Мабтера раствор д/ин. 1400 мг / 11,7 мл по 11,7 мл (флакон)

Действующее вещество: ритуксимаб;

1 флакон содержит ритуксимаб 1400 мг/11,7 мл.

Другие составляющие: рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, L-метионин, полисорбат 80, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой прозрачную или опалесцирующую жидкость, бесцветную или желтоватую.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела.

Код ATX L01 XC02.

Фармакодинамика

Механизм действия

Ритуксимаб – это полученное с помощью генной инженерии химерическое моноклональное антитело мыши/человека, представляющее собой гликозилированный иммуноглобулин с последовательностью постоянных участков человеческого IgG1 и переменных участков легких и тяжелых цепей мышей. Антитела производятся суспензией культуры клеток млекопитающих (яичников китайских хомячков) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионного обмена, включая специфическую вирусную инактивацию и методики извлечения.

Препарат ^{Мабтера} для подкожного введения содержит рекомбинантную гиалуронидазу человека (rHuPH20), фермент, используемый для повышения диффузии и всасывания веществ при их одновременном подкожном введении.

Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, представляющим собой негликозилированный фосфопротеин, размещенный на клетках-предшественниках В-лимфоцитов (пре-В) и зрелых В-лимфоцитах. Антиген экспрессируется более чем на 95% всех В-клеток неходжкинским лимфом.

CD20 найден как на нормальных, так и на злокачественных В-клетках, но он отсутствует на гемопоэтических стволовых клетках, на предшественниках В-клеток, нормальных клетках плазмы крови или других здоровых тканях. Этот антиген не интернализируется при связывании с антителами и не мигрирует с клетки. СD20 не циркулирует в плазме крови в виде свободного антигена и таким образом не конкурирует с антителом за связывание.

Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном СD20 на В-лимфоцитах, а домен Fc способен принимать функции иммунного эффектора и участвовать в лизисе В-клетки. Вероятный механизм опосредованного эффектором клеточного лизиса включает комплементзависимое цитотоксическое воздействие, обусловленное связыванием C1q, а также антителозависимое клеточное цитотоксическое воздействие, опосредованное одним или несколькими рецепторами Fcγ на поверхности гранулоцитов, макрофагов и природных клеток. Доказано также, что ритуксимаб связываясь с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, вызывает смерть клеток путем апоптоза.

После введения первой дозы препарата ^{Мабтера} количество периферических В-клеток уменьшалось до уровня ниже нормального. У пациентов, получающих лечение по поводу злокачественных новообразований крови, возобновление количества В-клеток происходит в течение 6 месяцев после лечения, возврат к нормальному уровню достигается в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов длительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (в среднем до 23 месяцев после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение В-клеточной популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг препарата ^{Мабтера} , разделенных 14-дневным интервалом. Количество В-клеток в периферической крови начинало возрастать с недели 24, а признаки обновления популяции наблюдались у большинства пациентов до недели 40 независимо от того, применялся препарат ^{Мабтера} в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Иммуногенность

Данные программы разработки препарата ^{Мабтера} для подкожного введения свидетельствуют, что образование антител к ритуксимабу после подкожного введения сравнимо с наблюдаемым после внутривенного введения. В исследовании SABRINA (BO22334) частота индуцированного/усиленного лечением образования антител к ритуксимабу в группе подкожного введения была низкой и сходной с таковой в группе внутривенного введения (1,9% против 2% соответственно). Частота индуцированного/усиленного лечением образования антител к rHuPH20 составляла 8% в группе внутривенного введения по сравнению с 15% в группе подкожного введения, и ни у одного из пациентов с положительными результатами тестирования на антитела к rHuPH20 не были обнаружены нейтрализующие антитела.

Общее количество пациентов, у которых были обнаружены антитела к rHuPH20, в целом оставалось одинаковым во время периода наблюдения в обоих когортах. Клиническое значение развития антител к ритуксимабу или антител к ^rHuPH20 после лечения препаратом Мабтера для подкожного введения неизвестно.

Не наблюдалось явного влияния на наличие антител к ритуксимабу или антител к rHuPH20 на безопасность и эффективность.

Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетика ритуксимаба после подкожного введения одной дозы препарата ^{Мабтера} 375 мг/м ² , 625 мг/м ² и 800 мг/м ² была сравнима с таковой после внутривенного введения препарата Мабтера^® в дозе 375 мг/м ² у пациентов с фоликулярной. После подкожного введения ритуксимаб всасывается медленно и достигает максимальной концентрации приблизительно через 3 дня после введения. На основе результатов популяционного фармакокинетического анализа абсолютная биодоступность составила 71%. Экспозиция ритуксимаба увеличивалась дозопропорционально при подкожном введении в дозе от 375 мг/м ² до 800 мг/м ² . Такие фармакокинетические параметры, как клиренс, объем распределения и период полувыведения, были сравнимы для обеих форм выпуска препарата ^{Мабтера} .

