Ксеникал капсулы по 120 мг №84 (4 блистера х 21 капсула)

действующее вещество:1 капсула содержит 120 мг орлистата;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), натрия лаурилсульфат, повидон, тальк;

оболочка: индигокармин (Е 132), титана диоксид (Е 171), желатин, чернила пищевые (железа диоксид черный, аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид, шеллак, пропиленгликоль).

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, непрозрачные, бирюзового цвета, с маркировкой на корпусе «XENICAL 120». Содержимое капсул – гранулы от белого или почти белого цвета.

Средства с периферическим механизмом действия, применяемые при ожирении.

Код АТХ А08А В01.

Фармакодинамика

Орлистат - мощный и специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз, оказывает длительное действие. Его терапевтическое действие осуществляется в просвете желудка и тонкого кишечника и заключается в образовании ковалентных соединений с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов, и влиять на свободные всасывающиеся свободные жирные кислоты и на моноглицериды.

В ходе исследований продолжительностью 2 года и исследования продолжительностью 4 года в группе пациентов, получавших орлистат, и в группе плацебо применяли гипокалорийную диету в сочетании с лечением.

Анализ совокупности данных пяти исследований продолжительностью два года, посвященных применению орлистата и гипокалорийной диеты, показал, что через 12 недель лечения 37% пациентов, получавших орлистат, и 19% пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали снижение массы тела по крайней мере на 5% по сравнению с показателем перед началом лечения. Из этих лиц 49% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 40% пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Напротив, из тех пациентов, которым через 12 недель лечения не удалось снизить массу тела на 5% от первоначального показателя, только 5% пациентов, получавших орлистат, и 2% пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела. на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. В общем, через один год лечения количество пациентов в процентах, принимавших орлистат в дозе 120 мг и потерявших 10% массы тела или более, составило 20% в группе пациентов, получавших орлистат в дозе 120 мг, по сравнению с 8% пациентов, принимавших плацебо. Средняя разница потери массы тела между пациентами, получавшими препарат, и пациентами, получавшими плацебо, составила 3,2 кг.

Результаты клинического исследования «XENDOS» продолжительностью 4 года показали, что через 12 недель лечения 60% пациентов, получавших орлистат, и 35% пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали потерю массы тела по крайней мере на 5% от показателя перед началом лечения. Из этих лиц, 62% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 52% пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Напротив, из тех пациентов, которым через 12 недель лечения не удалось снизить массу тела на 5% от первоначального показателя, только 5% пациентов, получавших орлистат, и 4% пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела. на ≥ 10% по сравнению с показателем перед началом лечения. Через 1 год лечения 41% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 21% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на ≥ 10%, причем среднее различие между двумя группами составляло 4,4 кг. Через 4 года лечения 21% пациентов, проходивших лечение орлистатом, и 10% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на ≥ 10%, причем средняя разница между группами составляла 2,7 кг.

В ходе исследования «XENDOS» количество пациентов, получавших орлистат или плацебо и потерявших массу тела по крайней мере на 5% через 12 недель лечения или на 10% в течение первого года лечения, было больше, чем в ходе пяти исследований продолжительностью 2 года. Причина такой разницы в том, что 5 исследований продолжительностью 2 года включали период 4-недельной диеты и предварительного лечения с применением плацебо, в течение которого пациенты еще до начала основного курса лечения теряли в среднем 2,6 кг.

Результаты клинического исследования продолжительностью 4 года также позволили предположить, что потеря массы тела при лечении орлистата в течение исследования замедляла развитие сахарного диабета 2 типа (суммарное количество случаев развития сахарного диабета: 3,4% в группе орлистата по сравнению с 5,4 % в группе плацебо). Подавляющее большинство случаев сахарного диабета наблюдалось в подгруппе пациентов с нарушенной переносимостью глюкозы перед началом лечения, причем доля таких пациентов составляла 21% от рандомизированных пациентов. Неизвестно, будут ли такие результаты оказывать положительное влияние на клинические последствия в отдаленной перспективе.

