Лозап Плюс таблетки №30 (3 блистера х 10 таблеток)

Действующие вещества: лозартан калия, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит лозартан калия 50 мг, гидрохлоротиазида 12,5 мг;

Другие составляющие: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, повидон, магния стеарат, гипромелоза, макрогол 6000, тальк, эмульсия симетикона, титана диоксид (Е 171), хинолиновый 12 (4) .

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства : желтые овальные таблетки, покрытые оболочкой, с штрихом с обеих сторон.

Лекарственные средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II и диуретики. Код ATX C09D A01.

Механизм деяния.

Лозап^® Плюс – это комбинация лозартана и гидрохлоротиазида. У пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка лозартан, особенно в комбинации с гидрохлоротиазидом, уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и летальности, что было доказано с помощью оценки комбинированной частоты развития сердечно-сосудистых событий, инсульта и инфаркта.

Компоненты препарата оказывают аддитивный антигипертензивный эффект, снижая уровень артериального давления в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. В результате диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови (АРП), стимулирует секрецию альдостерона, повышает уровень ангиотензина II и снижает уровень калия в сыворотке крови. Лозартан блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и в результате угнетения эффектов альдостерона может способствовать уменьшению потери калия, связанной с применением диуретика.

Лозартан оказывает умеренное урикозурическое действие, проходящее в случае отмены препарата.

Гидрохлоротиазид незначительно повышает уровень мочевой кислоты в крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида ослабляет гиперурикемию, вызванную диуретиком.

Фармакодинамика

Лозартон

Лозартан – это синтетический антагонист рецептора ангиотензина II (рецепторов типа AT1), предназначенный для перорального применения. Ангиотензин II – мощное сосудосуживающее вещество – основной активный гормон ренин-ангиотензиновой системы и определяющий фактор в патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами AT1, содержащимися во многих видах тканей (например, в тканях гладких мышц сосудов, надпочечников, почек и сердца), что приводит к возникновению ряда важных биологических эффектов, в том числе сужению сосудов и стимуляции. секреции альдостерона Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию клеток гладких мышц. Лозартан селективно блокирует рецепторы АТ1. Исследованиями in vitro и in vivo доказано, что лозартан и его фармакологически активный метаболит карбоновой кислоты E-3174 блокируют все физиологически важные эффекты ангиотензина II независимо от его источника или происхождения. Лозартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует их или ионные каналы, важные для сердечно-сосудистой регуляции. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ (киназу II) – фермент, разлагающий брадикинин. Соответственно, не происходит усиления нежелательных эффектов, опосредованных брадикинином.

При применении лозартана угнетение отрицательного обратного воздействия ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению АРП. Повышение АРУ вызывает увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на увеличение концентрации этих веществ, антигипертензивная активность и уменьшение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, что свидетельствует об эффективном блокировании рецепторов ангиотензина II. После прекращения приема лозартана значения АРП и ангиотензина II снижаются до начальных уровней в трехдневный период.

Как лозартан, так и его основной активный метаболит имеют большую аффинность к рецепторам АТ1, чем к рецепторам АТ2. Активный метаболит в 10-40 раз активнее лозартана при пересчете на массу тела.

По результатам исследования, проведенного специально для оценки частоты возникновения кашля у пациентов, принимавших лозартан, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы АПФ, частота возникновения кашля у пациентов, принимавших лозартан или гидрохлоротиазид, была примерно одинаковой и в то же время статистически значимо ниже, чем у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. Кроме того, общий анализ 16 двойных слепых клинических исследований с общим участием 4131 пациента показал, что частота спонтанных сообщений о случаях возникновения кашля у пациентов, принимавших лозартан (3,1%), была подобна частотам таких сообщений у пациентов, получавших плацебо. (2,6%) или гидрохлоротиазид (4,1%), тогда как частота возникновения кашля у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, составляла 8,8%.

Применение лозартана калия пациентам, не болеющим сахарным диабетом и страдающим артериальной гипертензией с протеинурией, снижает уровень протеинурии, а также фракционную экскрецию альбумина и иммуноглобулина IgG на статистически значимую величину. Лозартан поддерживает скорость клубочковой фильтрации и снижает фильтрационную фракцию плазмы крови. Обычно лозартан снижает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови (обычно

Лозартан не влияет на рефлексы вегетативной нервной системы и не оказывает пролонгированного влияния на концентрацию норепинефрина в плазме крови. У пациентов с недостаточностью левого желудочка лозартан в дозах 25 мг и 50 мг оказывает положительный гемодинамический и нейрогормональный эффект, характеризующийся повышением индекса объемной скорости кровотока сердца и снижением давления в конечных капиллярах легких, уменьшением системного сосудистого сопротивления, снижением среднего скорости сердечных сокращений, а также уменьшением уровней циркулирующих в крови альдостерона и норепинефрина соответственно. У таких пациентов с сердечной недостаточностью частота артериальной гипотензии была дозозависимой.

Исследование у пациентов с артериальной гипертензией

В контролируемых клинических испытаниях применение лозартана 1 раз в сутки пациентам с легкой или умеренной первичной артериальной гипертензией позволяло добиться статистически значимого снижения систолического и диастолического давления. Измерение АД через 24 часа после приема дозы по сравнению с его измерением через 5-6 часов после приема дозы продемонстрировало, что эффект снижения АД продолжается в течение

24 часов. Естественный дневной ритм организма сохранялся. Снижение АД в конце интервала между приемами двух доз составляет 70-80% эффекта, наблюдаемого через 5-6 часов после приема дозы.

Прекращение применения лозартана у пациентов с артериальной гипертензией не приводит к внезапному повышению АД (феномен рикошета). Несмотря на то, что лозартан вызывает выраженное снижение АД, он существенно не влияет на частоту сердечных сокращений.

Лозартан одинаково эффективен у пациентов мужского и женского пола, а также у лиц младшего (до 65 лет) и старшего возраста, страдающих артериальной гипертензией.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до конца не изучен. Тиазиды нарушают механизм канальцевой реабсорбции электролитов в почках, непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлорида примерно в одинаковых объемах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность плазменного ренина и повышает секрецию альдостерона с соответствующим увеличением концентрации калия в моче и потерей бикарбоната, а также увеличением концентрации калия в сыворотке крови. Ренин-альдостероновая цепь является опосредованным ангиотензином II, поэтому одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина II может повлечь за собой обратную потерю калия, связанную с применением тиазидных диуретиков.

После приема внутрь диурез начинается в двухчасовой период, достигает максимума примерно через 4 часа и длится примерно от 6 до 12 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется до 24 часов.

Немеланомный рак кожи: На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная дозозависимая связь между ГХТЗ и НМРЖ. Одно исследование включало популяцию, состоявшую из 71533 случаев БКК и 8629 случаев ПКК, а контрольная группа – из 1430833 и 172462 случаев соответственно. Высокий объем применения ГХТЗ (>50000 мг кумулятивно) ассоциировался с скорректированным ВШ 1,29 (95% ДИ: 1,23–1,35) при БКК и 3,98 (95% ДИ: 3,68–4,31) для ПКК. Четкая зависимость «кумулятивная доза-ответ» наблюдалась как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование продемонстрировало наличие возможной взаимосвязи между раком губы (ПКК) и применением ГХТЗ: 633 случая рака губы соответствовали 63 067 случаям в контрольной группе (использовалась стратегия выборки с учетом риска). Зависимость «кумулятивная доза-эффект» была продемонстрирована с помощью скорректированного отношения шансов (ВШ), составлявшего 2,1 (95% ДИ: 1,7–2,6) с увеличением к ВШ 3,9 (3,0–4, 9) для высокого объема применения (~25000 мг) и ВШ 7,7 (5,7–10,5) для высокой кумулятивной дозы (~100000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика

Абсорбция

Лозартон

При пероральном приеме лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при первом прохождении через печень, в результате чего образуется активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет около 33%. Средние максимальные концентрации лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 час и 3-4 часа соответственно. При применении лозартана при обычном употреблении пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови не было выявлено.

Распределение

Лозартон

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99%. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Исследования на животных показали, что лозартан почти не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный (но не гематоэнцефалический) барьер и в грудное молоко.

Биотрансформация

Лозартон

Приблизительно 14% дозы лозартана превращается в его активный метаболит. После перорального введения лозартана, меченного ¹⁴ С, радиоактивность циркулирующей плазмы, прежде всего, связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита.

Кроме активного метаболита, образуются биологически неактивные, в том числе два основных метаболита, образующихся вследствие гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный – N-2-тетразол-глюкуронид.

Вывод

Лозартон

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При пероральном приеме лозартана почти 4% выводится в неизмененном виде с мочой и почти 6% выводится с мочой в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит обладают линейной фармакокинетикой при пероральном приеме лозартана в дозах до 200 мг.

После приема плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения примерно 2 и 6-9 часов соответственно. При приеме 100 мг 1 раз в сутки ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме крови.

Лозартан и его метаболиты выводятся с желчью и мочой. После перорального приема лозартана, меченного ¹⁴ С, примерно 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% – в кале.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками. При контроле уровня препарата в плазме крови в течение как минимум 24 часов период полувыведения варьировал от 5,6 до 14,8 часов. Не менее 61% принимаемой дозы выводилось в неизмененном виде в течение 24 часов.

Характеристики у пациентов

Лозартан-гидрохлоротиазид

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также уровень всасывания гидрохлоротиазида у пожилых пациентов с артериальной гипертензией статистически значимо не отличаются от этих показателей у молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Лозартон

У пациентов с легким или умеренным алкогольным циррозом печени концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови после перорального применения была соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола. Ни лозартан, ни его активный метаболит не выводятся при гемодиализе.

Артериальная гипертензия у пациентов, у которых монотерапия лозартаном или гидрохлоротиазидом не позволяет адекватно контролировать АД.

Повышенная чувствительность к лозартану или к компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к производным сульфаниламидов (таких как гидрохлоротиазид).

Резистентны к терапии гипокалиемия или гиперкальциемия.

Анурия.

Тяжелое нарушение функции печени: холестаз и расстройства, связанные с непроходимостью желчных путей.

Рефрактерная гипонатриемия.

Симптоматическая гиперурикемия/подагра.

Беременные или женщины, которые планируют забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина

Одновременное применение препарата ^Лозап Плюс с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ [скорость клубочковой фильтрации] мл/мин/1,73 м ² ) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Лозартон

Сообщалось, что рифампицин и флуконазол понижают уровень активного метаболита. Клинические последствия этих взаимодействий не изучены.

Сочетание лозартана, как и других средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), добавками с содержанием калия или калийсодержащими заменителями соли могут приводить к повышению уровня калия в сыворотке крови. Сопутствующее применение таких средств не рекомендовано. Как и в случае с другими лекарственными средствами, ухудшающими выведение натрия из организма, данный препарат может снижать выведение лития. Поэтому если планируется сопутствующее введение солей лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II, необходимо тщательно контролировать сывороточные уровни лития.

При применении антагонистов рецепторов ангиотензина II вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (например, селективными ингибиторами циклооксигеназы (ЦОГ-2), ацетилсалициловой кислотой в противовоспалительных дозах и неселективными НПВП) возможно ослабление. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II или диуретиков и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе к возможной ОПН, а также к повышению концентрации калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с существующей пониженной функцией почек. Такое сочетание лекарственных средств следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациент должен получать достаточное количество жидкости, также следует рассмотреть возможность контроля функции почек сразу после начала одновременного применения этих препаратов и периодически – в дальнейшем.

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, лечившихся НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2), терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Эти эффекты обычно обратимы.

Другие вещества, вызывающие артериальную гипотензию (трициклические антидепрессанты, антипсихотики, баклофен, амифостин) при одновременном применении с этими средствами, способствующими снижению АД через терапевтический эффект или побочные эффекты, может повышаться риск возникновения артериальной гипотензии.