Исследование ВР22333 (SparkThera)

Двухстадийное исследование фазы Ib было проведено с целью изучения фармакокинетики, безопасности и переносимости подкожной формы выпуска препарата ^{Мабтера} при применении пациентам с фолликулярной лимфомой как составляющей поддерживающей терапии. Во время стадии 2 препарат ^{Мабтера} для подкожного введения применяли в фиксированной дозе 1400 мг во время поддерживающей терапии после по меньшей мере одного курса лечения препаратом ^{Мабтера} для ^{внутривенного} введения пациентам с фолликулярной лимфомой, которые ответили на предварительную индукционную терапию.

Сравнение прогнозируемой средней максимальной концентрации препарата ^{Мабтера} для подкожного введения и препарата ^{Мабтера} для внутривенного введения приведено в таблице 1.

Таблица 1. Исследование ВР22333 (SparkThera): всасывание – фармакокинетические параметры препарата ^{Мабтера} для подкожного введения по сравнению с препаратом ^{Мабтера} для внутривенного введения

Среднее время достижения максимальной концентрации (Тmax) при применении препарата ^{Мабтера} для подкожного введения составляло около 3 дней по сравнению с Тmax, который достигался в конце или ближе к концу инфузии внутривенной формы выпуска препарата ^{Мабтера} .

Исследование BO22334 (SABRINA)

Препарат ^{Мабтера} для подкожного введения вводили в фиксированной дозе 1400 мг в течение 6 циклов подкожно во время индукционной фазы лечения с интервалом 3 недели после первого курса лечения препаратом ^{Мабтера} для внутривенного введения пациентам с фолликулярной лимфомой, которые не получали лечения ранее, в комбинации. . Максимальная концентрация ритуксимаба в сыворотке крови через 7 циклов была сходной в двух группах лечения, при этом геометрическое среднее (CV%) составляло 250,63 (19,01) мкг/мл и 236,82 (29,41) мкг/мл для внутривенной. и подкожной формы выпуска соответственно с результирующим коэффициентом среднего геометрического (Cmax, форма выпуска для подкожного введения/Cmax, форма выпуска для внутривенного введения) 0,941 (90% доверительный интервал: 0,872, 1,015).

Распределение/вывод

Геометрическое среднее минимальной концентрации и геометрическое среднее AUCτ по исследованиям BPP22333 и BO22334 представлены в таблице 2.

Таблица 2. Распределение/выведение – фармакокинетические параметры препарата ^{Мабтера} для подкожного введения по сравнению с препаратом ^{Мабтера} для внутривенного введения

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у 403 пациентов с фолликулярной лимфомой, получавших препарат ^{Мабтера} для подкожного и/или внутривенного введения в виде однократных или многократных инфузий как монотерапию или в комбинации с химиотерапией, популяционные показатели неспецифического CL2), вероятно, происходивший за счет В-клеток или опухолевой массы, а также объема распределения в центральном компартменте (V1) составляли 0,194 л/день, 0,535 л/день и 4,37 л/день соответственно. Рассчитанная медиана терминального периода полувыведения препарата ^{Мабтера} для подкожного введения составляла 29,7 дня (диапазон от 9,9 до 91,2 дня). Набор данных анализа включал 6003 измеряемых образца от 403 пациентов, получавших препарат ^{Мабтера} для подкожного введения и/или внутривенного введения в исследованиях ВР22333 (3736 образцов от 277 пациентов) и ВО22334 (2267 образцов от 126 пациентов). 29 (0,48%) наблюдений после введения дозы (все из исследования ВР22333) были ниже уровня количественного определения. Не наблюдалось отсутствующих значений ковариата, за исключением начального числа В-клеток. Данные относительно начальной опухолевой нагрузки были доступны только в исследовании ВО22334.

Специальные популяции

В клиническом исследовании ВО22334 наблюдалась связь между размером тела и соотношением экспозиции, которое наблюдалось после 7 циклов, ритуксимаба подкожной формы выпуска (1400 мг с введением каждые 3 недели) и внутривенной формы выпуска (375 мг/м ² с введением каждые 3 недели). и соотношением минимальной концентрации ритуксимаба 2,29, 1,31 и 1,41 у пациентов с малой, средней и большой площадью поверхности тела соответственно (малая площадь поверхности тела £ 1,70 м ² ; 1,70 м ² 2; большая площадь поверхности тела ³ 1,90 м ² ). Подходящие значения AUCτ составляли 1,66, 1,17 и 1,32.

Клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику ритуксимаба не отмечалось.

Антитела к ритуксимабу были обнаружены только у 13 пациентов и не привели к какому-либо клинически значимому увеличению клиренса в равновесном состоянии.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ)

Лечение не леченной ранее фолликулярной лимфомы III – IV стадии в комбинации с химиотерапией.

Поддерживающая терапия фолликулярной лимфомы после получения ответа на индукционную терапию.

Лечение CD20-положительной диффузной В-большеклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам, гиалуронидазе или любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

На сегодняшний день данные о возможном взаимодействии лекарственных средств с препаратом ^{Мабтера} являются ограниченными.

Нет свидетельств того, что одновременное введение препаратов с препаратом ^{Мабтера} влияет на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Кроме того, не выявлено заметного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаба.

У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител или антител к лекарственному средству могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при применении других диагностических или терапевтических моноклональных антител.

Отслеживаемость

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии препарата должны быть четко задокументированы. Информация, приведенная в этом разделе, касается применения подкожной формы выпуска препарата ^{Мабтера} по зарегистрированным показаниям лечения неходжкинской лимфомы (дозировка 1400 мг) и лечения хронического лимфолейкоза (дозировка 1600 мг). Информацию о других показаниях см. в инструкции по медицинскому применению препарата ^{Мабтера} для внутривенного введения.

Применение подкожной формы выпуска препарата ^{Мабтера} как монотерапия пациентам с фолликулярной лимфомой ІІІ – ІV стадии, которые резистентны к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии, не рекомендуется, поскольку не установлена безопасность подкожного введения.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Лечение препаратом ^{Мабтера} может ассоциироваться с повышенным риском развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПБЛ). Пациентов необходимо регулярно обследовать по поводу любых новых или усиления существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПБЛ. Если ПБЛ подозревается, следует приостановить дальнейшее лечение, пока не будет исключено ПБЛ. Клиницисты должны обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и если да, то могут ли эти симптомы указывать на ПБЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-либо сомнения, может быть целесообразно назначение дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ цереброспинальной жидкости на ДНК вируса Джона Канингема (JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особое внимание симптомов, которые могут указывать на ПБЛ и которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим близким или смотрителям о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.

Если у пациента развивается ПБЛ, лечение препаратом ^{Мабтера} необходимо окончательно прекратить.

После восстановления иммунной системы у пациентов с ПБЛ, у которых был ослаблен иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, может ли раннее выявление ПБЛ и приостановка терапии препаратом Мабтера^® вызвать такую же стабилизацию или улучшение состояния.

Инфузионные реакции/реакции, связанные с введением

Лечение препаратом ^{Мабтера} ассоциируется с инфузионными реакциями/реакциями, связанными с введением, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может быть клинически схожим с острыми реакциями гиперчувствительности.

Ниже описаны реакции, включающие синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли и анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности. Указанные реакции не связаны специфически с путем введения препарата ^{Мабтера} и могут наблюдаться при применении обеих форм выпуска.

О тяжелых инфузионных реакциях с летальным исходом сообщалось во время постмаркетингового применения внутривенной формы выпуска препарата Мабтера^® . Эти реакции возникали в течение 30 минут – 2 ч после начала введения первой внутривенной инфузии препарата ^{Мабтера} . Они проявлялись явлениями со стороны легких и в некоторых случаях включали быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожанию, гипотензии, крапивнице и ангионевротическому отеку и другим симптомам (см. раздел «Побочные реакции»).

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, нередко сопровождаемая бронхоспазмом и гипоксией, вдобавок к лихорадке, ознобу, дрожанию, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может сопровождаться некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, ОПН, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), также могут развиваться острая дыхательная недостаточность и смерть. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемых рентгенографией грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного клинического результата, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии у пациентов тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. способ применения и дозы) и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после начального ослабления клинических симптомов возможно их усиление, такие пациенты требуют тщательного наблюдения, пока не будет приобретен или исключен синдром лизиса опухоли и легочную инфильтрацию. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов в редких случаях приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов со значительной массой опухолевой ткани или с большим количеством (≥25× ¹⁰⁹ /л) циркулирующих злокачественных клеток (например, пациенты с ХЛЛ), имеющих повышенный риск особо тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты требуют особо тщательного наблюдения в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается >25×10 ⁹ /л, необходимо рассмотреть возможность снизить скорость первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Сообщалось об анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после введения пациентам препаратов белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть готовы к немедленному применению в случае аллергической реакции на фоне введения препарата ^{Мабтера} . Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов (описанного выше). О реакциях, отнесенных к гиперчувствительности, сообщалось менее часто, чем о реакциях, отнесенных к высвобождению цитокинов.

Другими реакциями, наблюдавшимися в некоторых случаях, были инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии препаратом ^{Мабтера} может возникать артериальная гипотензия, следует обратить внимание на необходимость воздержания от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препаратом ^{Мабтера} .

Связанные с инфузией побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, получавших лечение ^{Мабтером} (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно обратимы при прерывании инфузии препаратом ^{Мабтера} и при введении жаропонижающих, антигистаминных препаратов и, в отдельных случаях, кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше в этом подразделе.

В клинических исследованиях реакции, связанные с введением препарата, наблюдались с частотой до 50% у пациентов, получавших лечение ^{Мабтером} для подкожного введения. Реакциями, возникавшими в течение 24 часов после подкожной инъекции, в основном были эритема, зуд, сыпь и реакции в месте инъекции, такие как боль, отек и краснота; указанные реакции в основном были легкой или умеренной степени тяжести (1-й или 2-й степени тяжести) и носили транзиторный характер.

Местные кожные реакции были очень распространены у пациентов, получавших препарат ^{Мабтера} для подкожного введения, в клинических исследованиях. При этом наблюдались следующие симптомы: боль, отек, индурация, кровотечение, эритема, зуд и сыпь (см. раздел «Побочные реакции»).

Некоторые местные кожные реакции возникали в течение более 24 часов после подкожного введения препарата ^{Мабтера} . Большинство местных кожных реакций, которые наблюдались после подкожного введения препарата ^{Мабтера} , были легкой или умеренной степени тяжести и исчезали без какого-либо специфического лечения.

До начала подкожной инъекции препарата ^{Мабтера} все пациенты должны получить полную дозу препарата ^{Мабтера} для внутривенного введения. Высокий риск возникновения реакций, связанных с введением, в целом наблюдается во время первого цикла. Начало лечения внутривенным введением препарата ^{Мабтера} позволяет лучше контролировать реакции, связанные с введением, путем замедления или прекращения внутривенной инфузии.

Если пациент не получил одну полную дозу внутривенной инфузии препарата ^{Мабтера} до переведения его на лечение препаратом ^{Мабтера} для подкожного введения, следует продолжить следующий цикл препарата ^{Мабтера} для внутривенного введения до момента получения полной дозы. Таким образом, перевод пациентов на применение препарата ^{Мабтера} для подкожного введения возможен только на момент введения 2-го или последующих циклов лечения.

Как и при применении внутривенной формы выпуска препарата ^{Мабтера} , введение ^{препарата} для подкожного введения следует проводить под тщательным наблюдением опытного врача в условиях, где есть возможность немедленного проведения реанимационных мероприятий в полном объеме. Перед каждой инфузией препарата ^{Мабтера} необходимо проводить премедикацию (антипиретик/антигистаминный препарат). Следует рассмотреть вопрос о премедикации глюкокортикоидами.

За пациентами следует наблюдать не менее 15 минут после подкожного введения препарата ^{Мабтера} . Пациентам с повышенным риском возникновения реакций гиперчувствительности может потребоваться более длительный период наблюдения.

Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае подозрения на симптомы тяжелой гиперчувствительности или синдром высвобождения цитокинов в любое время после введения препарата.

Со стороны сердца

У пациентов, получавших лечение ^{Мабтером} , наблюдались стенокардия, сердечная аритмия, в частности трепетание и мерцание предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении.

Токсическое воздействие на кровь

Хотя препарат ^{Мабтера} при монотерапии не оказывает миелосупрессорного воздействия, следует соблюдать осторожность, назначая лечение пациентам с количеством нейтрофилов 9/л и/или количеством тромбоцитов 9/л, поскольку опыт применения препарата этой популяции ограничен. Препарат ^{Мабтера} применяли для лечения 21 пациента, перенесших аутологическую пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска угнетения функции костного мозга, при этом не наблюдалось развития миелотоксических проявлений.

Во время терапии препаратом ^{Мабтера} необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

В исследованиях применения препарата ^{Мабтера} у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное увеличение уровня IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может ассоциироваться с повышенной вязкостью крови и связанными с этим симптомами. Транзиторное увеличение уровня IgM обычно было обратимо по меньшей мере до начального уровня в течение 4 месяцев.

Инфекции

Серьезные инфекции, включая летальные, могут развиваться на фоне терапии препаратом ^{Мабтера} (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат ^{Мабтера} не следует назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями; см. раздел «Противопоказания»).

Врачи должны быть осторожны при рассмотрении вопроса применения препарата Мабтера^® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, усиливающими склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение препаратом ^{Мабтера} , в том числе о случаях молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Скрининговый анализ на вирус гепатита В (BГВ) следует проводить у всех пациентов до начала лечения препаратом ^{Мабтера} . Анализ должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен другими соответствующими маркерами в соответствии с местными рекомендациями. Препарат ^{Мабтера} не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. За такими пациентами следует наблюдать согласно местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения препарата ^{Мабтера} при НХЛ поступали сообщения об очень редких случаях прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПБЛ) (см. «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом ^{Мабтера} не изучалась у пациентов с НХЛ, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавшим препарат ^{Мабтера} , можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неодушевленных вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными НХЛ, получавшими препарат Мабтера^® внутривенно как монотерапию, при сравнении со здоровыми добровольцами, не получавшими лечение препаратом Мабтера^® , имели низшую частоту ответа на вакцинацию столбнячным анатоксином (16% против 8 лимфы улитки (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% против 69% при оценке повышенного более чем в 2 раза титра антител).

Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae , грипп А, эпидемический паротит, красная сыпь, ветряная оспа), определенные до проведения терапии, сохранялись в течение 6 месяцев после лечения препаратом ^{Мабтера} .

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона, и некоторые из них имели летальное последствие (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи с подозрением на связь с введением препарата ^{Мабтера} лечение следует отменить навсегда.

Контрацепция у мужчин и женщин

Учитывая длительное время задержки ритуксимаба в организме пациентов с деплецией В-клеток, женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом ^{Мабтера} .

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проходят через плацентарный барьер.

Уровни В-клеток у младенцев, матери которых получали препарат ^{Мабтера} во время беременности в клинических исследованиях не изучались. Достаточные и надлежащим образом контролируемые данные исследований с участием беременных женщин отсутствуют, хотя поступали сообщения о транзиторной деплеции В-клеток и лимфоцитопении у некоторых младенцев, матери которых получали препарат ^{Мабтера} во время беременности. Сходные эффекты наблюдались в исследованиях на животных. Из этих соображений препарат ^{Мабтера} не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза не превышает потенциальный риск.

Кормление грудью

Ограниченные данные по экскреции ритуксимаба в грудное молоко свидетельствуют об очень низком уровне ритуксимаба в грудном молоке (относительная доза для грудного ребенка менее 0,4%). Несколько случаев последующего наблюдения новорожденных, получавших грудное вскармливание, описывают нормальный рост и развитие до 1,5 года. Однако, поскольку эти данные ограничены и долгосрочные результаты у младенцев, получавших грудное вскармливание, остаются неизвестными, кормление грудью не рекомендуется во время лечения ритуксимабом и оптимально в течение 12 месяцев после лечения ритуксимабом.

Фертильность

В исследованиях на животных не было выявлено негативного влияния ритуксимаба или рекомбинантной гиалуронидазы человека (rHuPH20) на репродуктивные органы.

Исследований влияния препарата ^{Мабтера} на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили, хотя его фармакологическое действие и зарегистрированные в настоящее время побочные реакции свидетельствуют об отсутствии или незначительном влиянии препарата ^{Мабтера} на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Введение препарата ^{Мабтера} следует проводить под тщательным наблюдением опытного врача в условиях, где есть возможность немедленного проведения реанимационных мероприятий в полном объеме (см. раздел «Особенности применения»).

Перед каждым введением препарата ^{Мабтера} необходимо проводить премедикацию (антипиретик, например парацетамол, и антигистаминный препарат, например дифенгидрамин).

Следует рассмотреть вопрос о премедикации глюкокортикоидами, если ^{Мабтера} не применяется в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит глюкокортикоид.

Дозировка

Рекомендуемая доза ^{Мабтера} для подкожного введения взрослым составляет 1400 мг (фиксированная доза) в виде подкожной инъекции независимо от площади поверхности тела. Доза 1400 мг предназначена для подкожного введения только пациентам с неходжкинской лимфомой (НХЛ).

Перед началом лечения препаратом ^{Мабтера} для подкожного введения все пациенты должны получить полную дозу препарата ^{Мабтера} для внутривенного введения (см. раздел «Особенности применения»).

Если пациент не получил одну полную дозу внутривенной инфузии препарата ^{Мабтера} до переведения его на лечение препаратом ^{Мабтера} для подкожного введения, следует продолжить следующий цикл препарата ^{Мабтера} для внутривенного введения до момента получения полной дозы. Таким образом, перевод пациентов на применение препарата ^{Мабтера} для подкожного введения возможен только на момент введения 2-го или последующих циклов лечения.

Важно проверить этикетку препарата, чтобы убедиться, что применяется соответствующая форма выпуска (внутривенная или подкожная) и доза согласно назначению врача.

Препарат ^{Мабтера} для подкожного введения не предназначен для внутривенного введения и вводится исключительно в виде подкожной инъекции. Подкожную форму выпуска препарата ^{Мабтера} следует вводить только в виде подкожной инъекции.

Фолликулярная неходжкинская лимфома

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза препарата ^{Мабтера} в комбинации с химиотерапией для индукционной терапии ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами, которые не получали ранее лечение, составляет: первый цикл – ^{Мабтера} внутривенно инфузионно в ^дозе 375 мг/м последующим применением препарата ^{Мабтера} для подкожного введения в фиксированной дозе 1400 мг на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат ^{Мабтера} следует вводить в день 1 каждого цикла химиотерапии после введения глюкокортикоидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия

Ранее не леченная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата ^{Мабтера} для подкожного введения для поддерживающей терапии пациентов с ранее не леченными фолликулярными лимфомами, у которых наблюдался клинический ответ на индукционную терапию, составляет: 1400 мг каждые 2 месяца (начиная через 2 месяца после последней дозы индукции в течение максимального периода продолжительностью два года (в общей сложности 12 введений препарата).

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата ^{Мабтера} для подкожного введения при применении для поддерживающей терапии пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами, у которых наблюдался клинический ответ на индукционную терапию, составляет: 1400 мг каждые 3 месяца (начиная через 3 месяца после последней заболевания или в течение максимального периода продолжительностью 2 года (в общей сложности 8 введений препарата).

Диффузная В-большеклеточная неходжкинская лимфома

Препарат ^{Мабтера} следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР. Рекомендуемая дозировка: первый цикл – Мабтера^® внутривенно инфузионно в дозе 375 мг/м ² поверхности тела с последующими курсами Мабтера^® для подкожного введения в фиксированной дозе 1400 мг на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат ^{Мабтера} следует вводить в день 1 каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента схемы СНОР.

Безопасность и эффективность применения препарата ^{Мабтера} в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-большеклеточных неходжкинских лимфом не установлена.

Коррекция дозировки во время лечения

Уменьшение дозы препарата ^{Мабтера} не рекомендуется. Если ^{Мабтера} применяется в комбинации с химиотерапией, следует соблюдать стандартные подходы к снижению дозы химиотерапевтических лекарственных средств (см. раздел «Побочные реакции»).

Особые меры предосторожности при утилизации или другом обращении с препаратом

Препарат ^{Мабтера} поставляется в стерильных, без консервантов, апирогенных флаконах для одноразового использования. Для приготовления препарата ^{Мабтера} к введению используют стерильные иглу и шприц. Следует строго соблюдать следующие рекомендации по использованию и утилизации шприцев и других острых изделий медицинского назначения:

• Иглы и шприцы никогда не следует использовать повторно

• Помещать все иглы и шприцы в контейнеры для острых предметов (одноразовый контейнер, устойчивый к проколам).

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Особые популяции

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата ^{Мабтера} детям не установлены. Нет никаких данных.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы при применении пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.

Способ ввода

Подкожные инъекции

Подкожную форму выпуска препарата ^{Мабтера} в дозе 1400 мг следует вводить только в виде подкожной инъекции длительностью около 5 минут. Иглу для подкожного введения следует присоединить к шприцу непосредственно перед введением во избежание загрязнения иглы.

Подкожную инъекцию следует вводить подкожно в брюшную стенку. Нельзя вводить препарат в участки кожи с покраснением, в ушибы, с болезненностью, отверждением, невусом или шрамами.

Нет никаких данных о проведении инъекций в другие участки тела, поэтому инъекции следует проводить только в брюшную стенку.

Во время курса лечения препаратом ^{Мабтера} для подкожного введения вводить другие лекарственные средства для подкожного применения следует преимущественно в другие участки.

В случае прерывания инъекции ее можно продолжить в то же место или другое место, если это возможно.

Предостережения по хранению препарата после первого открытия флакона

После переноса раствора для подкожного введения из флакона в шприц физические и химические свойства препарата стабильны в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 °C и в дальнейшем в течение 8 часов при температуре 30 °C при хранении при рассеянном дневном свете.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу. Если препарат не использован сразу, приготовление должно происходить в контролируемых и валидированных асептических условиях. Пользователь несет ответственность за время и условия хранения препарата до его введения.

Применение внутривенной формы ^{препарата}Мабтера

Смотри инструкцию по медицинскому применению препарата Мабтера^® , концентрата для раствора для инфузий, 100 мг и 500 мг, относительно дозировки и способа введения.

На основе клинических исследований у людей существует ограниченный опыт применения доз, превышающих зарегистрированные дозы ^{Мабтера} для внутривенного введения. На сегодняшний день самой высокой внутривенной дозой, исследованной у человека, является 5000 мг (2250 мг/м ² ), которая изучалась в исследовании по повышению дозы пациентам с хроническим лимфолейкозом. Дополнительных сигналов безопасности не было обнаружено.

При передозировке следует прекратить инфузию и тщательно наблюдать за пациентом.

Трем пациентам в исследовании SABRINA (^BO22334 ) препарата Мабтера для подкожного введения непреднамеренно было введено максимально до 2780 мг ритуксимаба для подкожного введения внутривенно без возникновения нежелательных эффектов. При передозировке или ошибке в применении препарата следует тщательно наблюдать за пациентами.

В ходе пострегистрационного наблюдения поступили сообщения о пяти случаях передозировки препарата ^{Мабтера} . В трех случаях о побочных явлениях не сообщалось. Двумя побочными явлениями, о которых говорилось в сообщениях, были гриппоподобные симптомы при дозе ритуксимаба 1,8 г и дыхательная недостаточность с летальным исходом при дозе ритуксимаба 2 г.

Информация, указанная в этом разделе, относится к применению препарата ^{Мабтера} в онкологии. Относительно аутоиммунных заболеваний см. инструкцию по медицинскому применению препарата ^{Мабтера} для внутривенного введения.

Резюме профиля безопасности

Во время программы разработки профиль безопасности подкожной формы выпуска препарата ^{Мабтера} был сравним с таким внутривенной формы выпуска, за исключением реакций со стороны кожи в месте введения. Реакции в месте введения со стороны кожи, в том числе реакции в городе инъекции, были очень распространены у пациентов, получающих подкожную форму выпуска препарата ^{Мабтера} . В исследовании 3 фазы SABRINA (BO22334) о локальных реакциях со стороны кожи сообщались с частотой до 20% пациентов, получавших препарат ^{Мабтера} подкожно. Наиболее распространенными локальными реакциями со стороны кожи в группе подкожного применения препарата ^{Мабтера} были эритема в месте инъекции (13%), боль в месте инъекции (7%) и отек в месте инъекции (4%). Реакции, которые наблюдались после подкожного введения, были легкой или умеренной степени тяжести, за исключением одного пациента, у которого развился один эпизод сыпи 3-й степени в месте инъекции после первого подкожного введения препарата ^{Мабтера} (цикл 2). Локальные реакции со стороны кожи любой степени в группе подкожного применения препарата ^{Мабтера} были наиболее распространенными во время первого цикла подкожного введения (цикл 2) и далее при втором введении, а во время последующих инъекций частота уменьшалась.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении подкожной формы выпуска препарата ^{Мабтера}

Риск развития острых реакций, ассоциированных с применением подкожной формы выпуска препарата Мабтера^® , оценивался в двух открытых исследованиях, в которых принимали участие пациенты с фолликулярной лимфомой во время индукционной и поддерживающей терапии (SABRINA (BO22334) и во время только поддержания. В исследовании SABRINA тяжелые реакции, связанные с введением (≥3 степени), наблюдались у двух (2%) пациентов после введения подкожной формы выпуска препарата Мабтера^® Это были реакции 3-й степени тяжести: сыпь в месте инъекции и сухость во рту В исследовании SparkThera не сообщалось о тяжелых реакциях, связанных с введением.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении внутривенной формы выпуска ^{препарата}Мабтера

Пациенты с неходжкинскими лимфомами и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ)

Общий профиль безопасности применения препарата ^{Мабтера} при неходжкинской лимфоме и хронической лимфоцитарной лейкемии определен на основе данных пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и данных пострегистрационного наблюдения. Эти пациенты получали лечение препаратом ^{Мабтера} или как монотерапию (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частыми побочными реакциями (ПР) у пациентов, получавших препарат ^{Мабтера} , были связаны с инфузией реакции, которые развивались у большинства пациентов во время первой инфузии.

Частота появления связанных с инфузией симптомов существенно уменьшается при последующих инфузиях и составляет менее 1% после восьмой дозы ^{Мабтера} .

Инфекционные явления (преимущественно бактериальной и вирусной природы) наблюдались примерно у 30-55% пациентов с НХЛ во время клинических исследований и у 30-50% пациентов с ХЛЛ во время клинических исследований.

Наиболее часто наблюдаемыми серьезными лекарственными реакциями были:

· связанные с инфузией реакции (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); см. См. раздел «Особенности применения».

· инфекции; см. См. раздел «Особенности применения».

· явления со стороны сердечно-сосудистой системы; см. См. раздел «Особенности применения».

Другие серьезные ПР, о которых сообщалось, включают реактивацию гепатита В и прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (см. раздел «Особенности применения»).

Частота побочных реакций, о которых сообщалось при применении препарата ^{Мабтера} отдельно или в комбинации с химиотерапией, показана в таблице 3. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота определена как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – ≥ 1/1000 – ≥ 1/10000 –

Побочные реакции, обнаруженные только при пострегистрационном наблюдении, частота которых не может быть оценена, отнесены к категории «Частота неизвестна».

Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований или пострегистрационного наблюдения пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших лечение препаратом ^{Мабтера} как монотерапию/поддерживающую терапию или в комбинации с химиотерапией

Для каждой реакции частоту рассчитывали с учетом реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением реакций, обозначенных «+», частоту которых рассчитывали с учетом только тяжелых реакций (≥ ступени 3 согласно общим токсикологическим критериям Национального института онкологии [NCI] ). Показана только самая высокая частота, наблюдавшаяся в исследованиях.

¹ В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC при рецидивирующей/рефрактерной ХЛЛ.

² См. также. См. раздел «Инфекции» ниже.

³ См. также. См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

⁴ См. также. информацию о связанных с инфузией реакции ниже. В редких случаях сообщалось о случаях с летальным исходом.

⁵ Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдалось в разное время в течение нескольких месяцев после завершения терапии препаратом Мабтера ^. .

⁶ Наблюдалось преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксической химиотерапией, а также преимущественно ассоциировалось со связанными с инфузией реакциями.

⁷ В том числе случаи с летальным исходом.

Побочные явления, о которых сообщалось, во время клинических исследований, при этом частота в группе лечения препаратом ^{Мабтера} была такой же или ниже по сравнению с контрольными группами: токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

Во время клинических исследований препарата ^{Мабтера} для внутривенного введения у более чем 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на связанные с инфузией реакции; они наблюдались преимущественно во время первой инфузии, обычно в течение первых двух часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, слабость, головные боли, раздражение слизистой горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию. признаки синдрома лизиса опухоли Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались примерно в 12% случаев. Другими реакциями, о которых сообщалось в отдельных случаях, были инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Обострение уже существующих сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов с более низкой степенью частоты или с неизвестной частотой. Частота появления связанных с инфузией симптомов существенно уменьшалась при последующих инфузиях и составляла^® .

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

Мабтера^®Вызывает деплецию В-клеток примерно у 70 – 80% пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата Мабтера^® сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

Случаи локализованной кандидозной инфекции, а также случаи опоясывающего лишая наблюдались с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали препарат ^{Мабтера} . Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших лечение ^{Мабтером} как монотерапию. Более высокая частота развития инфекций в целом, в том числе инфекции степеней 3 или 4, по сравнению с группой наблюдения, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения препаратом ^{Мабтера} в течение 2 лет. Не было замечено кумулятивной токсичности по отношению к инфекциям, зарегистрированным в течение 2-летнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом ^{Мабтера} сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях – первом появлении, реактивации или обострении, в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали препарат ^{Мабтера} в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирус Джона Канингема (JC) (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПБЛ)) и вирус гепатита С. Выпад после прогрессирования заболевания и повторного лечения также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдалось у пациентов, получавших препарат ^{Мабтера} в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже существующей саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Эти случаи отмечались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии препаратом Мабтера^® , который вводился в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшей части пациентов и обычно имели легкую степень и обратимый характер.

Тяжелая нейтропения (степени 3/4) отмечалась у 4,2% пациентов, анемия – у 1,1%, а тромбоцитопения – у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения ^{Мабтером} в течение 2 лет о лейкопении (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропении (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой ⁽ в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (R-CHOP 88% против CHOP 79%), нейтропения (R-CVP 24% против CVP 14%; R-CHOP 97% против CHOP 88%) обычно наблюдались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии, однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение препаратом ^{Мабтера} с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, которые получали только химиотерапию. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивавшейся более чем через четыре недели после последней инфузии препарата ^{Мабтера} .

В исследованиях препарата ^{Мабтера} при участии пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может ассоциироваться с повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторное повышение уровня IgM обычно возвращалось по крайней мере к исходному уровню в течение 4 месяцев.

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом ^{Мабтера} наблюдались у 18,8% пациентов, чаще всего – артериальная гипотензия и артериальная гипертензия. Были случаи аритмии степеней 3 или 4 (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии во время инфузий. Во время поддерживающего лечения частота расстройств со стороны сердца степени 3/4 была сравнима у пациентов, которых лечили препаратом ^{Мабтера} , и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных побочных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших препарат Мабтера^® , по сравнению с частотой^® в комбинации с химиотерапией. 4, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1,5%). Все эти аритмии развивались либо во время инфузии препарата ^{Мабтера} , либо ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже существующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца степеней 3 и 4, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось.

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, иногда с летальным исходом.

Явления со стороны нервной системы

Во время лечения у четырех пациентов (2%), получавших индукционное лечение не более 8 циклов по схеме R-CHOP и имевших факторы риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий в группах лечения относительно частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, три пациента (1,5%) в группе лечения по схеме СНОР имели цереброваскулярные явления, которые развились во время периода последующего наблюдения.

Сообщалось о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головные боли, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрому обратимой задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, имелись определенные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат ^{Мабтера} для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда с летальным исходом. В большинстве таких случаев препарат ^{Мабтера} применяли вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях, оценивавших поддерживающее лечение препаратом Мабтера^® при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме, медиана уровней IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НМН) (^{® )} . В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем росла в группе лечения препаратом Мабтера^® Доля пациентов с уровнями IgG ниже ^НМН составляла около 60% в группе приема препарата Мабтера в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36% после 2 лет).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них были с летальным исходом.

Субпопуляция пациентов: монотерапия препаратом Мабтера^®

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет):

Частота ПР всех степеней тяжести и ПР 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у младших пациентов (

Массивная лимфаденопатия

У пациентов с массивным поражением лимфатических узлов частота ПР степени 3/4 была выше, чем у тех, кто не имел массивной лимфаденопатии (25,6% против 15,4%). Частота ПР всех степеней была сходна в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Доля пациентов, которые сообщили о ПР при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата ^{Мабтера} , была близка к доле пациентов, которые сообщили о ПР во время первичного лечения (ПР всех степеней и степени 3/4).

2 года 6 месяцев.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживайтесь.

Несовместимости между препаратом ^{Мабтера} для подкожного введения и материалом для шприца из полипропилена или поликарбоната или переносками и иглами для инъекций из нержавеющей стали и полиэтиленовыми конусообразными Люер-пробками не наблюдалось.

По 1400 мг/11,7 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария