Мабтера концентрат д/инф. 100 мг / 10 мл по 10 мл №2 (флаконы)

Действующее вещество: ритуксимаб;

1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимаба; 1 флакон (10 мг) содержит 100 мг ритуксимаба;

1 флакон (50 мг) содержит 500 мг ритуксимаба;

Другие составляющие: натрия цитрат, дигидрат; полисорбат 80; натрия хлорид; вода для инъекций; кислота хлористоводородная или гидроксид натрия (до рН 6,5)

Или

Натрия цитрат, дигидрат; кислота лимонная безводная; полисорбат 80; натрия хлорид; вода для инъекций; кислота хлористоводородная или гидроксид натрия (до рН 6,5)

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до опалесцирующей, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код ATX L01X С02.

Фармакодинамика

Ритуксимаб – это генно-инженерные химерические моноклональные антитела мыши/человека, являющиеся гликозилированным иммуноглобулином с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей сменных доменов мыши. Антитела производятся культурой суспензии клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионообмена с применением специальных процедур инактивации и удаления вирусов. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем у 95% всех В-клеток неходжкинским лимфом.

CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, об-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализируется и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и потому не конкурирует за связывание с антителами.

Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен Fс инициирует иммунологические реакции, вызывающие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ) вследствие C1q связывания и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦТ), опосредованную одним или несколькими рецепторами Fcg на поверхности гранулоцитов, макрофагов и НК-клеток. Также было продемонстрировано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток в результате апоптоза.

Число B-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, лечившихся по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть длиннее (в среднем 23 месяца после индукционной терапии). У пациентов с ревматоидным артритом внезапное истощение В-клеточной популяции в периферической крови наблюдалось после двух инфузий 1000 мг препарата ^{Мабтера} , разделенных 14-дневным интервалом. Количество В-клеток в периферической крови начинало возрастать с 24-й недели, а признаки обновления популяции наблюдались у большинства пациентов до 40-й недели независимо от того, применялся препарат ^{Мабтера} как монотерапия или в комбинации с метотрексатом. У небольшого числа пациентов наблюдалось удлинение периода уменьшения числа периферических В-клеток до 2 лет или более после введения последней дозы ^{Мабтера} . У пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом число периферических В-клеток в крови уменьшилось до^® в дозе 375 мг/м ² с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6 месяцев. У большинства пациентов (81%) наблюдались признаки восстановления числа В-клеток, при этом к 12-му месяцу число В-клеток > 10 клеток/мкл, к 18-му месяцу – до 87%.

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата ^{Мабтера} как монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин0 0 ² ) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения (V1) составляли 0,14 л/сутки, 0,59 л/сутки и 2,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составляла 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Начальный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL2 ритуксимаба в дозе 375 мг/м ² внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель (по данным относительно 161 пациента). Показатель CL2 был более высоким у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53–2,32 м ² ) и химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V1 (27,1% и 19,0%) за счет колебания площади поверхности тела (1,53-2,32 м ² ) и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была относительно незначительной. Влияния возраста, пола и общего состояния ВОЗ на фармакокинетику ритуксимаба не отмечалось. Нет оснований ожидать существенного уменьшения фармакокинетических показателей ритуксимаба в результате коррекции его дозы с учетом любого из исследованных ковариатов.

Препарат Мабтера^® , введенный путем внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м ² с недельными интервалами (в общей сложности 4 дозы) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавших препарат Мабтера^® , обусловливал среднюю Cmax после 6 м/к (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови у пациентов через 3–6 месяцев после завершения последнего курса лечения.

При введении препарата ^{Мабтера} в дозе 375 мг/м ² путем внутривенной инфузии с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя Cmax возрастала с каждой последующей инфузией, изменяясь со среднего значения 282к мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии.

Фармакокинетический профиль препарата ^{Мабтера} (6 инфузий по 375 мг/м ² ) в комбинации с 6 циклами химиотерапии СНОР был практически таким же, как и при монотерапии.

Дети с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ

В клиническом исследовании, в котором принимали участие дети с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ, фармакокинетика изучалась в подгруппе 35 пациентов в возрасте от 3 лет. Фармакокинетические параметры были сравнимы в двух группах (пациенты в возрасте ≥ 3 – 12 лет и ≥ 12 –^® по 375 мг/м ² в каждом из двух индукционных циклов (циклы 1 и 2) с последующим применением одной внутривенной инфузии препарата Мабтера^® в дозе 375 мг/м ² в каждом консолидационном цикле (циклы 3 и 4) максимальная концентрация была самой высокой после четвертой инфузии (цикл 2) со средним геометрическим 347 мкг/мл с последующим меньшим средним геометрическим максимальной концентрации (цикл 4: 247 мкг/мл). применении этого режима дозирования поддерживались следующие низкие уровни: среднее геометрическое 41,8 мкг/мл (предоза, цикл 2; после 1 цикла), 67,7 мкг/мл (предоза, цикл 3; после 2 циклов) и 58,5 мкг/ мл (предоза, цикл 4; после 3 циклов) Средний период полувыведения у детей от 3 лет составлял 26 дней.

Фармакокинетические характеристики препарата Мабтера у детей с ^ДВВКЛ /ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ были сходны с наблюдавшимися у взрослых пациентов с НХЛ.

Для возрастной группы ≥ 6 месяцев – trough) в этой возрастной группе с таковой в группе ≥ 3 лет (таблица 1). Меньший размер опухоли на начальном уровне связан с более высокой экспозицией из-за меньшего клиренса, зависимого от времени, однако системная экспозиция, на которую влияет разный размер опухоли, остается в диапазоне экспозиции, которая была эффективной и имела приемлемый профиль безопасности.

Таблица 1. Прогнозируемые фармакокинетические параметры после режима дозирования ритуксимаба детям с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ

Результаты приведены в качестве медиана (минимум – максимум); Cmin является предозой цикла 4.

Хронический лимфолейкоз

Препарат ^{Мабтера} применяли путем внутривенной инфузии: первая доза цикла 375 мг/м ² была повышена до 500 мг/м ² каждого цикла с 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Средняя максимальная концентрация (Cmax) (N=15) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м ² составила 408 мкг/мл (диапазон 97–764 мкг/мл), средний терминальный период полувыведения – 32 дня (от 14 до 62 дней).

Ревматоидный артрит

После двух внутривенных инфузий препарата ^{Мабтера} в дозе 1000 мг с двухнедельным перерывом средний терминальный период полувыведения составлял 20,8 дня (от 8,58 до 35,9 дня), средний системный клиренс – 0,23 л/сут (от 0,091 до 0 ,67 л/сутки), а средний равновесный объем распределения – 4,61 л (от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа, системный клиренс и период полувыведения составляли 0,26 л/сутки и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа площадь поверхности тела и пол были наиболее значимыми ковариатами, объясняющими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей. После коррекции по поверхности тела пациенты мужского пола имели больший объем распределения и клиренс, чем пациенты женского пола. Связанные с полом различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекция дозы не требуется. Фармакокинетические показатели пациентов с поражением функции печени или почек отсутствуют.

Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух введений по 500 мг и 1000 мг в 1-й и на 15-й день в четырех исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозопропорциональна в пределах исследуемого ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение Cmax ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл для 2 доз до 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение Cmax колебалось от 183 до 198 мкг/мл для 2 доз до 500 мг и от 355 до 404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении 2 доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение Cmax было выше на 16–19% после второй инфузии по сравнению с после первой инфузии для обеих доз.

Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух в/в инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение Cmax ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составляло от 170 до 175 мкг/мл для 2 доз до 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Cmax после второй инфузии составляла 207 мкг/мл для 2 доз до 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний период полувыведения после второй инфузии второго курса составлял 19 дней для 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели ритуксимаба сравнимы в течение двух курсов лечения.

Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, неадекватно ответивших на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 инфузии по 1000 мг внутривенно с интервалом 2 недели) были сходными со средней Cmax в сыворотке крови, 9 м/к и средним терминальным периодом полувыведения 19,2 дня.

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и микроскопический полиангиит (МПА)

Взрослые

Популяционный фармакокинетический анализ данных 197 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получивших 4 дозы ^{Мабтера} по 375 мг/м ² еженедельно, установил, что средний терминальный период полувыведения составлял 23 дня (диапазон). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составляли 0,313 л/сутки (диапазон 0,116–0,726 л/сутки) и 4,50 л (диапазон 2,25–7,39 л) соответственно. Максимальная концентрация в первые 180 дней (Cmax), минимальная концентрация в день 180 (C180) и кумулятивная площадь под кривой в течение 180 дней (AUC180) составляли (медиана [диапазон]) 372,6 (252,3–533,5) мкг/ мл, 2,1 (0-29,3) мкг/мл и 10302 (3653-21874) мкг/мл*дни соответственно. Фармакокинетические показатели ритуксимаба у взрослых пациентов с ГПA и MПA подобны тем, что наблюдаются у пациентов с ревматоидным артритом.

Мабтера^®Показана для взрослых в следующих случаях:

Неходжкинские лимфомы

Монотерапия взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами III–IV стадии, которые резистентны к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии.

Лечение CD20-положительной диффузной В-большеклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) у взрослых пациентов.

Лечение ранее не леченной фолликулярной лимфомы III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у взрослых пациентов.

Поддерживающая терапия фолликулярным лимфом у взрослых пациентов после получения ответа на индукционную терапию.

Мабтера^®В комбинации с химиотерапией показана для лечения детей (возрастом ≥ 6 месяцев –

Хронический лимфолейкоз

Лечение ранее не леченного и рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза в сочетании с химиотерапией. Существуют лишь ограниченные данные по эффективности и безопасности применения пациентам, ранее лечившимся моноклональными антителами, включая препарат Мабтера^® , или пациентам, рефрактерным до предварительного лечения препаратом Мабтера^® плюс химиотерапия.

Ревматоидный артрит

Лечение тяжелого ревматоидного артрита (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими болезненно модифицирующими противоревматическими препаратами, в том числе лечение одним или несколькими ингибиторами фактора некроза опухоли.

При применении в комбинации с метотрексатом ^{Мабтера} уменьшает скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Лечение тяжелых форм активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикоидами с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов.

Противопоказания к применению при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Повышенная чувствительность к действующему веществу, мышиным белкам или любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Противопоказания для применения при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, мышиным белкам или любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Выраженный иммунодефицит.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. раздел «Особенности применения» в отношении других сердечно-сосудистых заболеваний).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Данные о взаимодействии препарата ^{Мабтера} с другими лекарственными средствами на сегодняшний день ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом одновременное применение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику препарата ^{Мабтера} .

Одновременное применение с метотрексатом у больных ревматоидным артритом не влияет на фармакокинетику препарата Мабтера^® .

У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител (ЛАМА) или антителами к лекарственному средству (ADA) могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения.

Среди пациентов с ревматоидным артритом 283 пациента получали последовательную терапию с применением биологических болезномодифицирующих противоревматических препаратов после лечения препаратом ^{Мабтера} . Частота случаев клинически значимых инфекций на фоне лечения препаратом Мабтера^® у пациентов с ревматоидным артритом составляла 6,01 на 100 пациенто-лет по сравнению с 4,97 на 100 пациенто-лет после лечения биологическими болезнемодифицирующими противоревматическими препаратами.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных препаратов торговое название и номер серии введенного препарата должны быть четко документированы.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Всем пациентам, принимающим препарат ^{Мабтера} по поводу ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита, при каждой инфузии необходимо выдавать предупредительные карточки для пациентов. Предупреждающие карты содержат важную для пациентов информацию по безопасности относительно риска развития инфекций, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

После применения препарата ^{Мабтера} очень редко регистрировались случаи ПМЛ с летальным исходом.

Пациентов необходимо регулярно осматривать по поводу любых новых или усиления существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам следует обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию, и если да – то могут ли эти симптомы указывать на ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения.

Если есть какие-либо сомнения, следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая сканирование МРТ (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Канингема (JC) и повторное неврологическое обследование.

От врача требуется особое внимание в отношении подозрительных на ПМЛ симптомов, которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические нарушения). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близким о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимание.

При развитии ПМЛ лечение препаратом ^{Мабтера} необходимо окончательно прекратить.

После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, у которых был ослаблен иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановка терапии препаратом Мабтера^® привести к такой же стабилизации или улучшению состояния.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции.

Применение препарата ^{Мабтера} ассоциировано с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может не отличаться клинически от острых реакций гиперчувствительности.

Этот спектр реакций, включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже. Реакции не зависят от пути введения препарата ^{Мабтера} и могут возникать при применении любой из двух лекарственных форм (для внутривенного и подкожного введения).

В течение постмаркетингового периода были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом при внутривенном введении препарата ^{Мабтера} , возникавших через 30 минут – 2 часа после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадке, ознобу, омерзению, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам (см. раздел «Побочные».

Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерна выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожанию, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, ОПН, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемых рентгенографией грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. способ применения и дозы) и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после начального уменьшения клинических симптомов может наблюдаться их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будет купирован или исключен синдром лизиса опухоли и легочная инфильтрация. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥25×10 ⁹ /л) циркулирующих злокачественных клеток (например, пациентов с хроническим лимфолейкозом), имеющих повышенный риск возникновения особо тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты требуют особенно тщательного наблюдения в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из следующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается >25×10 ⁹ /л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости инфузии для первой инфузии или разделить введение препарата на два дня.

Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77% пациентов, получавших лечение препаратом ^{Мабтера} (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно обратимы при прерывании инфузии препарата ^{Мабтера} и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов и в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции описаны выше.

