

Описание выбранных нежелательных реакций

Миокардиальная токсичность, которая проявляется в своей наиболее тяжелой форме – потенциально необратимой и летальной ЗСН, может возникнуть в ходе терапии с применением митоксантрона или через несколько месяцев после прекращения лечения. Этот риск возрастает при увеличении совокупной дозы. В клинических испытаниях для пациентов с раком, получавших совокупные дозы 140 мг/м ² в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, совокупный показатель вероятности развития клинической застойной сердечной недостаточности составил 2,6%.

Миелосупрессия является дозолимитирующим нежелательным эффектом митоксантрона. Наиболее выраженная и длительная миелосупрессия наблюдается у пациентов, ранее получавших химиотерапию или лучевую терапию. В клиническом испытании на пациентах с острым лейкозом значительная миелосупрессия наблюдалась у всех пациентов, получавших митоксантрон. Среди 80 зарегистрированных пациентов медианное значение самого низкого количества лейкоцитов в крови и количества тромбоцитов составляли 400/мкл (4 степени по ВОЗ) и 9500/мкл (4 степени по ВОЗ) соответственно. При остром лейкозе трудно оценить гематологическую токсичность, поскольку значения обычных показателей угнетения функции костного мозга, такие как количество лейкоцитов и тромбоцитов, были обезображены из-за замены костного мозга из лейкозных клеток.

Пациенты с РС

Гематологическая токсичность

Нейтропения может возникнуть после какого-либо введения средства. Обычно такая нейтропения носит временный характер, при этом самое низкое количество лейкоцитов наблюдается на 10-й день после инфузии, а нормализация этого показателя происходит ко дню 20. Кроме того, может развиться обратная тромбоцитопения. Необходимо регулярно проверять гематологические характеристики.

Были получены сообщения о летальных случаях ГМЛ.

Кардиотоксичность

Были зарегистрированы случаи отклонения в результатах ЭКГ. Также были отмечены случаи ЗСН со значением ФВЛЖ

3 года.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Не допускается смешение митоксантрона с гепарином в одном инфузионном флаконе, поскольку при этом может образовываться осадок.

Митоксантрон "Эбеве" не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе.

По 5 мл (10 мг) или 10 мл (20 мг) во флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в коробке.

По рецепту.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

Или

ЭБЕВОЕ Фарма Гес. м. б. Х. Нфг. КГ

Адрес

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия