Корлиса порошок д/инф. по 60 мг (флакон)

действующее вещество: карфилзомиб;

1 флакон содержит карфилзомиба 60 мг;

другие составляющие: сульфобутиловый эфир бетадекса натрия (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина), кислота лимонная безводная, натрия гидроксид.

Порошок для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета.

Противоопухолевые средства. Прочие противоопухолевые средства. Ингибиторы протеасом. Корфилзомиб.

Код АТН L01 XG02.

Фармакодинамика

Механизм действия

Карфилзомиб представляет собой тетрапептидный эпоксикетонный ингибитор протеасомы, который селективно и необратимо связывается с N-терминальным треонином активных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S, и незначительно влияет или не влияет на протеасом. Карфилзомиб проявлял антипролиферативную и проапоптотическую активность в доклинических моделях гематологических опухолей. У животных карфилзомиб угнетал активность протеасомы в крови и тканях и замедлял опухолевый рост в моделях множественной миеломы. In vitro было обнаружено, что карфилзомиб обладает минимальной нейротоксичностью и минимальной реактивностью в отношении непротеасомных протеаз.

Фармакодинамические эффекты

Внутривенное введение карфилзомиба приводило к угнетению протеасомной химотрипсиноподобной (CT-L) активности при измерении в крови через 1 ч после введения первой дозы лекарственного средства. Дозы> 15 мг/м2 последовательно индуцировали ингибирование (> 80%) CT-L активности протеасомы. Кроме того, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м2 приводило к ингибированию латентного мембранного белка типа 2 (LMP2) и субъединиц мультикаталитического эндопептидазного комплекса 1 (MECL1) иммунопротеасом в диапазоне от 26 до 32% и от 41 до 49% соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось в течение> 48 ч после введения первой дозы карфилзомиба при его еженедельном применении. Комбинированное применение лекарственного средства с леналидомидом и дексаметазоном не влияло на ингибирование протеасомы.

При дозе более 56 мг/м2 наблюдалось не только увеличение ингибирования субъединиц CT-L (> 90%) по сравнению с дозами от 15 до 20 мг/м2, но и увеличение ингибирования других субъединиц протеасомы (LMP7, MECL1 и LMP2). Наблюдалось увеличение ингибирования субъединиц LMP7, MECL1 и LMP2 примерно на 8%, 23% и 34% соответственно при введении дозы 56 мг/м2 по сравнению с дозами от 15 до 20 мг/м2. Такое ингибирование протеасомы карфилзомибом достигалось при длительности инфузий от 2 до 10 минут и 30 минут для 2 уровней доз (20 и 36 мг/м2), при которых проводилось тестирование.

Фармакокинетика

Всасывание

Показатели Cmax и AUC после 2–10-минутной инфузии дозы 27 мг/м2 составляли 4232 нг/мл и 379 нг×ч/мл соответственно. При многократном введении карфилзомиба в дозах 15 и 20 мг/м2 значения системной экспозиции (AUC) и периода полувыведения в 1-й и 15-й или 16-й дни первого цикла терапии были схожими, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении лекарственного средства в дозах от 20 до 56 мг/м2 отмечалось дозозависимое увеличение экспозиции.

При 30-минутной инфузии достигались подобные показатели периода полувыведения и AUC, но Cmax была в 2-3 раза ниже по сравнению с концентрацией, наблюдавшейся при 2-10-минутной инфузии при применении той же дозы. После 30-минутной инфузии в дозе 56 мг/м2 AUC (948 нг×ч/мл) была примерно в 2,5 раза выше, чем наблюдавшаяся при инфузии в дозе 27 мг/м2, а Cmax (2079 нг/мл) была ниже по сравнению с таковой при применении дозы 27 мг/м2 в виде инфузии в течение 2–10 мин.

Распределение

Средний объем распределения дозы карфилзомиба 20 мг/м2 в равновесном состоянии составлял 28 л. В экспериментах in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 микромоль.

Биотрансформация

Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основными метаболитами, которые определялись в плазме крови и моче человека и образовывались in vitro в гепатоцитах, были пептидные фрагменты и диол карфилзомиба. Это свидетельствует о том, что расщепление пептидазой и эпоксидный гидролиз являются основными способами метаболизма. Механизмы, опосредованные цитохромом Р450, играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты лекарственного средства не обладают известной биологической активностью.

Вывод

После введения в дозе> 15 мг/м2 карфилзомиб быстро выводился из системного кровотока с периодом полувыведения.1 час в первый день первого цикла терапии. Системный клиренс варьировал от 151 до 263 л/ч и превышал печеночный кровоток. Это свидетельствует о том, что карфилзомиб в основном выводится внепеченочным путем. Карфилзомиб выводится преимущественно путем метаболизма с последующим выведением его метаболитов с мочой.

Особые группы пациентов

Данные популяционного фармакокинетического анализа указывают на отсутствие влияния возраста, пола или расы на фармакокинетику карфилзомиба.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика карфилзомиба не оценивалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (билирубин > 3×ВМН [верхний предел нормы] и уровень аспартатаминотрансферазы [АСТ]). Карфилзомиб, в качестве монотерапии, вводили внутривенно в течение 30 минут в дозе 20 мг/м.2 в 1-й и 2-й день и в дозе 27 мг/м2 — в 8-й, 9-й, 15-й и 16-й день первого цикла. При переносимости пациенты получали препарат в дозе 56 мг/м2, начиная со второго цикла Исходное состояние функции печени не оказывало заметного влияния на общую системную экспозицию (AUClast) карфилзомиба после однократного или повторного введения (отношение геометрических средних значений в AUClast при дозе 27 мг/м2 в первом цикле в 16 день при нарушении функции печени легкой и средней степени по сравнению с нормальной функцией печени составляли 144,4% и 126,1% соответственно, а при дозе 56 мг/м2 во втором цикле в 1-й день составляли 144,7% и 121,1%. Однако у пациентов с исходным нарушением функции печени легкой или средней степени, у которых у всех были солидные опухоли, наблюдалась большая частота нарушений функции печени, нежелательных явлений.> 3 степени и серьезные нежелательные явления по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Нарушение функции почек

Состояние функции почек не оказывало заметного влияния на экспозицию карфилзомиба после однократного или повторного введения. Отношение геометрических средних значений AUClast при применении дозы 15 мг/м2 В первый день первого цикла при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени и хроническом диализе по сравнению с нормальной функцией почек составляли 124,36%, 111,07%, 84,73% и 121,72% соответственно. Отношение геометрических средних значений AUClast при применении дозы 27 мг/м2 в 16-й день первого цикла и при применении дозы 56 мг/м2 в 1-й день второго цикла при терминальной стадии заболевания почек по сравнению с нормальной функцией почек составляли 139,72% и 132,75% соответственно. Отмечалось увеличение уровней метаболита М14, пептидного фрагмента и наиболее распространенного циркулирующего метаболита, в 2 и 3 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени соответственно и в 7 раз у пациентов, нуждающихся в диализе (на основе AUClast). Показатели экспозиции для M14 были больше (приблизительно в 4 раза) у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Этот метаболит не обладает известной биологической активностью. Серьезные нежелательные явления, связанные с ухудшением почек, чаще наблюдались у пациентов с почечной дисфункцией на исходном уровне.

Лекарственное средство показано для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших по крайней мере один предыдущий курс противоопухолевой терапии, в комбинации с: даратумумабом и дексаметазоном, леналидомидом и дексаметазоном или только с дексаметазоном.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Противопоказано женщинам в период грудного вскармливания.

В случае применения лекарственного средства Корлиса в комбинации с другими лекарственными средствами см. также противопоказания в соответствующих инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Карфилзомиб преимущественно метаболизируется пептидазой и эпоксидгидролазой, и фармакокинетический профиль карфилзомиба вряд ли испытывает влияние в результате сопутствующего применения ингибиторов и индукторов цитохрома Р450.

Исследования in vitro показали, что карфилзомиб не индуцирует человеческий CYP3A4 в культивируемых гепатоцитах человека. Было продемонстрировано, что карфилзомиб в дозе 27 мг/м2 (2–10-минутная инфузия) не влиял на фармакокинетику мидазолама при сопутствующем применении. Это указывает на то, что карфилзомиб не ингибирует метаболизм субстратов CYP3A4/5 и не является индуктором CYP3A4 у людей. Нет имеющихся данных по применению дозы 56 мг/м2. Однако неизвестно, является ли карфилзомиб индуктором CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2В6 при применении в терапевтических концентрациях. Следует проявлять осторожность при применении карфилзомиба в сочетании с лекарственными средствами, являющимися субстратами этих ферментов, такими как контрацептивы для перорального применения. Нужно принимать эффективные меры по предотвращению беременности; Если пациентка использует пероральные контрацептивы, следует использовать альтернативный эффективный метод контрацепции.

Карфилзомиб не ингибирует CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6 in vitro, и поэтому не ожидается, что он будет влиять на экспозицию лекарственных средств, являющихся субстратами этих ферментов, вследствие их ингибирования.

Карфилзомиб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp), но не BCRP. Однако, учитывая, что карфилзомиб вводится внутривенно и интенсивно метаболизируется, на фармакокинетический профиль карфилзомиба вряд ли будут влиять ингибиторы или индукторы P-gp или BCRP. In vitro при концентрациях ниже ожидаемых при применении в терапевтических дозах (3 мкМ) карфилзомиб ингибирует эфлюксный транспорт дигоксина, субстрата P-gp, на 25%. Следует проявлять осторожность при применении карфилзомиба в сочетании с субстратами P-gp (например дигоксином, колхицином).

In vitro карфилзомиб ингибирует ОАТР1В1 с IC50 2,01 мкМ, тогда как неизвестно, может ли карфилзомиб ингибировать другие транспортеры ОАТР1ВЗ, ОАТ1, ОАТЗ, ОСТ2 и BSEP на системном уровне. Карфилзомиб не угнетает UGT2B7 человека, но угнетает UGT1A1 человека с IC50 5,5 мкМ. Однако, учитывая быстрое выведение карфилзомиба, особенно быстрое снижение системной концентрации через 5 минут после окончания инфузии, риск клинически значимых взаимодействий с субстратами ОАТР1В1 и UGT1A1, вероятно, низкий.

В случае применения карфилзомиба в комбинации с другими лекарственными средствами перед началом лечения карфилзомибом следует обратиться к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств. Поскольку в комбинации с карфилзомибом можно использовать леналидомид, необходимо уделить особое внимание диагностике и предотвращению беременности.

Со стороны сердца

После введения карфилзомиба имели место случаи возникновения или усугубления сердечной недостаточности (например, сердечная застойная недостаточность, отек легких, сниженная фракция выброса левого желудочка), ишемии и инфаркта миокарда. Сообщалось об остановке сердца со смертельным исходом в течение суток после введения карфилзомиба, а также о летальных случаях, связанных с сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда.

Перед началом применения лекарственного средства в первом цикле требуется адекватная гидратация, также следует контролировать у всех пациентов наличие признаков гиперволемии, особенно у пациентов с риском сердечной недостаточности. Общий объем введения жидкости может подлежать корректировке в соответствии с клиническими показаниями у пациентов с сердечной недостаточностью или с риском ее возникновения.

При развитии нежелательных явлений со стороны сердца 3 или 4 степени необходимо отменить карфилзомиб до исчезновения таких явлений и рассмотреть вопрос о возобновлении применения карфилзомиба в дозе, сниженной на 1 уровень на основании оценки соотношения пользы/риска.

Риск возникновения сердечной недостаточности возрастает у пожилых пациентов (возрастом> 75 лет). Также более высокий риск возникновения сердечной недостаточности существует у пациентов азиатского происхождения.

Рекомендуется провести тщательную оценку факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний до начала лечения.

У пациентов с сердечной недостаточностью III и IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), недавним инфарктом миокарда в анамнезе и нарушениями проводимости, не контролируемыми лекарственными средствами, существует больший риск развития осложнений со стороны сердца. Пациенты с признаками или симптомами сердечной недостаточности III или IV функциональных классов по классификации NYHA, инфаркту миокарда в анамнезе (за последние 4 месяца), а также пациенты с неконтролируемой стенокардией или аритмией должны пройти комплексное кардиологическое обследование до начала лечения карфилзомибом. Это обследование должно оптимизировать состояние пациента, причем особое внимание следует уделять контролю АД и контролю гидратации. В дальнейшем следует проявлять осторожность при лечении пациентов, и они должны оставаться под пристальным наблюдением.