Сообщалось об анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после введения пациентам средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть готовы к немедленному применению при аллергической реакции на фоне введения препарата ^{Мабтера} . Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов. О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.

Поскольку во время инфузии препарата ^{Мабтера} может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата ^{Мабтера} .

Симптоматика со стороны сердца. При лечении препаратом ^{Мабтера} наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцание и трепетание предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксической химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении.

Гематологическая токсичность. Хотя ^{Мабтера} в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5 × 10 ⁹ /л и/или числом тромбоцитов менее 75 × 10 ⁹ /л, поскольку опыт клинического применения препарата Мамтера^® ограничен. ^{Мабтеру} применяли 21 пациенту, перенесшему аутологическую пересадку костного мозга, и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности.

Во время терапии с применением препарата ^{Мабтера} необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Инфекции. Серьезные инфекции, в том числе летальные, могут развиваться на фоне терапии препаратом ^{Мабтера} (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например, туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. раздел «Противопоказания»).

Врачам следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса применения препарата Мабтера^® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение препаратом ^{Мабтера} , в том числе случаях молниеносного (фульминантного) гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию.

Ограниченная информация из одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом свидетельствует, что лечение препаратом ^{Мабтера} также может ухудшать последствия первичного инфицирования вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения препаратом ^{Мабтера} следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат ^{Мабтера} не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести по местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Во время постмаркетингового применения препарата ^{Мабтера} при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе поступали сообщения об очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом ^{Мабтера} не изучалась у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавшим препарат ^{Мабтера} , можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неодушевленных вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными неходжкинскими лимфомами, которые получали препарат ^{Мабтера} в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16% против 81%) и KHL- KLH) (4% против 76% при оценке повышенного титра антител более чем в 2 раза). Учитывая схожесть между обоими заболеваниями, можно предположить, что у пациентов с хроническим лимфолейкозом будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.

Средние титры антител против антигенной панели (Streptococcus pneumoniae , грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определенные до проведения терапии, сохранялись в течение периода продолжительностью до 6 месяцев после лечения препаратом ^{Мабтера} .

Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата ^{Мабтера} , лечение следует отменить навсегда.

Дети. Существуют только ограниченные данные по применению детям младше 3 лет.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангит

Популяции пациентов с ревматоидным артритом, ранее не получавших лечение метотрексатом

Применение препарата ^{Мабтера} пациентам, ранее не получавшим лечение метотрексатом, не рекомендуется, поскольку благоприятное соотношение пользы и риска для этой популяции не было установлено.

Инфузионные реакции

Применение препарата ^{Мабтера} ассоциируется со связанными с инфузией реакциями, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Премедикацию, которая заключается в введении анальгетика/антипиретика и антигистаминного препарата, необходимо проводить перед каждой инфузией ^{Мабтера} . Пациентам с ревматоидным артритом премедикацию глюкокортикоидами следует применять перед каждой инфузией препарата ^{Мабтера} с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Во время послерегистрационного применения препарата ^{Мабтера} у пациентов с ревматоидным артритом наблюдались случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом. У пациентов с ревматоидным артритом большинство инфузионных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях, было легкой или умеренной степенью тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись в виде головной боли, зуда, раздражения слизистой горла, гиперемии, сыпи, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развились какие-либо инфузионные реакции, было больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при следующих курсах лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно носили обратимый характер при уменьшении скорости или прерывании инфузии препарата ^{Мабтера} и применении жаропонижающих, антигистаминных средств и в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Следует тщательно наблюдать состояние пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также состояние пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения препаратом ^{Мабтера} . В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купированы, инфузию можно восстановить с уменьшением скорости на 50% (например, со 100 мг/ч до 50 мг/ч).

Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например адреналин, антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть готовы к немедленному применению при аллергической реакции на фоне введения препарата ^{Мабтера} .

Данные по безопасности применения препарата ^{Мабтера} пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение препаратом ^{Мабтера} , наблюдались случаи, когда уже имеющиеся ишемические заболевания сердца приобретали такие клинические проявления, как стенокардия, а также мигание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом ^{Мабтера} следует учесть риск развития сердечно-сосудистых осложнений в результате инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательный надзор за такими пациентами под время введения препарата. Поскольку на фоне введения препарата ^{Мабтера} может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата ^{Мабтера} .

Инфузионные реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом были сходны с пациентами с ревматоидным артритом в ходе клинических исследований и в послерегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»).

Кардиальные расстройства

У пациентов, получавших лечение ^{Мабтером} , были зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, в частности мигания и трепетания предсердий, сердечной недостаточности и/или инфаркта миокарда. Поэтому состояние пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать.

Инфекции

Учитывая механизм действия препарата ^{Мабтера} и то, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов существует повышенный риск возникновения инфекций после лечения препаратом ^{Мабтера} . На фоне терапии препаратом ^{Мабтера} могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат ^{Мабтера} не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями) или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом (например, с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особое внимание, рассматривая вопрос применения препарата Мабтера^® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным инфекциям, например к гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов до начала лечения препаратом ^{Мабтера} .

Пациентам, у которых наблюдаются симптомы инфекции после терапии препаратом ^{Мабтера} , необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение. До начала следующего курса лечения препаратом ^{Мабтера} пациентов нужно повторно обследовать относительно любого потенциального риска развития инфекций.

Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) с летальным исходом после применения препарата ^{Мабтера} для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки и васкулита.

Вирусный гепатит В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе с летальным исходом, у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получающих препарат ^{Мабтера} .

У всех пациентов до начала лечения препаратом ^{Мабтера} следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (BГВ), который должен включать как минимум исследования на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат ^{Мабтера} не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести по местным медицинским стандартам с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

Поздняя нейтропения

Перед проведением каждого курса лечения препаратом ^{Мабтера} следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции (см. Побочные реакции).

Реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата ^{Мабтера} , лечение следует отменить навсегда.

Иммунизация

Врачам следует пересмотреть статус вакцинации пациента и, по возможности, проследить за тем, чтобы пациент перед началом терапии препаратом ^{Мабтера} получил все иммунизации в соответствии с действующими рекомендациями.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом ^{Мабтера} не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом ^{Мабтера} или на фоне уменьшения количества периферических В-клеток не рекомендуется.

Пациентам, получавшим лечение ^{Мабтером} , можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неодушевленных вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В ходе рандомизированного исследования пациенты с ревматоидным артритом, получавшие препарат Мабтера^® и метотрексат, имели подобную частоту ответа на введение анатоксина столбняка (39 % против 42 %), пониженную частоту ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину (23 % против 2%). пневмококковых антител) и KHL-неоантиген (47% против 93%) при проведении вакцинации через 6 месяцев после введения препарата ^{Мабтера} по сравнению с таковой у пациентов, получавших только метотрексат. Если потребность в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения препаратом ^{Мабтера} , вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до начала следующего курса лечения препаратом ^{Мабтера} .

Из общего опыта повторного лечения препаратом ^{Мабтера} в течение одного года пациентов с ревматоидным артритом известно, что количество пациентов с положительным титром антител против S. рneumoniae , гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбнячного анатоксина было в целом подобным количеству пациентов.

Одновременное/последовательное применение других болезномодифицирующих противоревматических препаратов пациентам с ревматоидным артритом

Одновременное применение препарата ^{Мабтера} и противоревматических препаратов, кроме упомянутых в разделах, где описываются показания «ревматоидный артрит» и дозировка, не рекомендуется.

Данные клинических исследований слишком ограничены, чтобы на их основании можно было в полной мере оценить безопасность последовательного применения других болезномодифицирующих противоревматических препаратов (в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли и других иммунобиологических средств) после лечения препаратом Мабтера^® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»). Доступные данные свидетельствуют, что частота клинически значимых инфекций остается неизмененной при применении таких лекарственных средств у пациентов, ранее получавших лечение с применением препарата ^{Мабтера} , но за такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение по признакам инфекций, если после терапии препаратом ^{Мабтера} применены биологические средства. и/или болезномодифицирующие противоревматические препараты.

Злокачественные новообразования

Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований. Учитывая ограниченный опыт применения препарата ^{Мабтера} пациентам с ревматоидным артритом (см. раздел «Побочные реакции»), имеющиеся данные не дают оснований говорить о каком-либо повышении риска злокачественных новообразований. Однако на сегодняшний день нельзя исключить риск развития солидных опухолей.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит 2,3 ммоль (или 52,6 мг) натрия во флаконе 10 мл и 11,5 ммоль (или 263,2 мг) натрия во флаконе 50 мл, что эквивалентно 2,6% (для флакона 10 мл) и 13,2% (для флакона 50 мл) от рекомендованного ВОЗ максимального потребления натрия 2 г/сутки для взрослых.

Применение противозачаточных средств мужчинами и женщинами

Учитывая длительное время задержки ритуксимаба в организме пациентов с В-клеточным истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом ^{Мабтера} .

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение препаратом ^{Мабтера} , не изучался в клинических исследованиях. Достаточные и надлежащим образом контролируемые данные по исследованиям с участием беременных женщин отсутствуют, хотя поступали сообщения о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, матери которых получали препарат ^{Мабтера} во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях животных. Поэтому препарат ^{Мабтера} не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза терапии не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, попадает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако, учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, попадают в грудное молоко и ритуксимаб определяли в молоке лактирующих обезьян, женщинам не следует кормить грудью в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом ^{Мабтера} .

В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Исследования влияния препарата ^{Мабтера} на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводились. Фармакологические особенности и профиль побочных реакций, зарегистрированных на сегодняшний день, указывают на то, что Мабтера^® не будет влиять или оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

^{Инфузии}Препарата Мабтера следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи (см. раздел «Особенности применения»).

Медикаментозная премедикация и профилактика.

Перед каждым введением препарата ^{Мабтера} следует всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина.

В случае лечения взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хронической лимфоцитарной лейкемией следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препарат ^{Мабтера} не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды.

Детям с неходжкинской лимфомой премедикацию парацетамолом и H1 антигистаминным средством (дифенгидрамин или эквивалент) следует проводить за 30–60 минут до начала инфузии ритуксимаба (препарата Мабтера^® ). Кроме того, следует применять преднизон (см. таблицу 2).

Больным ревматоидным артритом премедикацию с применением 100 мг метилпреднизолона внутривенно следует завершить за 30 минут до инфузии препарата ^{Мабтера} , чтобы снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Пациентам с гранулематозом и полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендовано внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сут в течение 1–3 дней перед первой инфузией препарата ^{Мабтера} (последнюю дозу преднизолона можно ввести^® ). В дальнейшем пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сут (не более 80 мг/сут и уменьшать дозу как можно скорее, учитывая клиническую потребность) в течение и после применения препарата ^{Мабтера} .

Профилактика пневмонии, вызванной Рneumocystis jirovecii , рекомендуется пациентам с ГПA/МПA во время и после лечения препаратом ^Maбтера в соответствии с местными клиническими рекомендациями.

Дозировка

Необходимо проверять этикетки лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту лекарственную форму (для внутривенного или подкожного введения), которая была ему назначена.

Неходжкинская лимфома.

Фолликулярная неходжкинская лимфома.

Комбинированная терапия

Рекомендованная доза препарата ^{Мабтера} в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг/м ² поверхности тела на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов.

Препарат ^{Мабтера} следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения.

Поддерживающая терапия .

Раньше не лечена фолликулярная лимфома.

Ранее не леченным больным, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат ^{Мабтера} назначают в дозе 375 мг/м ² поверхности тела 1 раз в 2 месяца (через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 годы (в общей сложности 12 инфузий).

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома.

Больным с рецидивом/рефрактерным заболеванием, у которых был получен ответ на индукционную терапию, препарат ^{Мабтера} назначают в дозе 375 мг/м ² поверхности тела 1 раз в 3 месяца (через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года (в общей сложности 8 инфузий).

Монотерапия.

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома .

Рекомендованная доза препарата ^{Мабтера} при применении в монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами ІІІ–IV стадий, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м ² поверхности тела внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 нед.

Рекомендуемая доза при повторном лечении препаратом ^{Мабтера} в режиме монотерапии пациентов, у которых был получен ответ на предварительную монотерапию препаратом ^{Мабтера} по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м ² поверхности тела, вводимых путем внутривенной инфузии. в течение 4 недель.

Диффузная В – крупноклеточная неходжкинская лимфома .

Препарат ^{Мабтера} следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза ^{Мабтера} – 375 мг/м ² поверхности тела – вводится в 1 день каждого цикла 8-цикловой химиотерапии после внутривенного введения кортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения препарата ^{Мабтера} в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-большеклеточных неходжкинских лимфом не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии.

Уменьшать дозу препарата ^{Мабтера} не рекомендуется. Если препарат ^{Мабтера} вводят в комбинации с химиотерапией, следует руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов.

Хронический лимфолейкоз.

У пациентов с хроническим лимфолейкозом за 48 часов до начала инфузии препарата ^{Мабтера} необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, уменьшающих уровень мочевой кислоты, с целью снижения риска синдрома лизиса опухоли.

При количестве лимфоцитов более 25×10 ⁹ /л рекомендуется назначение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго перед инфузией препарата ^{Мабтера} с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендованная доза препарата ^{Мабтера} в комбинации с химиотерапией для ранее не леченных больных и больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м ² поверхности тела – вводится в 0-й день первого цикла – с последующим введением в дозе 500 мг/м ² поверхности тела – вводится в 1-й день каждого последующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата ^{Мабтера} .

Ревматоидный артрит.

Курс терапии препаратом ^{Мабтера} состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг. Рекомендуемая доза препарата ^{Мабтера} составляет 1000 мг внутривенно. Следующее введение препарата в дозе 1000 мг производится через 2 недели.

Потребность в последующих курсах должна определяться через 24 нед после предыдущего курса. В настоящее время повторное лечение необходимо проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания; в противном случае повторное лечение следует отложить до возобновления активности заболевания.

Доступные данные свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно достигается в течение 16–24 недель после начального курса лечения. Вопрос о продолжении терапии необходимо повторно рассмотреть в отношении пациентов, у которых в течение этого периода времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит .

Рекомендованная доза препарата ^{Мабтера} с целью индукции ремиссии гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита составляет 375 мг/м ² поверхности тела, вводимого путем внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Дозировка в особых случаях.

Дети .

Неходжкинская лимфома

Детям ≥ 6 месяцев – ® следует применять в сочетании с системной химиотерапией LMB (Lymphome Malin B) (см. таблицы 2 и 3). Рекомендованная доза препарата ^{Мабтера} составляет 375 мг/м ² площади поверхности тела путем внутривенной инфузии. Коррекция дозы препарата ^{Мабтера} (кроме по поверхности тела) не требуется.

Безопасность и эффективность применения Мабтера^® детям в возрасте ≥ 6 месяцев – ® не следует применять детям в возрасте

Таблица 2. Режим дозирования препарата Мабтера^® детям с неходжкинской лимфомой

Таблица 3. План лечения детей с неходжкинской лимфомой: сопутствующая химиотерапия с препаратом ^{Мабтера}

Больные пожилого возраста (65 лет). Больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Способ ввода

Препарат ^{Мабтера} вводят внутривенно инфузионно (медленно) через отдельный катетер.

Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно.

Пациенты должны находиться под наблюдением по поводу появления синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых развиваются проявления тяжелых реакций, в частности выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, нуждаются в немедленном прерывании инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой следует обследовать наличие признаков синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует восстанавливать, пока полностью не исчезнут все симптомы и нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно восстановить со скоростью, составляющей не более половины начальной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции случаются и во второй раз, следует серьезно обсудить решение о прекращении лечения в конкретном случае.

Реакции легкой или умеренной тяжести, связанные с инфузией (см. раздел «Особенности применения»), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии может быть увеличена при облегчении симптомов.

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч; через 30 минут его можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мг/ч.

Дальнейшие инфузии

Все показания

Дальнейшие инфузии препарата ^{Мабтера} можно начинать со скорости 100 мг/ч и через каждые 30 минут увеличивать ее на 100 мг/ч до достижения максимальной скорости 400 мг/час.

Дети.

Неходжкинская лимфома

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 0,5 мг/кг/ч (максимально 50 мг/час); скорость инфузии можно увеличивать на 0,5 мг/кг/час каждые 30 минут при отсутствии гиперчувствительности или инфузионных реакций, максимально до 400 мг/час.

Дальнейшие инфузии

Последующие дозы препарата ^{Мабтера} можно вводить с начальной скоростью 1 мг/кг/час (максимально 50 мг/час); скорость инфузии можно увеличивать на 1 мг/кг/час каждые 30 минут максимально до 400 мг/час.

Только ревматоидный артрит

Альтернативная схема дальнейшего применения с большей скоростью инфузии.

Если у пациента не возникло серьезных инфузионных реакций на первую или последующую инфузию препарата ^{Мабтера} в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, вторую и последующие инфузии можно проводить с большей скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и в предыдущих инфузиях (4 мг/мл в объеме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг/ч в течение первых 30 минут и со скоростью 600 мг/ч в течение следующих 90 минут. Если пациент переносит большую скорость инфузии, препарат можно вводить по этой схеме.

Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмией, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции на предварительное применение какого-либо биологического лекарственного средства или ритуксимаба, не следует увеличивать скорость инфузии.

Правила приготовления и хранения раствора

Препарат ^{Мабтера} поставляется в стерильных без консервантов апирогенных флаконах для одноразового использования.

Набирают нужное количество препарата ^{Мабтера} в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1–4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Следует обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть относительно посторонних примесей или изменения окраски.

Приготовленный инфузионный раствор ^{Мабтера} сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ºС и в течение 12 часов при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Если препарат не используется сразу, время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью потребителя и не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C и только тогда, когда приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Опыт применения препарата ^{Мабтера} в дозах выше одобренных для внутривенного введения в клинических исследованиях ограничен. В настоящее время самая высокая внутривенная доза препарата Мабтера^® , исследованная у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м ² ). Эта доза была применена в клиническом исследовании с увеличением дозы пациентам с хронической лимфоцитарной лейкемией. Дополнительных угроз безопасности пациентов обнаружено не было.

В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и наблюдать за состоянием пациента.

В ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В других двух случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз

Общий профиль безопасности применения препарата ^{Мабтера} при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определен на основе данных пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных послерегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение ^{Мабтером} или в режиме монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших ^Мабтер , были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается во время последующих инфузий и составляет менее 1% после введения восьмой дозы ^{Мабтера} .

Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались приблизительно у 30–55% пациентов в течение клинических исследований пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30–50% пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были связанные с инфузионной реакцией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и прогрессивную мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»).

Далее приводятся побочные реакции, которые наблюдались во время монотерапии препаратом ^{Мабтера} или при комбинированном лечении с химиотерапией. В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и

Инфекции и инвазии: очень часто – бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; частые – сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит ^В1 ; единичные – серьезные вирусные инфекции ² , пневмоциcтная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii ; редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень частые – нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; частые – анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечастые – нарушение свертывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие – транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови; частота неизвестна – поздняя нейтропения ³ .

Со стороны иммунной системы: очень частые – инфузионные реакции ⁴ , ангионевротический отек; частые – повышенная чувствительность; единичные – анафилаксия; редкие – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов ⁴ , реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна – острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией ⁴ .

Нарушения обмена веществ, метаболизма : частые гипергликемия, снижение массы тела, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия.

Психические нарушения : редкие – депрессия, нервозность.

Неврологические нарушения : частые – парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечастые – искажение вкуса; редкие – периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва ⁵ ; частота неизвестна – краниальная нейропатия, потеря другой чувствительности ⁵ .

Со стороны органов зрения : частые – нарушение слезоотделения, конъюнктивит; редкие – тяжелая потеря зрения ⁵ .

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : частые – звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна – потеря слуха ⁵ .

Кардиальные нарушения: частые – инфаркт миокарда ^{4, 6} *, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечастые – левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; единичные – тяжелые заболевания сердца ^{4, 6} ; редкие – сердечная недостаточность ^{4, 6} .