Двойная блокада (например, применение ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II) должна ограничиваться отдельно определенными случаями с тщательным контролем АД, функции почек и уровня электролитов. Данные клинических исследований продемонстрировали, что у пациентов с атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) связывается с более высокой частотой возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемией и ухудшением функции острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного средства (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Не следует применять алискирен одновременно с препаратом ^Лозап Плюс пациентам с сахарным диабетом. Следует избегать применения алискирена вместе с препаратом пациентам с почечной недостаточностью (СКФ

Гидрохлоротиазид

При совместном применении тиазидных диуретиков из:

Алкоголем, барбитуратами, наркотическими средствами и антидепрессантами может повышаться риск развития ортостатической гипотензии;

Противодиабетическими средствами (пероральными и инсулином) применение тиазида может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы противодиабетических средств. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска возникновения лактатацидоза, вызванного функциональной почечной недостаточностью, которая может возникнуть под действием гидрохлоротиазида;

Другими антигипертензивными средствами – аддитивный эффект;

Холестираминовые и холестиполовые смолы – в присутствии анионных обменных смол всасывание гидрохлоротиазида ослабляется. Разовые дозы холестираминовых и холестиполовых смол связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание в желудочно-кишечном тракте на 85 и 43% соответственно;

Кортикостероидами, адренокортикотропным гормоном (АКТГ) – выраженное снижение уровня электролитов, в частности гипокалиемия;

Прессорными аминами (например, адреналином) – возможно снижение выраженности ответа на применение прессорных аминов, но недостаточное для того, чтобы исключить их применение;

Миорелаксантами недеполяризующего типа действия (например, тубокурарином) – возможно усиление эффекта миорелаксанта;

Литием – диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск возникновения токсического действия лития; их комбинированное применение не рекомендуется.

Лекарственные средства для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств (для выведения мочевой кислоты из организма), поскольку гидрохлоротиазид может вызвать повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное введение с тиазидами может увеличивать количество случаев возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден)

Увеличение биодоступности тиазидных диуретиков из-за снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости стула желудка.

Цитотоксические средства (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут уменьшать выведение цитотоксических лекарственных средств почками и потенцировать их миелосупрессивные эффекты.

Салицилаты

При применении салицилатов в высоких дозах в сочетании с гидрохлоротиазидом может усиливаться токсическое влияние салицилатов на ЦНС.

Метилдопа

Зафиксированы отдельные сообщения о случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Циклоспорин

Одновременное применение с циклоспорином может повышать риск гиперурикемии и подагровидных осложнений.

Гликозиды наперстянки

Индуцированная тиазидом гипокалиемия или гипомагниемия могут вызвать дигиталисные сердечные аритмии.

Лекарственные средства, на которые влияют изменения концентрации калия в сыворотке крови

Рекомендуется проводить периодический контроль концентрации калия в сыворотке крови и выполнение ЭКГ, когда лозартан/гидрохлоротиазид применяют одновременно с лекарственными средствами, на которые влияют изменения концентрации калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические средства) и когда в дальнейшем применяются лекарственные средства, что вызывают полиморфную желудочковую тахикардию (torsades de pointes ) (в том числе некоторые антиаритмические средства); гипокалиемия является фактором, способствующим развитию torsades de pointes (полиморфной желудочковой тахикардии):

– антиаритмические средства класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

– антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

– некоторые антипсихотики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

Другие средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Соли кальция

Тиазидные диуретики могут повышать сывороточные уровни кальция из-за снижения его выведения из организма. При применении препаратов кальция необходимо контролировать уровень кальция в сыворотке крови, а также откорректировать дозу кальция.

Влияние препарата на результаты лабораторных исследований

В связи с влиянием тиазидов на метаболизм кальция их прием может изменить результаты исследования функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»).

Карбамазепин

Существует риск возникновения симптоматической гипонатриемии. Необходимы клинический и биологический контроль.

Йодосодержащие контрастные средства

При наличии обусловленной диуретиками дегидратации существует повышенный риск возникновения ОПН, особенно при применении продуктов йода в высоких дозах. Перед введением препарата необходимо компенсировать обезвоживание организма у пациентов.

Амфотерицин B (для парентерального введения), кортикостероиды, АКТГ, стимулирующие слабительные средства или глициризин (содержится в локрице)

Гидрохлоротиазид может усугублять электролитный дисбаланс, а именно ухудшать состояние при гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозе, повышенном уровне азота мочевины в крови (в основном при почечной недостаточности).

Бета-блокаторы и диазоксид

Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с бета-адренорецепторами может повышать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Амантадин

Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Лозартон

Ангионевротический отек

Состояние пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (припухлость лица, губ, глотки и языка) необходимо постоянно контролировать (см. раздел «Побочные реакции»).

Артериальная гипотензия и внутрисосудистая гиповолемия

Симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы, может возникнуть у пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией из-за агрессивной диуретической терапии, диетических ограничений потребления соли, диареи или рвоты. Такие состояния необходимо откорректировать перед началом применения препарата ^Лозап Плюс (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы»).

Электролитный дисбаланс

Электролитный дисбаланс часто наблюдается у пациентов с нарушениями функции почек, на фоне диабета или без него. Необходимо тщательно контролировать показатели концентрации калия в плазме крови, а также клиренса креатинина, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина в пределах 30-50 мл/мин. Не рекомендуется одновременное применение лозартана/гидрохлоротиазида с калийсберегающими диуретиками, пищевыми добавками с содержанием калия, а также заменителями соли, содержащими калий (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Нарушение функции печени

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у пациентов с циррозом печени значительно повышается концентрация лозартана в плазме крови, поэтому препарат ^Лозап Плюс следует применять с осторожностью пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени в анамнезе. Терапевтический опыт применения лозартана пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует. Поэтому препарат ^Лозап Плюс противопоказан для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, в том числе почечной недостаточности вследствие ингибирования РААС, в частности у пациентов, почечная функция которых зависима от РААС, таких как пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью или существующей почечной дисфункцией. Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, также сообщалось об увеличении уровня мочевины и креатинина сыворотки крови у пациентов с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Эти изменения почечной функции могут быть обратными после прекращения применения препарата.

Лозартан следует с осторожностью применять пациентам с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата больным, недавно перенесшим трансплантацию почки, отсутствует.

Первичный гиперальдостеронизм

Обычно у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не наблюдается ответа на терапию антигипертензивными препаратами, механизм действия которых заключается в ингибировании ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение препарата ^Лозап Плюс им не рекомендовано.

Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные расстройства

Чрезмерное снижение АД у пациентов с ишемическими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и цереброваскулярными расстройствами может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся или не сопровождающейся нарушениями функции почек, как и при применении других препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, существует риск возникновения тяжелой артериальной гипотензии и (часто острой) почечной недостаточности.

Стеноз аорты и митрального клапана сердца, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и в случае с другими сосудорасширяющими средствами, применять препарат пациентам, страдающим стенозом аорты и митрального клапана сердца или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией, следует с особой осторожностью.

Воздействие факторов этнического характера

Как и все ингибиторы АПФ, лозартан и другие антагонисты ангиотензина значительно менее эффективны для снижения АД у представителей негроидной расы, чем у других рас. Возможно, это обусловлено тем, что в популяции темнокожих пациентов с артериальной гипертензией преобладает низкорениновая форма гипертензии.

Беременность

Не следует применять антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) в качестве начальной терапии в период беременности. Если продолжение терапии препаратами АРА II не признано крайне необходимым, пациенток, которые планируют забеременеть, следует перевести на альтернативный антигипертензивный препарат с подтвержденным профилем безопасности для применения в период беременности.

При диагностике беременности АРА II следует немедленно отменить и, в случае необходимости, назначить альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Двойная блокада РААС

Существуют доказательные данные, свидетельствующие о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в том числе ОПН). В этой связи двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если терапия в виде такой двойной блокады абсолютно необходима, то она должна осуществляться под наблюдением специалиста и при частом и тщательном контроле функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Гидрохлоротиазид

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Как и при приеме любых антигипертензивных средств, у некоторых пациентов может наблюдаться симптоматическая гипотензия. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью своевременного выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, например обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут развиваться при сопутствующей диарее или рвоте. У таких пациентов необходимо осуществлять контроль уровня электролитов сыворотки крови. У пациентов, страдающих отеками, в жаркую погоду может развиться гипонатриемия разведения.

Метаболические и эндокринные эффекты

Терапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. В некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств, включая инсулин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время терапии тиазидами сахарный диабет может из латентной формы перейти в явно выраженную.

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать эпизодическое и незначительное повышение уровня кальция сыворотки крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Следует прекратить прием тиазидного диуретика перед исследованием функций паращитовидных желез.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов крови также может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.