По результатам четырех исследований продолжительностью один год у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемого противодиабетическими средствами, количество респондентов (потеря массы тела 10 кг) в процентах составило 11,3% в группе орлистата и 4, 5% в группе плацебо. У пациентов группы орлистата средняя разница по сравнению с группой плацебо относительно потери массы тела составляла от 1,83 до 3,06 кг, а средняя разница по сравнению с группой плацебо по отношению к снижению уровня HbA1c составляла от 0,18 до 0,55%. Не было продемонстрировано, что эффект снижения уровня HbA1c не зависит от понижения массы тела.

В ходе многоцентрового (США, Канада) двойно слепого плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами 539 подростков с ожирением было рандомизировано у группы для получения или орлистата в дозе 120 мг (n = 357), или плацебо (n = 182) три раза в сутки в течение 52 недель как дополнение к гипокалорийной диете и физическим упражнениям. Обе группы получали поливитаминные препараты. Первоначальной конечной точкой было изменение индекса массы тела (ИМТ) в конце исследования по сравнению с показателем перед началом лечения.

Результаты были существенно лучше в группе орлистата (разница ИМТ составляла 0,86 кг/м2 в пользу орлистата). 9,5% пациентов, проходивших лечение орлистатом, по сравнению с 3,3% пациентов, получавших плацебо, потеряли массу тела на ≥ 10% спустя 1 год лечения, причем средняя разница между двумя группами составляла 2,6 кг. Большая разница в потере массы между исследуемыми группами прослеживается благодаря группе пациентов с потерей массы тела на ≥ 5% через 12 недель лечения орлистата, на которых приходилось 19% начальной когорты исследования. Побочные эффекты, как правило, были такими же, как у взрослых. В то же время было зарегистрировано непонятно большее количество случаев переломов костей (6% по сравнению с 2,8% в группах орлистата и плацебо соответственно).

Фармакокинетика

Всасывание

Исследования с участием добровольцев с нормальной массой тела и ожирением показали, что действие на уровень абсорбции препарата является минимальным. Через 8 часов после перорального применения препарата неизмененный орлистат в плазме крови определить не удалось, а это означает, что его концентрация ниже уровня 5 нг/моль.

В целом после применения терапевтических доз выявить неизмененный орлистат в плазме крови удавалось только спорадически, при этом концентрации его были крайне малы (10 нг/мл, или 0,02 мкмоль). Признаки кумуляции отсутствовали, что подтверждает минимальное всасывание препарата.

Распределение

Объем распределения определить нельзя, поскольку препарат очень плохо всасывается и не имеет системной фармакокинетики, которую можно определить. In vitro орлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы крови (в основном с липопротеинами и альбумином). В минимальных количествах орлистат может проникать в эритроциты.

Метаболизм

По данным, полученным в эксперименте на животных, метаболизм орлистата осуществляется преимущественно в стенках желудочно-кишечного тракта. Приблизительно 42% той минимальной фракции препарата, которая подвергается системному всасыванию у больных ожирением, приходится на два основных метаболита - М1 и М3.

Молекулы М1 и М3 имеют открытое лактоновое кольцо и очень слабо ингибируют липазу (соответственно в 1000 и 2500 раз меньше, чем орлистат). С учетом столь низкой ингибирующей активности и низких концентраций в плазме крови (в среднем 26 нг/мл и 108 нг/мл соответственно) после приема терапевтических доз эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные.

Выведение

Основным путем элиминации является выведение невсосавшегося препарата с калом. С калом выводилось примерно 97% принятой дозы, причем 83% - в виде неизмененного орлистата.

Кумулятивная почечная экскреция всех субстанций, структурно связанных с орлистатом, составляла менее 2% принятой дозы. Время до полной элиминации препарата из организма (с калом и мочой) составляет 3–5 суток. Соотношение путей выведения орлистата у добровольцев с нормальной и избыточной массой тела оказалось одинаковым. Как орлистат, так и его метаболиты М1 и М3 могут подвергаться экскреции с желчью.

Терапия в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой у больных ожирением с индексом массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2 или пациентов с излишней массой тела (ИМТ ≥ 28 кг/м2), в том числе имеющих ассоциированные с ожирением факторы риска.

