Конвулекс капсулы по 500 мг №100 (10 блистеров х 10 капсул)

Действующее вещество: 1 таблетка содержит 500 мг натрия вальпроата;

Вспомогательные вещества: кислота лимонная моногидрат, этилцеллюлоза, аммонийно-метакрилатный сополимер тип В (Eudragit RS30D), тальк, кремния диоксид коллоидный водный, магния стеарат;

Покрытие: Аммонийно-метакрилатный сополимер тип А (Eudragit RL30D), аммонийно-метакрилатный сополимер тип В (Eudragit RS30D), триетилцитрат, натрия кармелоза, титана диоксид (Е 171),тальк, ванилин.

Таблетки или капсулы.

Противоэпилептические средства. Кислота вальпроевая.

Код АТХ N03А G01.

Фармакодинамика

Фармакологические эффекты вальпроата направлены преимущественно на центральную нервную систему. Препарат оказывает противосудорожное действие при различных видах судорог и различных типах эпилепсии у человека.

Данные экспериментальных и клинических исследований вальпроата указывают на существование двух механизмов противосудорожного действия препарата.

Первый механизм - это прямой фармакологический эффект, связанный с концентрацией вальпроата в плазме крови и головном мозге.

Второй механизм является косвенным. Он связан с метаболитами вальпроата, которые остаются в мозге, или с модификациями нейромедиаторов, или с прямым действием на мембрану. После применения вальпроата повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна и одновременно увеличивает фазу медленно- волнового сна.

Фармакокинетика

В ходе различных фармакокинетических исследований вальпроата было доказано, что:

- биодоступность вальпроата в крови при пероральном применении примерно 100 %. Вещество в основном распределяется в крови и внеклеточной жидкости, которая быстро обновляется.

Вальпроат проникает в спинномозговую жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроата в спинномозговой жидкости близка к концентрации его свободной фракции в плазме крови.

- Период полувыведения составляет от 15 до 17 часов.

Минимальная концентрация препарата в плазме крови, необходимая для достижения терапевтического эффекта, составляет 40-50 мг/л. Эта концентрация может колебаться от 40 до 100 мг/л. Если необходимо достичь более высоких концентраций препарата в плазме крови, то необходимо взвесить ожидаемую пользу и риск появления нежелательных явлений, в частности дозозависимых. Однако если концентрации в плазме крови остаются выше 150 мг/л, необходимо уменьшить дозу.

- Равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3-4 дня.

- Связывание вальпроата с белками плазмы крови является достаточно значительным, дозозависимым и насыщаемым.

- Препарат выводится преимущественно с мочой после его метаболизма путем связывания с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.

- Молекулу вальпроата можно диализировать, однако во время гемодиализа выводится только свободная фракция вальпроата (примерно 10 %).

Вальпроат не вызывает индукции ферментов, входящих в состав метаболической системы цитохрома Р450. В отличие от других противоэпилептических препаратов, вальпроат не ускоряет ни собственную биотрансформацию, ни биотрансформацию других веществ, таких как эстропрогестагены и пероральные антикоагулянты.

По сравнению с формой вальпроата, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, форма с замедленным высвобождением в эквивалентных дозах имеет следующие характеристики:

- отсутствие времени задержки всасывания после приема;

- удлиненная абсорбция;

- идентичная биодоступность;

- идентичная биодоступность

- ниже пик общей и свободной концентрации в плазме крови (Сmax) (снижение в Сmax составляет около 25 %, но с относительно стабильной фазой плато, которая достигается через 4-14 часов после приема); в результате после применения 2 раза в сутки одинаковой дозы колебания концентраций в плазме крови уменьшается наполовину; более линейная корреляция между дозами и концентрацией в плазме крови (общего и свободного вещества);

- более линейная корреляция между дозой и концентрацией в плазме крови (общего и свободного вещества).

Основным показанием к применению препарата КОНВУЛЕКС 500 мг, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические приступы/абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивные формы эпилепсии.

Також препарат КОНВУЛЕКС 500 мг в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами является эффективным при следующих заболеваниях:

• вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса-Гасто;

• парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);

• смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).

Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами. Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании имеется терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе. Острый гепатит. Хронический гепатит. Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами. Печеночная порфирия. Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса-Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние вальпроата на другие лекарственные средства. Вальпроевая кислота ингибирует изоферменты цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A. Поэтому метаболические эффекты, которых можно ожидать, могут быть предусмотрены, учитывая соответствующие данные. Особенно значимыми являются следующие взаимодействия: Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. КОНВУЛЕКС 500 мг может усиливать действие других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Таким образом, необходимо клиническое наблюдение и, вероятно, корректировка дозы препарата.

Литий. Результаты исследования по изучению фармакокинетического взаимодействия, проводившегося с участием молодых здоровых добровольцев мужского пола, свидетельствовали о том, что КОНВУЛЕКС 500 мг не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Фенобарбитал. КОНВУЛЕКС 500 мг повышает концентрации фенобарбитала в плазме крови (за счет ингибирования печеночного катаболизма) и может приводить к развитию седативного эффекта, особенно у детей. Таким образом, рекомендуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения, с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала при развитии седативного эффекта; при необходимости определяются уровни фенобарбитала в плазме крови.

Примидон. КОНВУЛЕКС 500 мг повышает уровни примидона в плазме крови с обострением его побочных эффектов (седативный эффект). Это взаимодействие прекращается после длительного применения. Рекомендуется клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, с корректировкой дозы в случае необходимости.

Фенитоин. На фоне применения препарата КОНВУЛЕКС 500 мг общие концентрации фенитоина в плазме крови уменьшаются. В частности, это приводит к увеличению свободной фракции фенитоина с возможными признаками передозировки (вальпроевая кислота смещает фенитоин с его сайтов связывания с белками плазмы крови и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому рекомендуется клинический мониторинг. При определении уровней фенитоина в плазме крови особенно следует учитывать его несвязанную форму.

Карбамазепин. Сообщалось о проявлениях клинической токсичности при применении вальпроата натрия/вальпроевой кислоты в комбинации с карбамазепином, поскольку вальпроат натрия/вальпроевая кислота может усиливать токсические эффекты карбамазепина. Поэтому необходимо клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии, с корректировкой дозы препарата в случае необходимости.

Ламотриджин. КОНВУЛЕКС 500 мг ослабляет метаболизм ламотриджина и почти вдвое увеличивает средний период полувыведения ламотриджина. Это взаимодействие может приводить к усилению токсического действия ламотриджина, в частности к возникновению тяжелых кожных реакций. Сообщалось о развитии нескольких серьезных кожных реакций, которые развивались в течение первых 6 недель комбинированной терапии и частично уменьшались при отмене такой терапии или иногда - только после соответствующего лечения. Поэтому рекомендуется клинический мониторинг, а также при необходимости следует корректировать дозу (уменьшать дозу ламотриджина).

Зидовудин. На фоне применения вальпроата натрия/вальпроевой кислоты могут повышаться концентрации зидовудина в плазме крови, что увеличивает риск возникновения токсического действия зидовудина.

Фелбамат. На фоне применения препарата КОНВУЛЕКС 500 мг средний показатель выведения фелбамата может уменьшаться почти на 16 %. Оланзапин. Вальпроевая кислота может снижать концентрации оланзапина в плазме крови. Руфинамид. Вальпроевая кислота может обусловливать повышение концентраций руфинамида в плазме крови. Это повышение является зависимым от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно в случае применения детям, поскольку этот эффект более выражен в этой популяции пациентов. Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении/лейкопении. Влияние других лекарственных средств на вальпроевую кислоту. На фоне применения противоэпилептических средств с эффектом индукции ферментов (в том числе фенитоина, фенобарбитала, примидона, карбамазепина) концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови снижается. В случае применения препарата в составе комбинированной терапии дозы нужно скорректировать в соответствии с клиническим ответом и уровнем препарата в крови. Сопутствующее применение фелбамата и вальпроевой кислоты может вызвать снижение клиренса вальпроевой кислоты на 22-50 % и, таким образом, привести к дозозависимому увеличению концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Необходим мониторинг уровней препарата в плазме крови. При назначении препарата вместе с фенитоином или фенобарбиталом может увеличиваться концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Поэтому у пациентов, получающих оба препарата, необходимо осуществлять тщательный контроль относительно симптомов гипераммониемии. На фоне применения мефлохина усиливается метаболизм вальпроевой кислоты, а также отмечается судоиндуцирующий эффект. Таким образом, существует риск возникновения эпилептических припадков в течение комбинированного применения препаратов. Одновременное применение препарата КОНВУЛЕКС 500 мг и веществ с высоким уровнем связывания с белками (например, ацетилсалициловой кислотой) может привести к увеличению концентраций несвязанной вальпроевой кислоты в сыворотке крови). При одновременном применении с циметидином или эритромицином существует вероятность увеличения уровня вальпроевой кислоты в сыворотке крови (угнетение печеночного метаболизма).

Карбапенемы (например, панипенем, меропенем и имипенем) сообщалось об уменьшении уровней вальпроевой кислоты в крови, когда она одновременно применяется с карбапенемовыми средствами, в результате чего уровни вальпроевой кислоты в течение двух суток уменьшаются на 60-100%, что иногда сопровождается судорогами. В связи с быстрым наступлением и значительным снижением концентраций вальпроевой кислоты последствия возможного взаимодействия между вальпроевой кислотой и карбапенемами у пациентов, состояние которых было стабильным при применении вальпроевой кислоты, считаются неконтролируемыми. Следует избегать сопутствующего применения препарата с карбапенемами у пациентов, у которых удалось достичь стабилизации состояния при применении вальпроевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Если невозможно избежать лечения этими антибиотиками, необходимо усилить мониторинг уровней вальпроевой кислоты в плазме крови. На фоне применения рифампицина может уменьшаться уровень вальпроевой кислоты в крови, что приводит к недостаточному терапевтическому эффекту. Поэтому может потребоваться корректировка дозы вальпроата при его одновременном применении с рифампицином. Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрации вальпроата в плазме крови. Одновременное применение с холестирамином может приводить к снижению концентраций вальпроата в плазме крови. Другие виды взаимодействия. Потенциально гепатотоксические лекарственные средства и алкоголь могут увеличивать гепатотоксичность вальпроевой кислоты (см. раздел «Особенности применения).
Поскольку вальпроевая кислота обычно не вызывает индукции ферментов, применение вальпроевой кислоты не приводит к снижению общих концентраций эстрогена и прогестагена в плазме крови у женщин, применяющих средства гормональной контрацепции. По той же причине ее применение также не приводит к уменьшению общих уровней антагонистов витамина К в плазме крови. Однако на фоне применения препарата КОНВУЛЕКС 500 мг может отмечаться увеличение свободной фракции варфарина, поскольку варфарин конкурентно вытесняется из его сайтов связывания с альбумином. Поэтому в течение лечения антагонистами витамина К следует осуществлять особенно усиленный мониторинг уровней протромбина. Сопутствующее применение вальпроата и топирамата или ацетазоламида ассоциируется с энцефалопатией и/или гипераммониемией. У пациентов, которым применяют эти два препарата, необходимо осуществлять тщательный мониторинг на наличие симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Дети женского пола / подростки женского пола / женщины репродуктивного возраста / беременные женщины. Из-за высокого тератогенный потенциал и риск нарушений развития у младенцев, которые подвергались внутриутробному воздействию вальпроата, препарат КОНВУЛЕКС 500 мг не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Польза и риск применения этого препарата должны тщательно пересматриваться при регулярном оценивании лечения, при половом созревании и в немедленном порядке, когда женщина репродуктивного возраста, которая принимает препарат КОНВУЛЕКС 500 мг, планирует беременность или забеременела.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения этим лекарственным средством и должны быть уведомлены о рисках, связанных с применением препарата КОНВУЛЕКС 500 мг во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что пациентка обеспечена исчерпывающей информацией о рисках в виде соответствующих материалов, таких как буклет с информацией для пациентов, для лучшего понимания ею рисков применения данного препарата.

В частности, врач, назначающий препарат, должен убедиться, что пациентка понимает:

- суть и важность рисков, связанных с воздействием препарата во время беременности, в частности тератогенных рисков и рисков нарушений развития;

- необходимость использования эффективных средств контрацепции;

- необходимость регулярного оценивания лечения;

- необходимость немедленного обращения к врачу в случае планирования или вероятного наступления беременности.

По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Лечение вальпроатом можно продолжать только после переоценки врачом, имеющим опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки. Несмотря на то, что вальпроат натрия вызывает нарушение функции иммунной системы очень редко, при назначении препарата больным системной красной волчанкой следует тщательно оценить соотношение польза/риск такой терапии. Прежде чем начать лечение, необходимо оценить показатели функции печени (см. раздел «Побочные реакции»), а затем проводить периодический мониторинг в течение 6 месяцев, особенно у пациентов группы риска (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо иметь в виду, что на фоне применения препарата часто может возникать изолированное и транзиторное увеличение уровня трансаминаз, что не сопровождается никакими клиническими признаками, особенно в начале лечения. В таком случае рекомендуется выполнить более развернутое лабораторное исследование (в частности с определением протромбинового времени), пересмотреть при необходимости дозировку препарата и повторять анализы учитывая динамику показателей. Очень редко сообщалось о развитии тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Самый высокий риск отмечается у детей младшего возраста. Этот риск снижается с возрастом. Среди факторов риска могут быть тяжелые эпилептические припадки, неврологические нарушения или комбинированная терапия противосудорожными препаратами. Печеночная недостаточность, ассоциирующаяся с панкреатитом, увеличивает риск наступления летального исхода. Пациенты, у которых возникает острая боль в животе, требуют немедленного медицинского обследования. В случае развития панкреатита применение вальпроата следует прекратить. Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применять вальпроат натрия только как монотерапия, после оценки терапевтической ценности такого лечения и риска заболевания печени и панкреатита у пациентов этой возрастной группы. В качестве меры предосторожности следует избегать сопутствующего применения препарата с салицилатами всем пациентам в связи с риском развития гепатотоксичности. У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации вальпроевой кислоты, циркулирующей в крови, и соответствующим образом снижать дозу препарата. Рекомендуется контролировать показатели крови (общий анализ крови, включая определение содержания тромбоцитов, оценку времени кровотечения и показателей свертываемости крови) до назначения препарата, а также перед проведением любого хирургического вмешательства и в случае возникновения у пациентов гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»). При подозрении на недостаточность ферментов цикла образования мочевины необходимо оценить метаболические показатели до начала лечения препаратом из-за риска развития гипераммониемии при применении вальпроата (см. раздел «Противопоказания»). Пациентов нужно предупредить о риске увеличения массы тела в начале терапии; следует применять соответствующие стратегии с целью его минимизации (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитил трансферазы II типа (КПТ-II) следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата. Женщины репродуктивного возраста (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). КОНВУЛЕКС 500 мг не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста или беременным за исключением случаев, когда такое лечение является необходимым (то есть если альтернативные методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациенткой), из-за высокого тератогенный потенциал препарата и риск нарушений развития у младенцев, которые подвергались воздействию препарата во время внутриутробного периода. Необходимо выполнять тщательную переоценку соотношения польза/риск лечения препаратом в рамках регулярного контроля терапии при достижении пациенткой половой зрелости и когда женщина, которая получает КОНВУЛЕКС 500 мг , планирует беременность или становится беременной. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежный метод контрацепции в течение лечения и быть детально проинформированными о рисках, связанных с применением вальпроата во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что пациентка должным образом проинформирована и в полной мере понимает все возможные риски, связанные с применением препарата. В частности, пациентка должна осознавать следующее:

-характер и степень рисков, связанных с применением вальпроата во время беременности, в частности тератогенных рисков и рисков нарушений внутриутробного развития;

-необходимость использовать эффективный метод контрацепции в течение лечения;

необходимость осуществления регулярного контроля терапии;

необходимость безотлагательного обращения к врачу за консультацией, если она желает забеременеть или уже забеременела.

По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Лечение вальпроатом можно продолжать только после переоценки врачом, имеющим опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки. Несмотря на то, что вальпроат натрия вызывает нарушение функции иммунной системы очень редко, при назначении препарата больным системной красной волчанкой следует тщательно оценить соотношение польза/риск такой терапии. Прежде чем начать лечение, необходимо оценить показатели функции печени (см. раздел «Побочные реакции»), а затем проводить периодический мониторинг в течение 6 месяцев, особенно у пациентов группы риска (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо иметь в виду, что на фоне применения препарата часто может возникать изолированное и транзиторное увеличение уровня трансаминаз, что не сопровождается никакими клиническими признаками, особенно в начале лечения. В таком случае рекомендуется выполнить более развернутое лабораторное исследование (в частности с определением протромбинового времени), пересмотреть при необходимости дозировку препарата и повторять анализы учитывая динамику показателей. Очень редко сообщалось о развитии тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Самый высокий риск отмечается у детей младшего возраста. Этот риск снижается с возрастом. Среди факторов риска могут быть тяжелые эпилептические припадки, неврологические нарушения или комбинированная терапия противосудорожными препаратами. Печеночная недостаточность, ассоциирующаяся с панкреатитом, увеличивает риск наступления летального исхода. Пациенты, у которых возникает острая боль в животе, требуют немедленного медицинского обследования. В случае развития панкреатита применение вальпроата следует прекратить. Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применять вальпроат натрия только как монотерапия, после оценки терапевтической ценности такого лечения и риска заболевания печени и панкреатита у пациентов этой возрастной группы. В качестве меры предосторожности следует избегать сопутствующего применения препарата с салицилатами всем пациентам в связи с риском развития гепатотоксичности. У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации вальпроевой кислоты, циркулирующей в крови, и соответствующим образом снижать дозу препарата. Рекомендуется контролировать показатели крови (общий анализ крови, включая определение содержания тромбоцитов, оценку времени кровотечения и показателей свертываемости крови) до назначения препарата, а также перед проведением любого хирургического вмешательства и в случае возникновения у пациентов гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»). При подозрении на недостаточность ферментов цикла образования мочевины необходимо оценить метаболические показатели до начала лечения препаратом из-за риска развития гипераммониемии при применении вальпроата (см. раздел «Противопоказания»). Пациентов нужно предупредить о риске увеличения массы тела в начале терапии; следует применять соответствующие стратегии с целью его минимизации (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитил трансферазы II типа (КПТ-II) следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата. Женщины репродуктивного возраста (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). КОНВУЛЕКС 500 мг не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста или беременным за исключением случаев, когда такое лечение является необходимым (то есть если альтернативные методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациенткой), из-за высокого тератогенный потенциал препарата и риск нарушений развития у младенцев, которые подвергались воздействию препарата во время внутриутробного периода. Необходимо выполнять тщательную переоценку соотношения польза/риск лечения препаратом в рамках регулярного контроля терапии при достижении пациенткой половой зрелости и когда женщина, которая получает КОНВУЛЕКС 500 мг , планирует беременность или становится беременной. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежный метод контрацепции в течение лечения и быть детально проинформированными о рисках, связанных с применением вальпроата во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что пациентка должным образом проинформирована и в полной мере понимает все возможные риски, связанные с применением препарата. В частности, пациентка должна осознавать следующее:

-характер и степень рисков, связанных с применением вальпроата во время беременности, в частности тератогенных рисков и рисков нарушений внутриутробного развития;

-необходимость использовать эффективный метод контрацепции в течение лечения;

необходимость осуществления регулярного контроля терапии;

необходимость безотлагательного обращения к врачу за консультацией, если она желает забеременеть или уже забеременела.

Для женщин, планирующих беременность, необходимо заменить вальпроат альтернативным методом лечения до зачатия ребенка, если это возможно (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Терапию вальпроатом следует продолжать только после переоценки пользы и рисков для пациентки и под наблюдением врача, который имеет опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств. Нарушение интеллектуального развития после внутриутробного воздействия препарата КОНВУЛЕКС 500 мг (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции»). Клинические данные свидетельствуют о том, что дети, подвергшиеся воздействию вальпроата внутриутробно, имеют более высокий риск нарушения интеллектуального развития. Суицидальные мысли и поведение. Сообщалось о случаях возникновения суицидальных мыслей и поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое увеличение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.

Таким образом, следует тщательно наблюдать за пациентами относительно любых признаков появления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует посоветовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальных мыслей или поведения. Влияние долгосрочного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов, у пациентов, которые проходили длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. раздел «Побочные реакции»). Карбапенемы. Сопутствующее применение препарата КОНВУЛЕКС 500 мг и карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу γ (POLG). В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса-Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаях смерти из-за нарушения функции печени. Пов'связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, которые имеют случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатию нез’ выясненного происхождения, рефрактерную эпилепсию (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. раздел «Противопоказания»). Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

Влияние на диагностические методы. Поскольку вальпроат выводится с мочой, частично в виде кетоновых тел, очень редко это может привести к ложноположительным реакциям.

КОНВУЛЕКС 500 мг не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Женщины репродуктивного возраста во время лечения этим препаратом должны использовать эффективные средства контрацепции. По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Риск, связанный с воздействием вальпроата во время беременности.

Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия, содержащая вальпроат, ассоциированы с негативными последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой является вальпроат, ассоциируется с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом.

Врожденные пороки развития.

Данные, полученные при метаанализе, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования, показали, что у 10,73 % детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавшими монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95 % ДИ: 8,16 - 13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2-3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.

Наличие данных свидетельствуют об увеличенной частоте редких и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки, лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.

Нарушения развития.

Наличие данных свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция вальпроата может вызвать нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, которые подвергались его воздействию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена.

Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30-40 % случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные языковые навыки (разговорная речь и понимание речи) и нарушения памяти.

Коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, которые подвергались воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, которые подвергались воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Данные о долгосрочных последствиях ограничены.

Наличие данных свидетельствует, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Дети женского пола, подростки женского пола и женщины репродуктивного возраста (см. информацию выше и раздел «Особенности применения»).

Если женщина планирует беременность.

Лечение вальпроатом женщин, планирующих беременность или беременных, необходимо переоценить.

Лечение вальпроатом женщин, которые планируют забеременеть или которые являются беременными, необходимо переоценить. <Тонико-клонические судороги у матери и эпилептическое состояние с гипоксией во время беременности могут нести риск смерти для матери и нерожденного ребенка; необходимо провести повторный анализ терапии, если женщина планирует забеременеть или беременна; если женщина планирует беременность, необходимо приложить максимальные усилия для перехода на альтернативные методы лечения до оплодотворения, если это возможно.