Изменения электрокардиографических данных

Сообщалось о случаях удлинения QT-интервала в клинических исследованиях, включая постмаркетинговые. Известно о случаях желудочковой тахикардии у пациентов, получавших исследуемый карфилзомиб.

Легочная токсичность

У пациентов, получавших карфилзомиб, отмечались случаи развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), острой дыхательной недостаточности и острого диффузного инфильтративного заболевания легких, такого как пневмония и интерстициальная болезнь легких. Некоторые из этих случаев были летальными. Следует оценить нежелательное явление и приостановить применение карфилзомиба до его исчезновения, а также определить, нужно ли возобновлять лечение карфилзомибом исходя из оценки соотношения польза/риск.

Легочная гипертензия

У пациентов, получавших карфилзомиб, регистрировали случаи легочной гипертензии. Некоторые из этих случаев были летальными. Нужно производить соответствующую оценку. При развитии легочной гипертензии необходимо приостановить применение карфилзомиба до ее исчезновения или возвращения к его начальному уровню и оценить целесообразность возобновления применения карфилзомиба исходя из соотношения пользы и риска.

Одышка

У пациентов, получавших лечение карфилзомибом, часто возникала одышка. Следует оценить одышку для исключения сердечно-легочных заболеваний, включая сердечную недостаточность и легочные синдромы. При одышке 3 или 4 степени необходимо приостановить применение карфилзомиба до ее исчезновения или возвращения к его начальному уровню и оценить целесообразность возобновления терапии карфилзомибом исходя из соотношения пользы и риска.

Артериальная гипертензия

Сообщалось о случаях артериальной гипертензии при применении карфилзомиба, включая гипертонический криз и осложненный гипертензивный криз. Некоторые из этих случаев были летальными. Рекомендуется проводить контроль артериальной гипертензии до начала и во время лечения. Следует проводить регулярный контроль состояния всех пациентов на предмет наличия артериальной гипертензии во время лечения карфилзомибом и обеспечивать необходимое лечение. Если артериальную гипертензию невозможно контролировать, следует снизить дозу карфилзомиба. При гипертензивном кризе следует приостановить применение карфилзомиба до устранения симптомов или возврата к исходному состоянию и определить целесообразность возобновления лечения карфилзомибом исходя из оценки соотношения пользы и риска.

Острая почечная недостаточность

Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности у пациентов, получавших карфилзомиб. Некоторые из этих случаев были летальными. Острую почечную недостаточность чаще отмечали у пациентов с прогрессирующей рецидивной и рефрактерной множественной миеломой, получавших монотерапию карфилзомибом. Частота возникновения ОПН была выше у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина, чем у пациентов с более высоким исходным клиренсом креатинина. У большинства пациентов клиренс креатинина стабилизировался со временем. Следует контролировать функцию почек не реже одного раза в месяц или в соответствии с действующими клиническими рекомендациями, особенно у пациентов с пониженным исходным клиренсом креатинина. При необходимости следует снизить дозу или приостановить применение лекарственного средства.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли (СЛП), в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших карфилзомиб. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой имеют больший риск возникновения СЛП. Следует убедиться в том, что пациенты получили достаточную гидратацию перед введением карфилзомиба во время цикла 1 и во время последующих циклов, если нужно. Может быть целесообразно применение лекарственных средств, снижающих уровень мочевой кислоты, пациентам с высоким риском развития СЛП. Следует контролировать признаки СЛП во время лечения, включая регулярное измерение концентрации электролитов в сыворотке крови и адекватную коррекцию выявленных изменений. Необходимо прекратить применение карфилзомиба до устранения проявлений СЛП.

Инфузионные реакции

У пациентов, получавших карфилзомиб, были зарегистрированы случаи инфузионных реакций, в том числе представляющих угрозу жизни. Симптомы могут включать лихорадку, озноб, артралгию, миалгию, покраснение лица, отек лица, рвоту, слабость, одышку, гипотонию, обмороки, ощущение сжатия в грудной клетке или стенокардию. Эти реакции могут развиваться немедленно или в течение 24 ч после введения карфилзомиба. Для уменьшения частоты возникновения и степени тяжести этих реакций перед введением карфилзомиба следует вводить дексаметазон.

Кровотечения и тромбоцитопения

У пациентов, получавших лечение карфилзомибом, были зарегистрированы случаи кровотечений (например, желудочно-кишечного, легочного и внутричерепного), которые часто ассоциировались с тромбоцитопенией. Некоторые из этих случаев были летальными.

Карфилзомиб может вызвать тромбоцитопению с минимальными уровнями тромбоцитов, наблюдаемыми на 8-й или 15-й день каждого 28-дневного цикла, с восстановлением до начального уровня до начала следующего цикла. Количество тромбоцитов следует часто контролировать при лечении карфилзомибом. При необходимости следует снизить дозу или приостановить применение лекарственного средства.

Венозные тромбоэмболические осложнения

У пациентов, получавших карфилзомиб, были зарегистрированы случаи венозных тромбоэмболических осложнений, в том числе тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии с летальным исходом.

Пациенты с известными факторами риска развития тромбоэмболии, включая тромбоз в анамнезе, должны находиться под наблюдением. Необходимо принять меры, чтобы минимизировать все факторы риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Следует проявлять осторожность при одновременном назначении других лекарственных средств, увеличивающих риск развития тромбоза (например, эритропоэтических средств или заместительной гормональной терапии). Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными по признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, кровохарканье, отек или боль в руках или ногах.

Может быть целесообразным проведение тромбопрофилактики на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом. Карфилзомиб может вызвать повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови. При необходимости следует снизить дозу или приостановить применение лекарственного средства. Следует контролировать уровень ферментов печени и билирубина в начале лечения, а затем ежемесячно во время лечения карфилзомибом, независимо от исходных значений.

Тромботическая микроангиопатия

У пациентов, получавших карфилзомиб, были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии, включая случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры и гемолитико-уремического синдрома (ТТП/ГУС). Некоторые из этих случаев были летальными. Необходимо проводить мониторинг на предмет признаков и симптомов ТТП/ГУС. При подозрении на развитие этих состояний следует прекратить применение карфилзомиба и оценить возможное наличие ТТП/ГУС у пациентов. Если диагноз ТТП/ГУС исключен, то лечение карфилзомибом можно возобновить. Безопасность возобновления терапии карфилзомибом у пациентов, ранее перенесших ТТП/ГУС, не известна.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

У пациентов, получавших карфилзомиб, были зарегистрированы случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). СОЗЕ [что раньше назывался синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)] представляет собой редкое неврологическое нарушение, проявлениями которого могут быть судороги, головные боли, заторможенность, спутанность сознания, слепота, изменение уровня сознания, а также другие зрительные и неврологические расстройства, вместе гипертензией. Этот диагноз подтверждается данными нейрорадиологической визуализации. Если есть подозрение на СОЗЕ, лечение карфилзомибом необходимо прекратить. Безопасность возобновления терапии карфилзомибом у пациентов, ранее перенесших СОЗЭ, не известна.

Реактивация вируса гепатита В (ВГВ)

У пациентов, получавших карфилзомиб, были зарегистрированы случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ).

До начала лечения карфилзомибом все пациенты должны быть обследованы на наличие ВГВ. Для пациентов с положительным результатом серологического исследования наличие ВГВ следует рассмотреть необходимость проведения профилактики с применением противовирусных лекарственных средств. Следует контролировать клинические и лабораторные признаки реактивации ВГВ во время и после окончания лечения. При необходимости следует проконсультироваться со специалистами по лечению инфекции ВГВ. Безопасность возобновления лечения карфилзомибом после надлежащего контроля реактивации ВГВ не известна. Поэтому возобновление терапии следует обсудить со специалистами по лечению ВГИ.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при применении карфилзомиба у пациентов, ранее проходивших иммуносупрессивную терапию или проходящих сопутствующую иммуносупрессивную терапию.

Необходимо контролировать пациентов, получающих карфилзомиб, на предмет появления любых новых или ухудшения неврологических, когнитивных или поведенческих признаков и симптомов, позволяющих подозревать ПМЛ при проведении дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы.

Если ПМЛ подозревается, дальнейшее применение лекарственного средства должно быть прекращено до тех пор, пока специалист не исключит наличие ПМЛ с помощью соответствующего диагностического исследования. Если ПМЛ подтверждается, необходимо прекратить лечение карфилзомибом.

Контрацепция

Женщина, способная к деторождению (и/или ее партнер), должна применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение одного месяца после его завершения. Пациент мужского пола должен применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после завершения лечения, если его партнер беременной или имеет детородный потенциал и не применяет эффективные средства контрацепции. Карфилзомиб может снизить эффективность контрацептивов для перорального применения.

Содержание натрия

В 1 флаконе лекарственного средства, содержащего 60 мг карфилзомиба, содержится 216 мг натрия, что соответствует 11% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г натрия для взрослого человека.

Содержание циклодекстрина

В 1 флаконе лекарственного средства, содержащего 60 мг карфилзомиба, содержится 3000 мг циклодекстрина (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина), что соответствует дозе 88 мг/кг для взрослого с массой тела 70 кг.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины с репродуктивным потенциалом / контрацепция у мужчин и женщин

Женщина с детородным потенциалом, которая проходит лечение карфилзомибом (и/или ее партнер), должна применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение одного месяца после его завершения.

Не исключено, что эффективность пероральных контрацептивов может быть снижена при лечении карфилзомибом. Кроме того, из-за повышенного риска венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с карфилзомибом, женщинам следует избегать использования гормональных контрацептивов, которые ассоциируются с риском развития тромбоза во время лечения карфилзомибом. Если пациентка использует пероральные контрацептивы или гормональный метод контрацепции, которые ассоциируются с риском тромбоза, необходимо перевести ее на альтернативный метод эффективной контрацепции.

Пациент мужского пола должен применять эффективные средства контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения, если его партнер беременна или имеет детородный потенциал и не применяет эффективные средства контрацепции.

Беременность

Данные о применении карфилзомиба беременным женщинам отсутствуют.

В доклинических исследованиях выявлено токсическое влияние на репродуктивную функцию.

На основании механизма действия и результатов исследования на животных можно заключить, что карфилзомиб может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Карфилзомиб может применяться во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода. Если карфилзомиб применяется при беременности или если в период лечения этим лекарственным средством у пациентки наступает беременность, необходимо сообщить о потенциальной опасности для плода.

Леналидомид, который может применяться в комбинации с карфилзомибом, структурно сродни талидомиду. Талидомид — действующее вещество с известным тератогенным воздействием на человека, что приводит к тяжелым врожденным порокам, угрожающим жизни. При приеме леналидомида во время беременности ожидается тератогенное действие леналидомида на человека. Для пациенток, получавших леналидомид, необходимо соблюдать условия программы предотвращения беременности, за исключением случаев, когда есть достоверные доказательства того, что у пациентки нет детородного потенциала (см. действующую инструкцию по медицинскому применению леналидомида).

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли карфилзомиб или его метаболиты в грудное молоко человека. Исходя из его фармакологических свойств, нельзя исключать риск для грудного ребенка на грудном вскармливании. Поэтому, как мера пресечения, грудное кормление противопоказано во время и в течение по крайней мере 2 дней после лечения карфилзомибом.

Фертильность

Доклинических данных по фертильности нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Карфилзомиб незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Наблюдались такие явления, как повышенная утомляемость, головокружение, обморок, нечеткость зрения, сонливость и/или снижение АД. Пациентам, проходящим лечение карфилзомибом, следует рекомендовать отказаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами в случае возникновения каких-либо из этих симптомов.

Терапию лекарственным средством Корлиса следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Дозировка

Доза рассчитывается в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ) пациента. Пациенты с ППТ более 2,2 м2 должны получать дозу, рассчитанную для ППТ 2,2 г2. Корректировка дозы не требуется, если изменения массы тела не превышают 20%.

Корлиса в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

При применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном лекарственное средство вводят в виде 10-минутной внутривенной инфузии в течение двух последовательных дней еженедельно в течение трех недель (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16), с последующим перерывом в течение 12 дней (дни 17) –28), как указано в таблице 1. Каждый 28-дневный период считается одним циклом терапии.

Начальная доза карфилзомиба составляет 20 мг/м.2 (максимальная доза – 44 мг) в 1 и 2 дня первого цикла. Если пациент переносит исходную дозу, ее следует увеличить до 27 мг/м2 на 8 день первого цикла (максимальная доза – 60 мг). Начиная с 13 цикла, введение карфилзомиба в 8 и 9 дня пропускается.

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или появления признаков недопустимой токсичности.

Применение лекарственного средства в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном в течение более 18 циклов должно основываться на индивидуальной оценке соотношения польза/риск, поскольку данные о переносимости и токсичности карфилзомиба при применении более 18 циклов ограничены.

Леналидомид в комбинации с лекарственным средством применяется перорально в дозе 25 мг в 1-21 дни, а дексаметазон - перорально или внутривенно в дозе 40 мг в 1, 8, 15 и 22 дня каждого 28-дневного цикла. Следует рассматривать соответствующее снижение начальной дозы леналидомида, руководствуясь действующей инструкцией по медицинскому применению леналидомида, например, для пациентов с исходным нарушением функции почек. Дексаметазон следует назначать за 30 минут – 4 часа до введения лекарственного средства.

Таблица 1

Корлиса в комбинации с леналидомидом и дексаметазонома

а Время инфузии составляет 10 минут и остается неизменным в течение всего периода лечения.

Корлиса® в комбинации с дексаметазоном

При применении в комбинации с дексаметазоном лекарственное средство вводят в виде 30-минутной внутривенной инфузии в течение двух последовательных дней еженедельно в течение трех недель (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16), с последующим перерывом в течение 12 дней (дни 17–28) ), как указано в таблице 2. Каждый 28-дневный период считается одним циклом терапии.

Начальная доза карфилзомиба в 1 и 2 дня первого цикла составляет 20 мг/м.2 (максимальная доза – 44 мг). Если пациент переносит исходную дозу, ее следует увеличить до 56 мг/м2 на 8-й день первого цикла (максимальная доза 123 мг).

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или появления признаков недопустимой токсичности.

При применении лекарственного средства в комбинации с дексаметазоном дексаметазон вводят перорально или внутривенно в дозе 20 мг в 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 дня каждого 28-дневного цикла. Дексаметазон следует назначать за 30 минут – 4 часа до введения карфилзомиба.

Таблица 2

Корлиса® в комбинации только с дексаметазонома

а Время инфузии составляет 30 минут и остается неизменным в течение всего периода лечения.

Корлиса® в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном

При применении в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном лекарственное средство вводят в виде 30-минутной внутривенной инфузии в течение двух последовательных дней еженедельно в течение трех недель (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16), с последующим перерывом в течение 12 дней (дни 17) –28), как указано в таблице 3. Каждый 28-дневный период считается одним циклом терапии.

Начальная доза лекарственного средства в 1 и 2 дня первого цикла составляет 20 мг/м2 (максимальная доза – 44 мг). Если пациент переносит исходную дозу, ее следует увеличить до 56 мг/м2 в 8-й день первого цикла (максимальная доза 123 мг).

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или появления признаков недопустимой токсичности.

Дексаметазон применяют перорально или внутривенно в дозе 20 мг в 1, 2, 8, 9, 15 и 16 дней и в дозе 40 мг перорально или внутривенно в день 22 каждого 28-дневного цикла. Пациентам старше 75 лет назначают 20 мг дексаметазона перорально или внутривенно еженедельно после первой недели. Дексаметазон следует назначать за 30 минут – 4 часа до применения лекарственного средства Корлиса.

Даратумумаб можно вводить внутривенно или подкожно.

Даратумумаб вводят внутривенно в дозе 16 мг/кг фактической массы тела, разделив ее на дозы по 8 мг/кг в 1 и 2 дня первого цикла. Далее даратумумаб вводят в дозе 16 мг/кг 1 раз в неделю в дни 8, 15 и 22 первого цикла и в дни 1, 8, 15 и 22 второго цикла, затем каждые 2 недели в течение 4 циклов (циклы 3–6), а затем каждые 4 недели в течение остальных циклов или до прогрессирования заболевания.

Кроме того, даратумумаб можно вводить подкожно в дозе 1800 мг в дни 1, 8, 15 и 22 первого цикла и дни 1, 8, 15 и 22 второго цикла, затем каждые 2 недели в течение 4 циклов (циклы 3–6), а затем каждые 4 недели в течение остальных циклов или до прогрессирования заболевания.

В дни, когда вводится более одного из этих лекарственных средств, рекомендуемый порядок применения таков: дексаметазон, лекарственные средства, используемые перед инфузией даратумумаба (см. подраздел «Сопутствующее применение лекарственных средств» ниже), карфилзомиб, даратумумаб и применяемые лекарственные средства. после инфузии даратумумаба (см. подраздел «Сопутствующее применение лекарственных средств» ниже).

См. также. инструкции по медицинскому применению даратумумаба и дексаметазона.

Таблица 3

Корлиса® в комбинации с дексаметазоном и даратумумабома

а Время инфузии составляет 30 минут и остается неизменным в течение всего лечения.

б Пациентам старше 75 лет дексаметазон назначают в дозе 20 мг перорально или внутривенно еженедельно после первой недели.

Сопутствующее применение лекарственных средств

Для пациентов, получающих лекарственное средство Корлиса, следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики, чтобы уменьшить риск реактивации опоясывающего герпеса.

Пациентам, получающим лекарственное средство Корлиса в комбинации с дексаметазоном или леналидомидом и дексаметазоном, рекомендуется тромбопрофилактика, которая должна основываться на оценке основных рисков и клинического состояния пациента. Относительно других сопутствующих лекарственных средств, которые могут понадобиться, например, антацидов, см. действующие инструкции по медицинскому применению леналидомида и дексаметазона.

Пациентам, получающим лекарственное средство Корлиса в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном, перед инфузией следует применять соответствующие препараты для уменьшения риска инфузионных реакций на даратумумаб.

Относительно сопутствующих лекарственных средств, включая лекарственные средства, применяемые до и после инфузии, см. в инструкцию по медицинскому применению даратумумаба.

Контроль гидратации, электролитного и водного баланса

Перед применением дозы лекарственного средства в первом цикле требуется адекватная гидратация, особенно для пациентов с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли или почечной токсичности. У всех пациентов следует контролировать наличие признаков гиперволемии, а потребность в жидкости следует определять с учетом индивидуальных потребностей пациента. Общий объем жидкости может быть скорректирован в соответствии с клиническими показаниями у пациентов с начальной сердечной недостаточностью или с риском ее возникновения.

Рекомендуемая гидратация включает пероральное применение жидкостей (30 мл/кг/сут в течение 48 часов до 1 дня первого цикла), так и внутривенное применение жидкостей (от 250 мл до 500 мл соответствующей внутривенной жидкости перед применением каждой дозы в первом цикле). Вводят дополнительно от 250 мл до 500 мл внутривенных жидкостей по необходимости после введения лекарственного средства Корлиса в первом цикле. Пероральную и/или внутривенную гидратацию следует продолжать, при необходимости, в последующих циклах.

При применении в комбинации с даратумумабом для в/в введения пероральная и/или внутривенная гидратация не требуется в дни внутривенного применения даратумумаба.

Уровни калия в сыворотке крови следует контролировать ежемесячно или чаще при применении лекарственного средства — это зависит от начального уровня калия, сопутствующей терапии (например, препаратов, повышающих риск гипокалиемии) и сопутствующих заболеваний.

Рекомендуемая коррекция дозы

При развитии токсичности необходима коррекция режима дозировки лекарственного средства Корлиса®. Рекомендуемые действия и режим коррекции дозы представлены в таблице 4. Данные о снижении дозы представлены в таблице 5.

Таблица 4

Корректировка дозы при применении лекарственного средства Корлиса®

а Снижение уровня дозы приводится в таблице 5.

Таблица 5

Снижение уровня дозы лекарственного средства

Примечание: время инфузии лекарственного средства остается неизменным при снижении дозы.

а Если симптомы сохраняются, следует прекратить применение лекарственного средства.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек средней или тяжелой степени были включены в исследование комбинации карфилзомиб/дексаметазон, но были исключены из исследований комбинации карфилзомиб/леналидомид.

Данные по карфилзомибу при его применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном пациентам с клиренсом креатинина (КК)

На основании имеющихся фармакокинетических данных не рекомендуется коррекция начальной дозы лекарственного средства для пациентов с начальным нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой или для пациентов на постоянном диализе. Частота возникновения нежелательных явлений ОПН была выше у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина, чем у пациентов с более высоким исходным клиренсом креатинина.

Функция почек должна оцениваться в начале лечения и контролироваться не реже одного раза в месяц или в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями, особенно у пациентов с пониженным исходным клиренсом креатинина (КК).

Поскольку диализный клиренс концентраций карфилзомиба не изучен, лекарственное средство следует вводить после процедуры диализа.

Нарушение функции печени

Пациенты с нарушением функции печени средней или тяжелой степени были исключены из исследований карфилзомиба при его применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или только дексаметазоном.

Фармакокинетика карфилзомиба не оценивалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. На основании имеющихся фармакокинетических данных не рекомендуется корректировать исходную дозу пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако у пациентов с исходным нарушением функции печени легкой или средней степени наблюдались более высокая частота возникновения нарушений функции печени, нежелательные явления 3-й степени и выше и серьезные нежелательные явления по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Необходимо определить показатели ферментов печени и билирубина в начале лечения и проверять их ежемесячно при лечении карфилзомибом независимо от начальных значений; следует проводить соответствующую коррекцию дозы с учетом токсичности (см. таблицу 4). Особое внимание следует уделять пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени из-за значительной ограниченности данных по эффективности и безопасности для этой популяции.

Пациенты пожилого возраста

В общем, частота возникновения некоторых нежелательных явлений (в том числе сердечной недостаточности) у пациентов по возрасту> 75 лет была выше, чем у пациентов в возрасте

Популяция пациентов младенческого возраста

Безопасность и эффективность применения карфилзомиба для детей не установлены. Данные на этот счет отсутствуют.

Способ применения

Лекарственное средство следует вводить путем внутривенной инфузии. Доза 20/27 мг/м2 вводят в течение 10 мин. Доза 20/56 мг/м2 следует вводить в течение 30 минут.

Лекарственное средство Корлиса нельзя вводить путем внутривенного струйного или болюсного введения.

Систему для внутривенного введения следует промывать обычным раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы для инъекций непосредственно перед и после введения лекарственного средства.

Не смешивать лекарственное средство и не вводить в виде инфузии с другими лекарственными средствами.

Инструкция по реконституции лекарственного средства перед введением приведена ниже.

Особые меры безопасности

Карфилзомиб является цитотоксическим агентом. Поэтому следует соблюдать осторожность при использовании и приготовлении раствора лекарственного средства. Рекомендуется использовать защитные перчатки и другие средства защиты.

Реконституция (разведение) и приготовление раствора перед введением.

Лекарственное средство не содержит антимикробных консервантов и предназначено только для однократного применения. Следует соблюдать соответствующие требования асептики при работе.

Раствор после реконституции содержит карфилзомиб в концентрации 2 мг/мл. Полностью прочтите инструкцию по приготовлению раствора перед реконституцией.

1. Вычислите дозу (мг/м2) и необходимое количество флаконов лекарственного средства в соответствии с исходной площадью поверхности тела (ППТ) пациента. Пациенты с ППТ более 2,2 м2 должны получать дозу, рассчитанную для ППТ 2,2 г2. Корректировка дозы не требуется, если изменения массы тела не превышают 20%.
2. Извлеките флакон из холодильника непосредственно перед применением.
3. Используйте только иглу калибра 21 или более (игла с наружным диаметром 0,8 мм или менее) для асептического восстановления препарата с каждого флакона путем медленного введения 29 мл стерильной воды для инъекций через пробку, направляя раствор на ВНУТРЕННУЮ СТЕНУ ФЛАКОНА для минимизации пенообразование.
4. Содержимое флакона аккуратно медленно перемешать вращательными движениями и/или переворачивая флакон в течение примерно 1 минуты или до полного растворения. НЕ СТРУШИВАТЬ. В случае образования пены дать раствору отстояться во флаконе до тех пор пока пена не исчезнет (примерно 5 минут) и раствор не станет прозрачным.
5. Зрительно проверьте раствор на наличие посторонних частиц и изменения цвета перед вводом. Восстановленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Если есть какие-либо изменения цвета или имеющиеся посторонние частицы, этот раствор не следует вводить.
6. Любой неиспользованный остаток лекарственного средства во флаконе необходимо утилизировать.
7. Лекарственное средство Корлиса можно вводить непосредственно путем внутривенной инфузии или, как вариант, через пакет для внутривенного вливания. Запрещается введение внутривенно струйно или болюсно.
8. При введении через пакет для внутривенного вливания отбирают рассчитанную дозу из флакона, используя только иглу калибром 21 или более (игла с наружным диаметром не более 0,8 мм), и разводят в пакете для внутривенного вливания объемом 50 или 100 мл, содержащий 5% раствор глюкозы для инъекций.

Разбавленный раствор

Химическая и физическая стабильность разбавленных растворов во флаконе, шприце или пакете для внутривенного вливания была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 2–8°С или в течение 4 часов при температуре 25°С. Вместе с тем время от момента разведения до введения не должно превышать 24 часа.

С микробиологической точки зрения, раствор следует использовать немедленно после приготовления. Если лекарство не используется немедленно, ответственность за время и условия хранения несет пользователь. Период хранения раствора не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °С.

Утилизация

Любой неиспользованный остаток лекарственного средства во флаконе необходимо утилизировать в соответствии с требованиями.

Дети

Безопасность и эффективность применения карфилзомиба для детей не установлены. Соответствующие данные на этот счет отсутствуют.

Пока нет достаточных данных для того, чтобы сделать выводы о безопасности применения высших доз. После ошибочного введения 200 мг карфилзомиба сообщалось об остром развитии озноба, артериальной гипотензии, почечной недостаточности, тромбоцитопении и лимфопении.

Не существует известных специфических антидотов при передозировке карфилзомиба. При передозировке пациент должен находиться под наблюдением, особенно на предмет возникновения нежелательных реакций в результате применения карфилзомиба.

Общий обзор профиля безопасности препарата

Серьезные побочные реакции, которые могут возникнуть при лечении карфилзомибом, включают: сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, остановку сердца, ишемию миокарда, интерстициальную легочную болезнь, пневмонию, острый респираторный дистресс-синдром, острую дыхательную гипертензию, острую дыхательную гипертензию в том числе гипертонический криз, ОПН, синдром лизиса опухоли, инфузионную реакцию, желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, легочное кровотечение, тромбоцитопению, печеночную недостаточность, реактивацию вируса гепатита В, СОЗЕ, ОЗЕ. В клинических исследованиях карфилзомиба кардиотоксичность и одышка обычно возникали на раннем этапе курса лечения карфилзомибом. Наиболее частыми нежелательными реакциями (возникающими > 20% пациентов) были: анемия, повышенная утомляемость, тромбоцитопения, тошнота, диарея, гипертермия, одышка, инфекции дыхательных путей, кашель и нейтропения.

После применения начальных доз карфилзомиба 20 мг/м2 доза была увеличена до 27 мг/м2 в исследовании РХ-171-009 и до 56 мг/м2 в исследовании 2011-003. Перекрестное сравнение между исследованиями побочных реакций, возникающих в группе применения карфилзомиба и дексаметазона (Kd) в исследовании 2011-003 по сравнению с группой применения карфилзомиба, леналидомида и дексаметазона (KRd) в исследовании PX-171-009 возможно для таких побочных реакций: сердечная недостаточность (Kd 8,2 %, KRd 6,4 %), одышка (Kd 30,9 %, KRd 22,7 %), артериальная гипертензия (Kd 25,9 %, KRd 15, 8%) и легочная гипертензия (Kd 1,3%, KRd 0,8%).

В исследовании 20160275, в котором проводилось сравнение введения карфилзомиба в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном (KdD) и сравнение введения карфилзомиба в комбинации с дексаметазоном (Kd), летальность из-за нежелательных явлений в пределах 30 дней после применения последнего. % в группе применения KdD и 5% в группе применения Kd. Наиболее частой причиной летального исхода у пациентов двух групп (KdD по сравнению с Kd) были инфекции (5% по сравнению с 3%). Риск нежелательных явлений с летальным исходом, возникающим на фоне лечения, был выше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 56% пациентов в группе применения KdD и у 46% пациентов в группе применения Kd. Наиболее частыми серьезными нежелательными явлениями, о которых сообщалось в группе применения KdD, по сравнению с группой применения Kd, были анемия (2% по сравнению с 1%), диарея (2% по сравнению с 0%), пирексия (4% по сравнению с 2%) , пневмония (12% по сравнению с 9%), грипп (4% по сравнению с 1%), сепсис (4% по сравнению с 1%) и бронхит (2% по сравнению с 0%).

Список побочных реакций

Побочные реакции перечислены ниже по системам органов и частоте возникновения (см. таблицу 6). Частота побочных реакций была определена на основе объединенных данных клинических исследований (n = 3878). В пределах каждой системы органов и категории частоты побочные реакции представлены в порядке убывания степени их серьезности.

Таблица 6

Табличный список нежелательных реакций

* Частота рассчитывается на основе данных клинических исследований, в которых большинство пациентов использовали профилактические средства.

Описание отдельных нежелательных реакций

Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда

При применении карфилзомиба сердечная недостаточность возникала примерно у 5% пациентов (у 3% пациентов отмечались явления ≥3 степени), инфаркт миокарда наблюдался примерно у 1% пациентов (у 1% пациентов отмечались явления ≥3 степени), а ишемия миокарда - примерно у % пациентов (у

В исследовании 20160275 общая частота расстройств со стороны сердца (любой и всех степеней) в подгруппе пациентов с начальными сосудистыми расстройствами или начальной артериальной гипертензией составляла 29,9% против 19,8% (KdD против Kd) и 30,6% против 1 ,1% соответственно. Частота летальных сердечных осложнений составила 1,9% против 0,0% (KdD против Kd) и 1,5% против 0,0% соответственно. Ни один тип сердечного осложнения не объяснял разницу между группами KdD и Kd в подгруппе пациентов с исходными сосудистыми расстройствами или гипертензией.

Относительно клинического лечения сердечных расстройств при применении карфилзомиба см. См. раздел «Особенности применения».

Одышка

Одышка была зарегистрирована примерно у 24% пациентов, у которых применялся карфилзомиб. Большинство побочных реакций, связанных с одышкой, были несерьезными (в >3 степени), исчезали сами по себе, редко приводили к отмене лечения и возникали на раннем этапе.