Сосудистые нарушения : частые – артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия; редкие – васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые – бронхоспазм ⁴ , заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, увеличение кашля, насморк; нечастые – астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; одиночные – интерстициальное заболевание легких ⁷ ; редкие – дыхательная недостаточность ⁴ ; частота неизвестна – легочные инфильтраты.

Желудочно-кишечные нарушения : очень частые – тошнота; частые – рвота, диарея, абдоминальная боль, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечастые – вздутие живота; редкие – желудочно-кишечная перфорация ⁷ .

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часты – зуд, сыпь, алопеция*; частые – крапивница, потливость, ночная потливость, расстройства со стороны кожи*; редкие – тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) ⁷ .

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые – мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боли в спине, боли в шее, боли.

Со стороны почек и мочевыделительной системы : редкие – почечная недостаточность ⁴ .

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень частые – лихорадка, озноб, астения, головная боль; частые – боли в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, дрожание*, полиорганная недостаточность ⁴ *; единичные – боль в месте инфузии.

Обследование : очень частые – снижение уровня IgG.

Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, обозначенных «*», показатель частоты возникновения которых рассчитывался на основе только тяжелых реакций (≥ 3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национальный институт рака (NCI)).

¹ В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе.

² См. также. См. раздел «Инфекции» ниже.

³ См. также. См. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже.

⁴ См. также. См. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Редко сообщалось о случаях с летальным исходом.

⁵ Симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдались в разное время в течение периода до нескольких месяцев после завершения терапии препаратом ^{Мабтера} .

⁶ Наблюдались преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксической химиотерапией, а также ассоциировались преимущественно со связанными с инфузией реакциями.

⁷ В том числе случаи с летальным исходом.

Во время клинических исследований сообщалось о таких нежелательных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения препаратом ^{Мабтера} по сравнению с контрольными группами): токсическое влияние на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

Во время клинических исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1–2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, диартерию, диартензию, артериальную гипертензию, артериальную гипертензию признаки синдрома лизиса опухоли Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у около 12% пациентов. В некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжелые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов с более низкой или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась во время последующих инфузий и составляла^® .

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

^{Мабтера}Индуцирует В-клеточное истощение приблизительно у 70–80% пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали препарат ^{Мабтера} . Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших препарат ^{Мабтера} как монотерапию. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степени, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения препаратом ^{Мабтера} в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности по отношению к инфекциям, зарегистрированным в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении препаратом ^{Мабтера} сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях – первом появлении, реактивации или обострении – в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали препарат ^{Мабтера} в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. после прогрессирования заболевания и повторного лечения также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых наблюдалось у пациентов, получавших препарат ^{Мабтера} в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита В степеней 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии препаратом ^{Мабтера} , вводимым в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно были легкими и носили обратимый характер. Тяжелая (степени 3/4) нейтропения возникала у 4,2% пациентов, анемия – у 1,1%, а тромбоцитопения – у 1,7% пациентов. Во время поддерживающего лечения ^{Мабтером} в течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5% против 2%, степень 3/4) и нейтропении (10% против 4%, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (^® в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%; R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (ритуксимаб-циклофосфамид, вин ) 24 % по сравнению с CVP 14 %, R-CHOP 97 % по сравнению с CHOP 88 %, R-FC 30 % по сравнению с FC 19 % при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе), панцитопения (R-FC 3 % по сравнению с FC 1 % при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе) обычно наблюдались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии, однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение препаратом ^{Мабтера} с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний. только химиотерапию В исследованиях у ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25% пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (т. е. число нейтрофилов оставалось ниже 1×10 ⁹ /л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалось поздно (т. е. число нейтрофилов ниже 1×10 ⁹ /л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых произошло восстановление числа нейтрофилов до 42 дня после лечения препаратом ^{Мабтера} в комбинации со схемой FC. Нет сообщений об отличиях относительно частоты анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивавшейся более чем через четыре недели после последней инфузии препарата ^{Мабтера} . В исследовании препарата как лечения первой линии при хроническом лимфолейкозе у пациентов со стадией С по Бинету [Binet] большая частота побочных реакций наблюдалась в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83 % против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11% пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.

В исследованиях препарата ^{Мабтера} при участии пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторный рост уровня IgM обычно возвращался по крайней мере в начальный уровень в течение 4 месяцев.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Сообщалось о реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы во время клинических исследований монотерапии препаратом ^{Мабтера} у 18,8% пациентов, при этом чаще всего в сообщениях говорилось о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степени (в том числе желудочковая и наджелудочковая тахикардия) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота расстройств со стороны сердца 3/4 степени сравнима у пациентов, получавших препарат ^{Мабтера} , и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3% пациентов, получавших препарат Мабтера^® , по сравнению с частотой^® в комбинации с химиотерапией и 4-й степени, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мигания/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9%) по сравнению с группой лечения по схеме СНОР (3 пациента, 1, 5%). Эти аритмии развивались либо во время инфузии препарата ^{Мабтера} , либо ассоциировались с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже имеющиеся заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца 3-й и 4-й степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При хроническом лимфолейкозе общая частота расстройств со стороны сердца 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата как лечения первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC), так и в исследовании при рецидивирующему/рефрактерному заболеванию (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC).

Органы дыхания

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.

Неврологические нарушения

Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у четырех пациентов (2%), получавших лечение по схеме R-CHOP, все с факторами риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые расстройства мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения относительно частоты других тромбоэмболических явлений не было. Для сравнения, у трех пациентов (1,5%) в группе лечения по схеме СНОР наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся в период последующего наблюдения. При хроническом лимфолейкозе общая частота расстройств со стороны нервной системы 3-й или 4-й степеней была низкой как в исследовании первой линии (4% для схемы лечения R-FC, 4% для схемы лечения FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного. заболевание (3% для схемы лечения R-FC, 3% для схемы лечения FC).

Сообщалось о синдроме обратной задней энцефалопатии/синдроме обратной задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы включали зрительные расстройства, головные боли, эпилепсию и изменения психического состояния, сопровождавшиеся или не сопровождавшиеся артериальной гипертензией. Диагноз синдрома обратной задней энцефалопатии/синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В случаях, о которых сообщалось, отмечались определенные факторы риска развития синдрома обратной задней энцефалопатии/ синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, включая основное заболевание пациента, артериальную гипертензию, иммуносупрессивную терапию и/или химиотерапию.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

В некоторых случаях у пациентов, получавших препарат ^{Мабтера} для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев препарат ^{Мабтера} назначался вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающего лечения препаратом Мабтера при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НМН ^{) (®.} В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем возрастала, достигая значения выше НМН, Мабтера^® Доля пациентов с уровнем IgG ниже ^НМН составляла около 60% в группе приема препарата Мабтера в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено ее уменьшение (36% после 2 лет).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение препаратом ^{Мабтера} , которые в некоторых случаях были тяжелыми и нуждались в длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия продолжительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

Реакции со стороны кожи

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них имели летальное последствие.