По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Лечение вальпроатом не следует прекращать без переоценки врачом, имеющим опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеприведенное.

Следует применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным высвобождением может быть более приемлемым по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови.

Применение добавок, содержащих фолаты, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, что является характерным для любой беременности. Однако имеющиеся доказательные данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или пороки развития из-за экспозиции вальпроата.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.

Риск в неонатальном периоде.

Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, что может привести к летальному исходу. Однако нужно отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосания).

Кормление грудью.

Вальпроат экскретируется в грудное молоко человека в концентрации, составляющей от 1 до 10 % его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить/воздержаться от приема препарата КОНВУЛЕКС 500 мг РЕТАРД, следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность.

Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышение уровней тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. раздел «Побочные реакции»). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения препаратом.

КОНВУЛЕКС 500 мг влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами в связи с возможным развитием побочных реакций. Пациентов следует предупредить о риске развития сонливости, особенно в случае противосудорожной политерапии или при применении препарата в комбинации с бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Делимые таблетки КОНВУЛЕКС 500 мг следует принимать, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка.

Из-за процесса удлиненного высвобождения препарата и тип вспомогательных веществ в составе препарата инертная матрица не всасывается в желудочно-кишечном тракте, она выводится в процессе опорожнения после высвобождения действующего вещества. Лечение эпилепсии. Суточную дозу определяют в зависимости от возраста и массы тела пациента, однако следует также учитывать широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату. Оптимальную дозу определяют на основе клинического ответа. Необходимо определять концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови в дополнение к клиническому наблюдению в случае, когда не удается достичь адекватного контроля приступов, или при наличии подозрения на возможное развитие побочных эффектов. Пероральная монотерапия первой линии. Средняя суточная доза вальпроата, которую желательно принимать в начале приема пищи, чаще всего составляет:

-25 мг/кг для новорожденных и детей;

-20-25 мг/кг для подростков;

-20 мг/кг для взрослых;

-15-20 мг/кг у пациентов пожилого возраста.

Детям в возрасте до 12 лет, учитывая размер таблетки и необходимость титрования дозы, следует применять вальпроат в форме сиропа. Лечение вальпроатом необходимо начинать по возможности постепенно, начиная с суточных доз 10-15 мг/кг, повышая их каждые 2-3 дня до достижения оптимальной дозы (примерно в течение недели). Может быть инициирована фаза наблюдения, если при применении препарата в виде монотерапии достигнуто таких доз: 15 мг/кг/сут у пожилых пациентов, 20 мг/кг/сут у взрослых и подростков и 25 мг/кг/сут у детей и младенцев. Если клиническая эффективность является удовлетворительной, достигнутую дозу необходимо поддерживать на этом уровне. Суточные дозы более 25 мг/кг у пожилых пациентов, более 30 мг/кг у взрослых и подростков и более 35 мг/кг у детей и младенцев, особенно при применении вальпроата в качестве монотерапии, редко необходимы. Если при применении препарата в этом диапазоне доз не удалось достичь адекватного контроля, дозу можно увеличивать в дальнейшем. Суточные дозы более 50 мг/кг желательно разделить на 3 приема в сутки. В таких случаях необходимо усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей (см. раздел «Особенности применения»). Применение препарата КОНВУЛЕКС 500 мг в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. При назначении в комбинации с другими противоэпилептическими средствами применение вальпроата натрия необходимо начинать постепенно, как и при применении препарата в качестве монотерапии первой линии. Средняя суточная доза, как правило, аналогична таковой при применении препарата в качестве монотерапии. Однако в некоторых случаях может потребоваться увеличить дозу на 5-10 мг/кг по сравнению с дозой при монотерапии препаратом. Также следует учитывать влияние препарата КОНВУЛЕКС 500 мг на другие противоэпилептические средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Замена лечения противоэпилептическими средствами препаратом КОНВУЛЕКС 500 мг . Переход от терапии другими противоэпилептическими средствами на применение препарата КОНВУЛЕКС 500 мг в качестве монотерапии должен быть постепенным, так же, как и инициирование применения препарат КОНВУЛЕКС 500 мг в качестве монотерапии первой линии. При инициировании терапии препаратом КОНВУЛЕКС 500 мг дозу некоторых других противоэпилептических средств, преимущественно барбитуратов, необходимо постепенно уменьшать в течение 2-8 недель до полного прекращения. Лечение маниакального синдрома при биполярных расстройствах. Рекомендуемая начальная доза - 20 мг/кг/сутки. Эту дозу необходимо увеличивать как можно скорее до достижения минимальной терапевтически эффективной дозы, благодаря которой можно достичь желаемого клинического эффекта. Уровни вальпроата в плазме крови 45-125 мкг/мл, как правило, позволяют достичь желаемого терапевтического эффекта. Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения биполярных расстройств - 1000-2000 мг в сутки. Максимальная доза не должна превышать 5000 мг в сутки. Дозы необходимо корректировать в зависимости от индивидуального клинического ответа. Профилактика рецидивов маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами. Доза препарата, применяемая для профилактики рецидивов, должна быть самой низкой возможной, при которой достигается адекватный контроль острых маниакальных симптомов. Не превышать максимальную суточную дозу 5000 мг. Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Терапию вальпроатом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств. Терапию препаратом следует начинать только в случае, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные эффекты»). Каждого нового визита необходимо выполнять тщательную переоценку соотношения польза/риск лечения вальпроатом в рамках регулярного контроля терапии. Терапию вальпроатом желательно назначать в виде монотерапии и в самой низкой эффективной дозе, желательно в лекарственной форме удлиненного высвобождения, чтобы избежать высоких максимальных концентраций препарата в плазме крови. Суточную дозу следует разделить минимум на два отдельных приема. Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом нужно начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии являются неэффективными или не переносятся пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярном оценивании лечения. Как правило, препарат КОНВУЛЕКС 500 мг назначают в качестве монотерапии в самой низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения.

У пациентов в возрасте до 18 лет оценка эффективности и безопасности препарата КОНВУЛЕКС 500 мг для лечении маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами, не проводилась.

Клиническим проявлением острой массивной передозировки является кома, более или менее глубокая, сопровождающаяся гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, явлениями метаболического ацидоза, миокардиальной депрессией, приводящей к гипотензии, циркуляторному коллапсу/шоку.

Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки с летальным исходом.

Симптомы могут варьировать; сообщалось о начале эпилептических припадков при высоких уровнях препарата в плазме крови. Описано также несколько случаев повышения внутричерепного давления, связанные с отеком головного мозга. В случае передозировки возможна гипонатриемия из-за наличия натрия в составе вальпроата.

Неотложная помощь в условиях стационара должна включать промывание желудка, которое показано до 10-12 часов после приема препарата, тщательное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы. При плазменных концентрациях, превышающих в 5-6 раз терапевтический максимум, возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения.

В отдельных случаях успешно применялся налоксон. При массивной передозировке оказывались эффективными гемодиализ и гемоперфузия.

Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (≥1/10 000), частота не известна (нельзя оценить по доступным данным).

Врожденные, семейные и генетические расстройства (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы). Редко: миелодиспластический синдром.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Часто: анемия, тромбоцитопения. Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко: недостаточность красного костного мозга, в том числе эритробластопения, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.

Результаты исследований. Редко: снижение содержания факторов свертывания крови, отклонения от нормы со стороны показателей коагуляции (такие как удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения).

На фоне применения препарата КОНВУЛЕКС 500 мг число тромбоцитов может уменьшаться на 10 000 - 30 000/мм³. В большинстве случаев такое снижение является дозозависимым и транзиторным. В связи с этим рекомендуется определять число тромбоцитов до начала лечения и через 3 и 6 месяцев после начала лечения, а также перед хирургическим вмешательством, особенно если доза превышает 30 мг/кг/сут. Редко: дефициты биотина/ферментативной активности биотинидазы.

Эндокринные расстройства. Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или увеличение уровней андрогенных гормонов). Редко: гипотиреоз.

Метаболические и алиментарные расстройства. Часто: увеличение аппетита и массы тела (у 5-10 % пациентов), в частности у подростков и молодых женщин. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать. Часто: гипонатриемия. Редко: гипераммониемия, ожирение. Сообщалось о единичных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов по оценке функции печени. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не является необходимым. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны психики. Часто: спутанность сознания, агрессия, возбуждение, нарушение внимания, галлюцинации. Редко: анормальное поведение, психомоторная гиперактивность, трудности с обучением. Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: тремор. Часто: экстрапирамидные расстройства (иногда необратимые), ступор, сонливость, судороги, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, головокружение (в случае внутривенной инъекции головокружение возникает через несколько минут после инъекции и, как правило, спонтанно проходит еще через несколько минут). Нечасто: кома, энцефалопатия, в’ялость, обратимый синдром паркинсонизма, атаксия, парестезия. Редко: обратимая деменция с атрофией головного мозга, когнитивные расстройства. Сообщалось о нескольких случаях гиперактивности и раздражительности в начале лечения, преимущественно у детей. Очень редко сообщалось о случаях развития неврологических эффектов, таких как спутанность сознания (что, как правило, легко исчезают), у пациентов, которым вальпроат натрия применяли в комбинации с другими противоэпилептическими средствами, преимущественно фенобарбиталом, без постепенного внедрения применения препарата. На фоне применения вальпроата наблюдались случаи ступора или летаргии, которые иногда приводили к транзиторной коме/энцефалопатии. Они были либо изолированными, либо ассоциировались с рецидивом судорог, по поводу которых проводилось лечение, и регрессировали после отмены препарата или снижения его дозы. Эти состояния чаще всего возникали на фоне комбинированной терапии (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого увеличения дозы вальпроата натрия.