Относительно клинического лечения одышки при применении карфилзомиба см. См. раздел «Особенности применения».

Артериальная гипертензия, включая гипертонический криз

Отмечались случаи гипертонических кризов (гипертензивное экстренное или гипертензивное неотложное состояние) после введения карфилзомиба. Некоторые из этих случаев были летальными. Нежелательные явления артериальной гипертензии наблюдались примерно у 21% пациентов и у 8% пациентов регистрировали артериальную гипертензию> 3 степени, но гипертонические кризы наблюдались в

Относительно клинического лечения артериальной гипертензии при применении карфилзомиба см. См. раздел «Особенности применения».

Тромбоцитопения

Тромбоцитопению регистрировали приблизительно у 33% пациентов, которым применялся карфилзомиб, и приблизительно у 20% пациентов.>3 степени. В исследовании 20160275 частота тромбоцитопении> 3 степени составила 24,4% в группе KdD и 16,3% в группе Kd. Карфилзомиб вызывает тромбоцитопению путем ингибирования образования тромбоцитов из мегакариоцитов, что приводит к классической циклической тромбоцитопении с самыми низкими уровнями тромбоцитов на 8-й или 15-й день каждого 28-дневного цикла; восстановление до исходного уровня обычно происходит до начала следующего цикла.

Относительно клинического лечения тромбоцитопении при применении карфилзомиба см. См. раздел «Особенности применения».

Венозные тромбоэмболические осложнения

У пациентов, получавших карфилзомиб, были зарегистрированы случаи венозных тромбоэмболических осложнений, в том числе тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии с летальным исходом. Общая частота возникновения венозных тромбоэмболических осложнений была выше у пациентов, применявших карфилзомиб.

Общая частота венозных тромбоэмболических осложнений была выше в группах карфилзомиба трех исследований фазы 3. В исследовании PX-171-009 частота венозных тромбоэмболических осложнений составила 15,6% в группе KRd и 9,0% в группе Rd. Венозные тромбоэмболические осложнения ≥ 3 степени тяжести зарегистрированы у 5,6% пациентов в группе KRd и у 3,9% пациентов в группе Rd. В исследовании 2011-003 частота венозных тромбоэмболических осложнений составляла 12,5% в группе Kd и 3,3% в группе применения бортезомиба + дексаметазона (Vd). Венозные тромбоэмболические осложнения ≥ 3 степени тяжести зарегистрированы у 3,5% пациентов в группе Kd и 1,8% пациентов в группе Vd. В исследовании 20160275 частота венозных тромбоэмболических осложнений составила 6,2% в группе KdD и 11,1% в группе Kd. Венозные тромбоэмболические осложнения ≥ 3 степени были зарегистрированы у 1,9% пациентов в группе KdD и 6,5% пациентов в группе Kd.

Печеночная недостаточность

Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом, в

Относительно клинического лечения печеночной токсичности при применении карфилзомиба см. См. раздел «Особенности применения».

Периферическая нейропатия

В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с участием пациентов, получавших карфилзомиб в дозе 20/56 мг/м2 в течение 30 минут в комбинации с дексаметазоном (Kd, n = 464), по сравнению с группой приема бортезомиба + дексаметазона (Vd, n = 465), на момент проведения запланированного анализа общей выживаемости случаи периферической нейропатии 2 степени и выше регистрировались у 7% с рецидивирующей множественной миеломой в группе Kd по сравнению с 35% в группе Vd. В исследовании 20160275 случаи периферической нейропатии 2-й степени и выше были зарегистрированы у 10,1% пациентов с рецидивирующей множественной миеломой в группе KdD по сравнению с 3,9% в группе Kd.

Инфузионные реакции

В исследовании 20160275 наблюдался высокий риск инфузионных реакций, когда вводили карфилзомиб с даратумумабом.

Инфекции дыхательных путей

В исследовании 20160275 инфекции дыхательных путей, о которых сообщалось как о серьезных побочных реакциях, возникали в каждой группе лечения (27,6% в группе KdD и 15,0% в группе Kd). В исследовании 20160275 пневмония, которая определялась как серьезная побочная реакция, возникала в каждой группе лечения (15,3% в группе KdD и 9,8% в группе Kd). 1,3% и 0% случаев были летальными в группах KdD и Kd соответственно.

Вторичные первичные злокачественные новообразования

В исследовании 20160275 сообщалось о вторичных первичных злокачественных новообразованиях в каждой группе лечения (1,9% в группе KdD и 1,3% в группе Kd).

Оппортунистические инфекции

В исследовании 20160275 сообщалось об оппортунистических инфекциях в каждой группе лечения (9,4% в группе KdD и 3,9% в группе Kd). Оппортунистические инфекции, наблюдавшиеся у ≥1% пациентов в группе KdD, включали опоясывающий герпес, кандидоз полости рта, оральный герпес и простой герпес.

Реактивация гепатита В

В исследовании 20160275 частота реактивации гепатита В составляла 0,6% в группе KdD против 0% в группе Kd.

Отдельные категории пациентов

Пациенты пожилого возраста (возрастом> 75 лет)

В целом, частота возникновения определенных нежелательных явлений (включая нарушения сердечного ритма, сердечную недостаточность, одышку, лейкопению и тромбоцитопению) при применении карфилзомиба была выше среди пациентов по возрасту.> 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте 75 лет.

В исследовании 20160275 47% из 308 пациентов, получавших KdD 20/56 мг/м2 дважды в неделю, в возрасте ≥ 65 лет. В группе исследования KdD летальные побочные эффекты, связанные с лечением, возникли у 6% пациентов в возрасте % пациентов в возрасте ≥ 65 лет. В группе Kd эти явления наблюдались у 8% пациентов в возрасте

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства.

Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

2 года.

Хранить в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C. Не замораживайтесь. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Учитывая отсутствие исследований совместимости, это лекарственное средство не рекомендуется смешивать с другими лекарственными средствами.

Лекарственное средство Корлиса, порошок для раствора для инфузий, нельзя смешивать с раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций.

По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд (Производственный отдел - 7).

Участок № Р1-Р9, Фаза - ІІІ, ВСЕЗ, Дювада, Визакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства Вы можете по телефонам (круглосуточно):

+380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также по электронному адресу: DrugSafetyUa@drreddys.com