Субпопуляция пациентов (монотерапия препаратом Мабтера ^® )

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) : частота побочных реакций всех степеней тяжести и побочных реакций 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у младших пациентов (

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота побочных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с таковой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки (25,6% против 15,4%). Частота побочных реакций всех степеней была сходна в обеих группах пациентов.

Повторное лечение

Количество пациентов, которые сообщили о побочных реакциях при повторном лечении с дополнительными курсами приема препарата ^{Мабтера} , было близко к количеству пациентов, которые сообщили о побочных реакциях во время первичного лечения (побочные реакции всех степеней и 3/4 степени).

Субпопуляция пациентов (комбинированная терапия препаратом Мабтера ^® )

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Частота нежелательных явлений 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченном или рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами (

Опыт применения детям с ДВВКЛ/ЛБ/BЛБ/ЛПЛБ

Резюме профиля безопасности

Многоцентровое открытое рандомизированное исследование химиотерапии LMB (Lymphome Malin B) с или без применения препарата ^{Мабтера} было проведено с участием детей (возрастом ≥ 6 месяцев)

В общей сложности 309 детей получали препарат ^{Мабтера} и были включены в популяционный анализ безопасности. Дети, рандомизированные в группу химиотерапии LMB с препаратом ^{Мабтера} или включенные в часть исследования с одной группой, получали препарат ^{Мабтера} в дозе 375 мг/м ² площади поверхности тела и получили суммарно шесть внутривенных инфузий препарата ^{Мабтера} (по две в каждом из двух индукционных курсов и по одному в каждом из двух консолидационных курсов по схеме LMB).

Профиль безопасности препарата Мабтера у детей (возрастом ≥ 6 месяцев –^® к химиотерапии привел к росту риска некоторых событий, в том числе инфекций (включая сепсис), по сравнению с применением только химиотерапии).

^{Мабтера}В терапии ревматоидного артрита

Общий профиль безопасности препарата ^{Мабтера} при ревматоидном артрите определен на основе данных клинических исследований, а также данных послерегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности препарата ^{Мабтера} у пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени подведен в нижеприведенном разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили по крайней мере один курс лечения и за ними велось наблюдение в течение периода от 6 месяцев до более 5 лет; около 2400 пациентов получили два или более курса лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация по безопасности, собранная в ходе пострегистрационного наблюдения, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, который наблюдался в клинических исследованиях применения ^{Мабтера} (см. раздел «Особенности применения»).

Дополнительно к метотрексату (10–25 мг/неделю) пациенты получали 2 курса по 1000 мг препарата ^{Мабтера} , разделенные двухнедельным интервалом. ^{Инфузии} препарата Мабтера проводили после внутривенной инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты принимали преднизон внутрь в течение 15 дней. Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 и В каждой группе частоты побочные реакции приводятся в порядке уменьшения серьезности.

Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими из-за приема препарата ^{Мабтера} , были инфузионные реакции. Общая частота инфузионных реакций в клинических исследованиях составляла 23% во время первой инфузии и уменьшалась при последующих инфузиях. Серьезные инфузионные реакции были нераспространенными (0,5% пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Кроме побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита, в ходе послерегистрационного наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (см. Особенности применения) и реакции по типу сывороточной болезни.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; частые – бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп; редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, реактивация гепатита В.

Со стороны крови и лимфатической системы: частые – нейтропения ¹ ; одиночные – поздняя нейтропения ² ; редкие – реакция по типу сывороточной болезни.

Кардиальные нарушения: единичные – стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; редкие – трепетание предсердий.

Со стороны иммунной системы/ общие расстройства и реакции в месте введения: очень частые – инфузионные реакции ³ (артериальная гипертензия, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение слизистой горла, горячие приливы, артериальная гипотензия, , тахикардия, утомляемость, боль в полости рта и глотке, периферический отек, эритема); нечастые – инфузионные реакции ³ (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция).

Нарушения обмена веществ, метаболизма : частые – гиперхолестеринемия.

Неврологические нарушения : очень частые – головная боль; частые – парестезия, мигрень, головокружение, ишиас.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые – алопеция; редкие – синдром Стивенса – Джонсона ⁵ , токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Психические нарушения : частые – депрессия, тревожность.

Желудочно-кишечные нарушения : частые – диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв в полости рта, боль в верхних отделах живота.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые – артралгия/мышечно-скелетная боль, остеоартрит, бурсит.

Обследование : очень частые – снижение уровня IgM ⁴ ; частые – снижение уровня IgG ⁴ .

¹ Частота категории рассчитана на основе лабораторных данных, собранных в рамках лабораторного рутинного мониторинга в клинических исследованиях.

² Частота категории взята из послерегистрационных данных.

³ Реакции, наблюдавшиеся во время или в течение 24 ч после инфузии. См. также. ниже «Инфузионные реакции». Связанные с инфузией реакции могут возникать в результате гиперчувствительности и/или механизм действия препарата.

⁴ Включая наблюдения, собранные во время рутинного лабораторного мониторинга.

⁵ В том числе летальные случаи.

Многократные курсы лечения

Множественные курсы лечения ассоциируются с профилем побочных реакций, близким к наблюдаемому после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения препаратом ^{Мабтера} была самой высокой в течение первых 6 месяцев и затем уменьшалась. Чаще наблюдались инфузионные реакции (чаще во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции, при этом все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Инфузионные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями после введения препарата ^{Мабтера} во время клинических исследований были инфузионные реакции. Из 3189 пациентов, получавших лечение ^{Мабтером} , у 1135 (36%) развилась по крайней мере одна инфузионная реакция, при этом у 733 из 3189 (23%) пациентов инфузионная реакция развилась после первой инфузии первого курса лечения ^{Мабтером} . Частота инфузионных реакций уменьшается при следующих инфузиях. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции возникали менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось инфузионных реакций 4-й степени согласно общим токсикологическим критериям (СТС) и случаев смерти в результате инфузионных реакций во время клинических исследований. Количество случаев 3-й степени по СТС и инфузионным реакциям, которые привели к отмене лечения, снижалось с курсами и, начиная с 3-го курса, такие случаи возникали редко. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикоидов значительно уменьшала частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Во время послерегистрационного применения препарата ^{Мабтера} сообщалось о случаях тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом.

В исследовании безопасности более быстрого введения препарата Мабтера^® больным ревматоидным артритом (РА), пациентам с РА средней или тяжелой степени в активной стадии, у которых не возникало серьезных инфузионных реакций в течение первой исследуемой инфузии или в течение 24 часов после нее, разрешалось вводить препарат путем 2-часовой внутривенной инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных инфузионных реакций на биологические препараты для лечения РА исключались из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций согласовывались с ранее полученными данными. Серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.