У некоторых пациентов терапия тиазидами может ускорять развитие гиперурикемии и подагры. Поскольку лозартан снижает уровень мочевой кислоты, лозартан в комбинации с гидрохлоротиазидом уменьшает проявления гиперурикемии, обусловленной диуретиками.

Нарушение функции печени

Тиазиды следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени или с прогрессирующим заболеванием печени, поскольку они могут вызвать появление внутрипеченочного холестаза и небольшие отклонения от нормы со стороны жидкостного и электролитного баланса могут ускорять возникновение печеночной комы.

Препарат ^Лозап Плюс противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания»).

Немеланомный рак кожи

В двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Датского национального реестра онкологических заболеваний, был обнаружен повышенный риск развития немеланомного рака кожи (НМРЖ) [базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПКК)] при увеличении кумулятивной дозы гидрохлортиазида. В качестве возможного механизма развития НМРЖ может выступать фотосенсибилизирующее действие ГХТЗ.

Пациентам, принимающим ГХТЗ, следует проинформировать о риске НМРЖ и посоветовать регулярно проверять состояние кожных покровов на наличие новых образований и немедленно сообщать о появлении каких-либо подозрительных образований на коже. С целью уменьшения риска развития рака кожи пациентов следует сообщить о возможных мерах, таких как ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей и обеспечение надлежащей защиты кожи в случае такого воздействия. Необходимо как можно быстрее провести исследование подозрительных образований на коже, в том числе выполнить биопсию с гистологическим исследованием материала. Применение ГХТЗ может также нуждаться в пересмотре у пациентов, у которых ранее имелся НМРЖ (см. также раздел «Побочные реакции»).

Вторичная острая закрытоугольная глаукома и/или острая миопия

Гидрохлоротиазид является сульфаниламидом. Лекарственные средства, являющиеся сульфаниламидами или производными сульфаниламидов, могут обусловливать идиосинкратические реакции, которые могут приводить к вторичной острой закрытоугольной глаукоме и/или острой миопии. Симптоматика характеризуется острым началом понижения остроты зрения или боли в глазах и обычно развивается в течение периода от нескольких часов до нескольких недель от начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может приводить к необратимой потере зрения. Первичные лечебные мероприятия предполагают отмену препарата как можно скорее. В случае если внутриглазное давление останется после этого неконтролируемым, может потребоваться учесть целесообразность немедленного медикаментозного или хирургического вмешательства. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут относиться аллергия на сульфаниламиды или пенициллин в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Лабораторные исследования

Препарат может снижать уровень йода в плазме крови. Лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования для оценки функции паращитовидных желез. Это лекарственное средство способно повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Другие эффекты

У пациентов, применяющих тиазидные диуретики, реакции гиперчувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии проявлений аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе. Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессирования системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит краситель Понсо 4R, который может вызвать аллергические реакции.

Беременность

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Период кормления грудью

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

Информация о применении препарата ^Лозап Плюс при кормлении грудью отсутствует, поэтому не рекомендуется применять препарат в этот период. Желательно подобрать альтернативный препарат с более стабильным профилем безопасности для применения при кормлении грудью, особенно новорожденных и недоношенных детей.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид выводится в грудное молоко человека в небольшом количестве. Тиазиды в высоких дозах, вызывая увеличение диуреза, могут ингибировать секрецию грудного молока. Применение препарата ^Лозап Плюс в период кормления грудью не рекомендуется. Если Лозап^® Плюс все же применяется в этот период, его доза должна быть как можно ниже, насколько это возможно.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, которые планируют управлять транспортом или работать с механизмами, следует помнить, что на фоне антигипертензивной терапии иногда могут возникать головокружение или сонливость, в частности, в начале лечения и при увеличении дозы.

Лозап^® Плюс можно применять независимо от еды. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Артериальная гипертензия

Комбинация лозартана и гидрохлоротиазида не предназначена для применения в качестве исходной терапии. Она показана только пациентам, у которых АД не удается адекватно контролировать с помощью монотерапии лозартаном калия или монотерапии гидрохлоротиазидом. Рекомендуется провести титрование дозы для каждого компонента отдельно (для лозартана и гидрохлоротиазида). В клинически приемлемых случаях целесообразность непосредственного перехода от монотерапии к фиксированной комбинации может рассматриваться у пациентов, у которых не удается должным образом контролировать уровень АД.

Обычная поддерживающая доза – 1 таблетка 1 раз в сутки. Для пациентов без адекватного терапевтического ответа доза препарата может быть увеличена до 2 таблеток 1 раз в сутки.

Максимальная доза – 2 таблетки 1 раз в сутки. Обычно стабильный антигипертензивный эффект достигается в течение 3-4 недель после начала лечения.

Применение пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе

У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (т. е. когда клиренс креатинина составляет 30-50 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Не рекомендуется применять таблетки, содержащие лозартан и гидрохлоротиазид, пациентам, находящимся на гемодиализе. Не следует применять ^Лозап Плюс пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (т. е. когда клиренс креатинина 30 мл/минуту) (см. «Противопоказания»).

Применение пациентам с внутрисосудистой гиповолемией

Перед применением ^Лозапа Плюс необходимо сначала откорректировать внутрисосудистую гиповолемию и/или гипонатриемию.

Применение пациентам с нарушениями функции печени

^Лозап Плюс противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Применение пациентам пожилого возраста

При применении препарата пожилым пациентам коррекция дозы обычно не требуется.

Применение детям

Опыт применения препарата детям и подросткам отсутствует, поэтому препарат не следует применять в этой категории пациентов.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям и подросткам не установлены, поэтому ^Лозап Плюс не следует применять этой категории пациентов.

Нет данных о специфическом лечении передозировки препаратом. При передозировке терапию следует прекратить, а за пациентом следует установить наблюдение. Если препарат принят недавно, нужно вызвать рвоту и принять меры, направленные на устранение дегидратации, электролитных нарушений, печеночной комы и артериальной гипотензии. Лечение симптоматическое и поддерживающее.

Лозартон

Данные о передозировке препарата у людей ограничены. Наиболее вероятными проявлениями передозировки является артериальная гипотензия, тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической (вагусной) стимуляции. В случае симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не удаляются путём гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Наиболее частые симптомы передозировки являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации в результате чрезмерного мочеотделения (полиурия, олигурия), или анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины крови (в основном почечная недостаточность). При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может вызвать усиление аритмии, тахикардию, артериальную гипотензию, шок, также могут наблюдаться слабость, тошнота, рвота, жажда, спутанность сознания, головокружение, спазмы мышц, парестезия, истощение, истощение. Гидрохлоротиазид удаляется путем гемодиализа, однако степень удаления не установлена.

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с категориями «Система-Орган-Класс» и частотой их возникновения, которая определялась в соответствии с такими критериями: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до

В клинических исследованиях калиевой соли лозартана и гидрохлоротиазида не наблюдалось никаких нежелательных реакций, специфичных для комбинации этих действующих веществ. Выявленные побочные реакции ограничивались такими, о которых сообщалось ранее при применении лозартана и/или гидрохлоротиазида в отдельности.

В процессе контролируемых клинических исследований при первичной артериальной гипертензии головокружение было единственной связанной с приемом препарата побочной реакцией, частота которой превышала таковую при приеме плацебо у 1% или более пациентов, принимавших лозартан и гидрохлоротиазид.

В процессе постмаркетингового применения препарата сообщалось о таких побочных реакциях на лозартан калия/гидрохлоротиазид.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – гепатит.

Результаты исследований: редко – гиперкалиемия, увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Дополнительные побочные реакции, которые наблюдались при применении одного из действующих веществ препарата по отдельности и которые могут возникать при применении комбинации лозартана/гидрохлоротиазида, включают:

Побочные реакции, связанные с лозартаном

В процессе клинических исследований и при послерегистрационном применении лозартана сообщалось о таких нежелательных реакциях:

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – анемия, пурпура Шенляйна-Геноха, экхимоз, гемолиз; частота неизвестна – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, отек гортани и голосовых связок, что приводит к обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка). Об ангионевротическом отеке у некоторых из этих пациентов сообщалось в прошлом в связи с применением других лекарственных средств, в том числе ингибиторов АПФ.

Метаболические и алиментарные расстройства: редко – отсутствие аппетита, подагра.

Со стороны психики: часто – бессонница; нечасто – тревожность, тревожное расстройство, паническое расстройство, спутанность сознания, депрессия, необычные сновидения, нарушение сна, сонливость, нарушение памяти.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – нервозность, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, синкопе; частота неизвестна – дисгевзия.

Со стороны органов зрения: нечасто – нечеткость зрения, чувство жжения или покалывание в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: редко – вертиго, ощущение шума/звона в ушах.

Со стороны сердца: нечасто – артериальная гипотензия, ортостатическая артериальная гипотензия, стерналгия, стенокардия, атриовентрикулярная блокада II степени, цереброваскулярные расстройства, инфаркт миокарда, усиленное сердцебиение, аритмии (фибрилляция предсердий, фибрилляция предсердий, фибрилляция предсердий, инфаркт);

Со стороны сосудов: нечасто – васкулит; частота неизвестна – дозозависимые ортостатические эффекты.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: часто кашель, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, синусит, нарушения со стороны придаточных пазух носа; редко – чувство дискомфорта в глотке, фарингит, ларингит, одышка, бронхит, носовое кровотечение, ринит, застойные явления в дыхательных путях и легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в животе, тошнота, диарея, диспепсия; нечасто – запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота, кишечная непроходимость; частота неизвестна – панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна – отклонение от нормы показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – алопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, покраснение кожи, повышенная чувствительность к свету, зуд, сыпь, крапивница, чрезмерная потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – мышечные спазмы, боли в спине, боли в ногах, миалгия; нечасто – боль в руках, отек суставов, боль в коленях, мышечно-скелетная боль, боль в плечах, чувство скованности, артралгия, артрит, боль в тазобедренных суставах, фибромиалгия, мышечная слабость; частота неизвестна – рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто нарушение функции почек, почечная недостаточность; нечасто – никтурия, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко – снижение либидо, эректильная дисфункция/импотенция.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто – астения, повышенная утомляемость, боль в груди; нечасто – отек лица, отек, повышение температуры тела; частота неизвестна – гриппоподобные симптомы, общее недомогание.

Результаты исследований: часто гиперкалиемия, небольшое снижение гематокритного числа и уровня гемоглобина, гипогликемия; нечасто – небольшое повышение уровней мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко – повышение уровней печеночных ферментов и билирубина; частота неизвестна – гипонатриемия.

Побочные реакции, связанные с гидрохлоротиазидом

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т. ч. кисты и полипы): неизвестная частота – немеланомный рак кожи (базально-клеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: редко – отсутствие аппетита, анорексия, гипергликемия, угнетение кроветворения, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, при применении высоких доз возможно повышение уровня липидов крови.

Со стороны психики: нечасто – бессонница.

Со стороны нервной системы: часто – цефалгия (головная боль).

Со стороны органов зрения: редко – транзиторная нечеткость зрения, ксантопсия; частота неизвестна – острая миопия, вторичная острая закрытоугольная глаукома.

Со стороны сосудов: редко – некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит).

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: редко – респираторный дистресс, в том числе пневмонит и отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто – сиалоаденит, сухость во рту, спазмы, раздражение слизистой желудка, тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – желтуха (внутрипеченочный холестаз), холецистит, панкреатит, гипохлоремический алкалоз, что может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную ком.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - повышенная чувствительность к свету, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна – кожная красная волчанка.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: редко – мышечные спазмы, судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко – глюкозурия, интерстициальный нефрит, почечная дисфункция, почечная недостаточность, снижение толерантности к глюкозе.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция/импотенция.

Общие расстройства и реакции в месте введения: редко – повышение температуры тела, жар, головокружение.

Описание отдельных нежелательных реакций

Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная дозозависимая связь между ГХТЗ и НМРЖ (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после утверждения лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для данного лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности . 3 года.

Условия хранения . Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C.

Несовместимость . Неизвестная.

Упаковка . №10, №30 (10х3), №30 (15х2), №90 (10х9), №90 (15х6):

По 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 9 блистеров в картонной коробке;

По 15 таблеток в блистере; по 2 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска . По рецепту.

ООО «Зентива».

Адрес

У кабеловны 130, 102 37 Прага 10, Долни Мехолупы, Чешская Республика.

ООО "Санофи-Авентис Украина".

Местонахождение заявителя.

Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А.