Лечение орлистата следует прекратить через 12 недель в случае отсутствия снижения массы тела по меньшей мере на 5% по сравнению с начальной массой тела.

Синдром хронической мальабсорбции, холестаз, гиперчувствительность к действующему веществу или к любым другим компонентам препарата, период кормления грудью.

Циклоспорин

При одновременном приеме препарата Ксеникал® и циклоспорина отмечалось понижение плазменных концентраций циклоспорина. Это может привести к понижению иммуносупрессивной эффективности циклоспорина. Поэтому одновременное назначение вместе с циклоспорином не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Однако при невозможности избежать одновременного применения орлистата и циклоспорина рекомендуется чаще определять концентрации циклоспорина в плазме крови после назначения орлистата и после его отмены у пациентов, получающих циклоспорин. Концентрацию циклоспорина в плазме крови необходимо мониторировать до момента стабилизации.

Акарбоза

При отсутствии исследований фармакокинетического взаимодействия следует избегать одновременного применения орлистата и акарбозы.

Антикоагулянты для перорального приема

При одновременном приеме с препаратом Ксеникал® варфарина или других антикоагулянтов необходимо мониторировать показатели международного нормализованного отношения.

Жирорастворимые витамины.

При одновременном приеме с препаратом Ксеникал® отмечалось уменьшение всасывания жирорастворимых витаминов А, D, E, K. У подавляющего большинства пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях лечения орлистата сроком до 4 полных лет, уровни витаминов А, D, E, K и бета-каротина оставались в пределах нормального диапазона . Для обеспечения нормального питания пациентам, находящимся на диете для контроля массы тела, следует рекомендовать включать в рацион много фруктов и овощей и применять мультивитаминные добавки. Если пациенту рекомендовали поливитамины, то их следует принимать не менее чем через 2 ч после применения Ксеникал® или перед сном.

Амиодарон

При одновременном применении препарата Ксеникал® и амиодарона однократно наблюдалось незначительное снижение уровня амиодарона в плазме крови в ограниченном количестве здоровых добровольцев. У пациентов, получающих амиодарон, клиническое значение этого явления неясно, однако в некоторых случаях это может быть клинически значимым. У пациентов, одновременно получающих орлистат и амиодарон, рекомендуется усиление клинического и ЭКГ-мониторинга.

При одновременном применении орлистата и противоэпилептических средств (вальпроат, ламотриджин) сообщалось о возникновении судорог. Причинная связь не установлена, однако пациентов необходимо мониторить относительно возможных изменений частоты и/или тяжести судорог.

Редко может возникать гипотиреоз и/или снижение контроля гипотиреоза. Механизм этого явления не доказан, однако возможно снижение всасывания солей йода и/или левотироксина (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось об частных случаях снижения эффективности антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных больных, антидепрессантов, антипсихотических средств (включая литий) и бензодиазепинов, что совпадало с началом терапии орлистатом у пациентов с хорошо контролируемым течением заболеваний. Именно поэтому следует тщательно рассмотреть все возможные последствия у таких пациентов, прежде чем приступить к лечению орлистатом.

Отсутствие взаимодействия

В фармакокинетических исследованиях с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, фибратами, флуоксетином, правастатином, лозартаном, фентермином, дигоксином, фенитоином, нифедипином ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система) алкоголем взаимодействия не отмечалось. Отсутствие этих взаимодействий было продемонстрировано в ходе специальных исследований взаимодействий лекарственных средств.

Взаимодействие с пероральными контрацептивами и орлистатом не было продемонстрировано в ходе специальных исследований взаимодействия. Однако орлистат может косвенно снижать доступность пероральных контрацептивов, что может в некоторых случаях привести к неожиданной беременности. В случае тяжелой диареи рекомендуются дополнительные методы контрацепции.

Лечение орлистатом потенциально способно уменьшить усвоение жирорастворимых витаминов (A, D, E и K). У большинства пациентов, получавших лечение в долгосрочных исследованиях продолжительностью до четырех лет, уровни витаминов A, D, E и K и бета-каротина были в пределах нормы. Чтобы обеспечить полноценное питание, следует рассмотреть возможность использования поливитаминных добавок.

В клинических исследованиях снижение массы тела при применении препарата Ксеникал® было менее выраженным у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, чем у пациентов без сахарного диабета. При использовании орлистата необходимо мониторировать лечение противодиабетическими лекарственными средствами.

Одновременное назначение вместе с циклоспорином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Больным следует рекомендовать следовать советам по диетическому питанию.

Возможность побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта может увеличиваться, если Ксеникал® применяют на фоне питания, богатого жирами (например, при диете с расчетом 2000 ккал/сут, свыше 30% составят калории жирового происхождения, равную около 67 г жира). Суточное количество жиров следует распределять на три основных приема.

При применении препарата Ксеникал® сообщалось о случаях ректального кровотечения. При появлении тяжелых и/или постоянных симптомов рекомендуется дальнейшее обследование.

Рекомендуется применение дополнительного метода контрацепции для предотвращения неэффективности пероральной контрацепции, которая возможна при тяжелой диарее.

Необходимо следить за показателями коагуляции у пациентов, одновременно получающих пероральные антикоагулянты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение орлистата может сопровождаться гипероксалурией и оксалатной нефропатией, что иногда приводит к почечной недостаточности. Этот риск повышается у пациентов с хроническими заболеваниями почек и/или уменьшением объема циркулирующей жидкости.

Редко может возникать гипотиреоз и/или снижение контроля гипотиреоза. Механизм этого явления не доказан, однако возможно снижение всасывания солей йода и/или левотироксина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У пациентов с эпилепсией орлистат может нарушать баланс противосудорожной терапии вследствие уменьшения всасывания противоэпилептических средств, что может привести к возникновению судорог (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение орлистата может потенциально уменьшать всасывание антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов, а также негативно влиять на эффективность антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). >

Нет клинических данных по применению орлистата беременным.

В исследованиях на животных не выявлено прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Однако при отсутствии клинических данных Ксеникал ® не следует назначать беременным женщинам.

Выведение орлистата с грудным молоком не изучалось, поэтому он противопоказан в период кормления грудью.

Не влияет.

Рекомендуемая доза препарата Ксеникал® для взрослых - по 1 капсуле 120 мг вместе с водой непосредственно перед едой во время каждого основного приема пищи или не позднее чем через 1 час после еды. Если прием пищи пропущен или если пища не содержит жира, то применение Ксеникал® можно также пропустить.

Пациентам необходимо получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, содержащую примерно 30% калорий в виде жиров. Рекомендуется питание, богатое фруктами и овощами. Суточное количество жиров, белков и углеводов следует распределять на 3 основных приема пищи.

Увеличение дозы Ксеникал® свыше рекомендованной (120 мг 3 раза в сутки) не приводит к усилению его терапевтического эффекта. Применение орлистата сопровождается увеличением выделения жира с фекалиями через 24-48 часов после приема препарата. В течение 48−72 часов после прекращения лечения выделение жира с фекалиями обычно возвращается к уровню, определяемому перед применением препарата Ксеникал®.

Эффект применения препарата Ксеникал® у больных с нарушениями функций почек и/или печени, а также у детей и пациентов пожилого возраста не исследовался.

Дети

Клинические исследования применения препарата Ксеникал® детям не производились. Нет соответствующих показаний к применению препарата Ксеникал® у детей.

В клинических исследованиях у лиц с нормальной массой тела и больных ожирением применение разовых доз 800 мг орлистата или многократное применение препарата по 400 мг 3 раза в сутки в течение 15 дней не сопровождалось появлением существенных нежелательных явлений. Кроме того, у больных ожирением есть опыт применения орлистата по 240 мг 3 раза в сутки в течение 6 месяцев.

На протяжении постмаркетингового наблюдения в большинстве случаев передозировка орлистата либо сообщалась об отсутствии нежелательных явлений, либо нежелательные явления не отличались от тех, которые наблюдались при применении препарата в терапевтических дозах.

В случае выраженной передозировки орлистата рекомендуется контролировать состояние пациента в течение 24 часов. По данным исследований с участием добровольцев и на животных, любой системный эффект, который можно было бы связать с липазо-ингибирующими свойствами орлистата, должен быстро проходить.

Клинические исследования.

Побочные эффекты Ксеникал® в большинстве случаев проявляются со стороны желудочно-кишечного тракта и связаны с фармакологическим эффектом препарата, что предотвращает всасывание потребленных жиров. Их частота увеличивается с повышением содержания жиров в рационе. Пациентов следует проконсультировать о возможности возникновения эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и наилучших способов справиться с ними, например, более тщательно следить за своим рационом, в частности с точки зрения процента жиров в нем. Рацион с низким содержанием жиров уменьшит вероятность побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, и это может помочь пациентам контролировать и регулировать потребление жиров.

Эти побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта обычно легкие и временные. Они возникали в начале лечения (в течение 3 месяцев), и у большинства пациентов наблюдался только один эпизод. Количество случаев побочных реакций уменьшается при дальнейшем лечении орлистатом.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 к < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 к <1/100) ), редко (1/10000 до 1/1000) и очень редко (1/10000), включая частные случаи. В каждой группе побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности.

Ниже приведены побочные реакции (первый год исследования), возникшие с частотой > 2 % и с распространенностью, на ≥ 1% больше, чем при приеме плацебо, во время клинических исследований продолжительностью 1 и 2 года.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей; часто – инфекции нижних дыхательных путей.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - абдоминальная боль/дискомфорт, жирные выделения из прямой кишки, выделение газов из кишечника (метеоризм) с некоторым количеством стула, императивные позывы к дефекации, стеаторея, метеоризм, жидкий стул, маслянистые выделения, учащение дефекации; часто - боль или дискомфорт в прямой кишке, мягкий стул, недержание кала, вздутие живота*, поражение зубов, поражение десен.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - инфекции мочевыводящих путей.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто – гипогликемия*.

Инфекции и инвазии: очень часто – грипп.

Организм в целом: часто – слабость.

Со стороны репродуктивной системы и молочные железы: часто - дисменорея.

Психические расстройства: часто - тревожное состояние.

*Только специфические побочные реакции, возникшие с частотой 2% и с распространенностью, на 1% больше, чем при приеме плацебо, у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа.

В клинических исследованиях, продолжавшихся 4 года, общая структура распределения побочных явлений была похожа на такую, которая сообщалась в исследованиях продолжительностью 1 и 2 года. При этом общая частота побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, возникших в течение первого года, снижалась с каждым годом в течение 4-летнего периода.

Опыт постмаркетингового применения (на основе спонтанных сообщений, частота неизвестна).

Лабораторные исследования: повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы. При одновременном назначении орлистата и антикоагулянтов зарегистрированы случаи снижения протромбина, повышения международного нормализованного отношения (МНО) и несбалансированности лечения антикоагулянтами, которые приводят к изменению параметров гемостаза.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: ректальное кровотечение, дивертикулит, панкреатит.

Со стороны кожи и ее придатков: буллезная сыпь.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, которая проявлялась зудом, высыпаниями, крапивницей, ангионевротическим отеком, бронхоспазмом и анафилаксией.

Со стороны гепатобилиарной системы: холелитиаз, гепатит, который может быть серьезным. Сообщалось об отдельных летальных исходах или случаях, требовавших трансплантации печени.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: гипероксалурия, оксалатная нефропатия, что может привести к нарушению функций почек.

Сообщалось о судорогах у пациентов, одновременно получавших орлистат и противоэпилептические препараты (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света.

Блистерная упаковка из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/фольги алюминиевой или ПВХ/ПВДХ/фольги алюминиевой.

По 21 капсуле в блистере.

По 1 блистеру (21 капсула) или по 2 блистера (42 капсулы), или по 4 блистера (84 капсулы) в картонной упаковке.

По рецепту.

ЧЕПЛАФАРМ Арцнаймиттель ГмбХ, Германия.

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH, Германия.

Цигельхоф 23-24, Грайфсвальд, Мекленбург-Форпоммерн, 17489, Германия

Ziegelhof 23-24, Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, 17489, Германия