Расстройства со стороны органов слуха и ушного канала. Часто: глухота (иногда необратимая). Частота неизвестна: шум/звон в ушах.

Расстройства со стороны сосудов. Часто: кровотечение. Нечасто: васкулит.

Расстройства со стороны дыхательной системы. Нечасто: плевральный выпот.

Порушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: поражение печени.

Желудочно-кишечные расстройства. Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется своевременное проведение медицинской оценки (измерение уровня ферментов поджелудочной железы, другие соответствующие осмотры) всех пациентов, которые применяют вальпроат натрия/вальпроевой кислоты, у которых отмечается острая боль в животе. Очень часто: тошнота. Часто: рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит. Боль в эпигастральной области, диарея, которые обычно проходят через несколько дней без необходимости отменять препарат. Частоту развития этих расстройств можно существенно уменьшить с помощью очень постепенного начала применения препарата КОНВУЛЕКС 500 мг и применения препарата в начале приема пищи. Таким пациентам показано симптоматическое лечение.

Гепатобилиарные расстройства.

Заболевания печени.

Условия возникновения. Сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, иногда с летальным исходом, у пациентов, принимавших КОНВУЛЕКС 500 мг вместе с другими препаратами.

Высокий риск отмечается у младенцев и детей младшего возраста (до 3 лет) с тяжелой эпилепсией, особенно с эпилепсией, что ассоциируется с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или генетическим метаболическим или дегенеративным заболеванием. У детей в возрасте от 3 лет частота развития поражений печени значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.

В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени наблюдается в первые 6 месяцев лечения, обычно в период между 2-й и 12-й неделями лечения и обычно на фоне политерапии противоэпилептическими препаратами.

Предупреждающие признаки и выявление. Ранняя диагностика основывается, прежде всего, на клинических признаках. Следует учитывать, особенно у пациентов группы высокого риска (см. подраздел «Условия возникновения»), два типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе:

• во-первых, неспецифические системные признаки, которые обычно появляются внезапно, такие как общая слабость, отсутствие аппетита, истощение, сонливость, иногда сопровождающиеся повторной рвотой и болью в животе;
• во-вторых, рецидивирующие эпилептические припадки.

Рекомендуется проинформировать пациентов или их родственников (если пациентами являются дети) о необходимости немедленно сообщать врачу при возникновении любых таких симптомов. Кроме общего медицинского осмотра, необходимо также немедленно выполнить анализы с оценкой показателей функции печени. Наиболее релевантными из стандартных анализов являются те, что отражают синтез белка и особенно, ПЧ (протромбиновое время). Подтверждение патологически низких уровней ПЧ, особенно если они сопровождаются отклонениями от нормы со стороны других лабораторных показателей (значимое снижение уровней фибриногена и факторов свертывания крови, повышенный уровень билирубина, повышенные уровни трансаминаз, см. также раздел «Особенности применения») требует отмены препарата КОНВУЛЕКС 500 мг .

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: гиперчувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражение ногтей и ногтевого ложа.

Нечасто: ангионевротический отек, высыпания.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром гиперчувствительности к препарату или DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой). Нарушения роста волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей. Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, патологические переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроевой кислотой. Однако механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны почек и мочевыводящего тракта.

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: тубулоинтерстициальный нефрит, энурез, синдром Фанкони, но патофизиологический механизм до сих пор не выяснен.

Расстройства, связанные с беременностью и послеродовым периодом и перинатальные расстройства. Нарушение интеллектуального развития после внутриутробного воздействия вальпроата (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Особенности применения»).

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто: нерегулярные менструации.

Нечасто: аменорея.

Редко: бесплодие у мужчин, синдром поликистозных яичников.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Нечасто: нетяжелые периферические отеки, гипотермия.

Указано на упаковке.

Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

По рецепту.

Г.Л. ФАРМА, Австрия.