Инфекции

Общая частота инфекций составила примерно 94 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение ^{Мабтером} . Инфекции были преимущественно легкими и умеренными по тяжести и включали главным образом инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, являвшихся серьезными или требовавших внутривенного введения антибиотиков, составляла примерно 4 на 100 пациенто-лет. Существенного роста частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения препаратом ^{Мабтера} не наблюдалось. Об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонии) сообщалось во время клинических исследований с подобной частотой в группах лечения препаратом ^{Мабтера} и контрольных группах.

Зарегистрированы случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом после применения препарата ^{Мабтера} для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, не являющиеся зарегистрированными показаниями для применения препарата, в том числе системная красная волчанка и васкулит).

Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом ^{Мабтера} (см. раздел «Особенности применения»).

Явления со стороны сердечно-сосудистой системы

О серьезных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение препаратом ^{Мабтера} , по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Увеличения количества пациентов, у которых развились явления со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), на протяжении многократных курсов лечения не наблюдалось.

Неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЭ)/ синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ). Признаки и симптомы включали нарушения зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЭ/СЗЗЛ следует подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СЗЗЭ/СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Нейтропения

При применении препарата ^{Мабтера} сообщалось о случаях нейтропении, большинство из которых было транзиторной и легкой или умеренной степени тяжести. Нейтропения может наблюдаться через несколько месяцев после применения препарата ^{Мабтера} (см. раздел «Особенности применения»).

В плацебо-контролируемых периодах клинических исследований у 0,94% (13/1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и у 0,27% (2/731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения.

О нейтропенических явлениях, включая тяжелую позднюю нейтропению и персистирующую нейтропению, редко сообщалось во время послерегистрационного применения. Некоторые из этих явлений ассоциировались с летальными инфекциями.

Реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них имели летальное последствие.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgМ ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ^{Мабтером} . Не наблюдалось повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgМ (см. раздел «Особенности применения»).

Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение препаратом ^{Мабтера} , иногда такие случаи были тяжелыми и нуждались в длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия продолжительного истощения В-клеток у детей неизвестны.

^{Мабтера}При терапии гранулематоза с полиангиитом (ГПА) и микроскопического полиангиита (МПА)

В исследовании 1 ГПА/МПА 99 взрослых пациентов получали лечение препаратом ^{Мабтера} (375 мг/м ² один раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикоидами для индукции ремиссии ГПА и МПА . Ниже указаны побочные реакции, наблюдавшиеся в течение 6 месяцев у ≥ 5% пациентов, получавших препарат ^{Мабтера} , и с большей частотой, чем в группе сравнения, в пилотном клиническом исследовании.

Со стороны крови и лимфатической системы : тромбоцитопения (7%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта : диарея (18%), диспепсия (6%), запор (5%).

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата : периферический отек (16%).

Со стороны иммунной системы : синдром высвобождения цитокинов (5%).

Инфекции и инвазии : инфекции мочевыводящих путей (7%), бронхит (5%), опоясывающий лишай (5%), назофарингит (5%).

Обследование : снижение уровня гемоглобина (6%).

Расстройства обмена веществ и питания : гиперкалиемия (5%).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : спазмы в мышцах (18%), артралгия (15%), боли в спине (10%), слабость в мышцах (5%), боли в мышцах и костях (5%), боли в конечностях (5%).

Со стороны нервной системы : головокружение (10%), тремор (10%).

Психические расстройства : бессонница (14%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель (12%), одышка (11%), носовое кровотечение (11%), заложенность носа (6%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7%).

Сосудистые расстройства: артериальная гипертензия (12%), приливы (5%).

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции

В исследовании 1 ГПА/МПА (исследование индукции ремиссии у взрослых) инфузионные реакции определялись как любое побочное явление, развившееся в течение 24 часов инфузии и считавшееся исследователем как связанное с инфузией в выборке для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение препаратом ^{Мабтера} и у 12% из них развилась по меньшей мере одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1-й или 2-й степени тяжести по критериям СТС. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение в горле и тремор. ^{Мабтера} применялась в комбинации с внутривенными глюкокортикоидами, которые могут уменьшать частоту и тяжесть инфузионных реакций.

Инфекции

В исследовании 1 ГПА/МПА общая частота инфекций составила примерно 237 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 197–285) по состоянию на первичную конечную точку 6 месяцев. Инфекции были преимущественно легкой или умеренной степени тяжести и состояли преимущественно из инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией в группе лечения препаратом ^{Мабтера} была пневмония (4%).

Злокачественные новообразования

В исследовании 1 ГПА/МПА частота злокачественных новообразований у пациентов, получавших лечение препаратом ^{Мабтера} в клиническом исследовании ГПА и МПА, составляла 2 на 100 пациенто-лет на общую для всех пациентов дату закрытия исследования (когда закончился период наблюдения для последнего пациента). По стандартизированному коэффициенту частоты, частота злокачественных новообразований была подобна таковой у пациентов с васкулитом, который ассоциировался с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании 1 ГПА/МПА явления со стороны сердца возникали с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 149–470) по состоянию на первичную конечную точку 6 месяцев. Частота серьезных кардиальных явлений составляла 2,1 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал 3-15). Чаще сообщалось о тахикардии (4%) и фибрилляции предсердий (3%) (см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (СЗЗЭ)/ синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы охватывали нарушения зрения, головные боли, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СЗЗЭ/СЗЗЛ следует подтвердить с помощью обследования головного мозга методами визуализации. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СЗЗЭ/СЗЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

Во время послерегистрационного применения препарата ^{Мабтера} у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации гепатита В, которые иногда были летальными.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом ^{Мабтера} . В исследовании 1 ГПА/МПА в месяце 6 в группе препарата ^{Мабтера} у 27%, 58% и 51% пациентов с нормальными уровнями иммуноглобулинов на начальном уровне были низкие уровни IgA, IgG и IgM соответственно по сравнению с 25%, 50% и 46 % в группе циклофосфамида. У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличение частоты общих инфекций или серьезных инфекций.

Нейтропения

В исследовании 1 ГПА/МПА у 24% пациентов в группе препарата ^{Мабтера} (один курс) и у 23% пациентов в группе циклофосфамида развивалась нейтропения 3 или более высокой степени по критериям CTC. Нейтропения не ассоциировалась с отмеченным увеличением частоты серьезных инфекций у пациентов, получавших препарат ^{Мабтера} . Влияние многократных курсов лечения препаратом ^{Мабтера} на развитие нейтропении не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Реакции со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них имели летальное последствие.

2 года 6 месяцев.

Хранить при температуре от 2 до 8 С в наружной картонной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Флаконы по 100 мг/10 мл №2, по 500 мг/50 мл №1 в картонной коробке. Категория отпуска. По рецепту.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Рош Диагностикс ГмбХ

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия