Коломицин Инъекция порошок д/ин./инф. и инг. по 2 млн МЕ №10 (флаконы)

Действующее вещество колистиметат натрия;

1 флакон содержит 1000000 МЕ или 2000000 МЕ, эквивалентно 33,3 мг или 66,6 мг колистиметата натрия

Порошок для инъекций, инфузий или ингаляций

Основные физико-химические свойства белый порошок

Антибактериальные средства для системного использования

Код ATX J01X B01

Фармакодинамика

Механизм действия

Колистин – циклическое полипептидное антибактериальное средство, относящееся к группе полимиксинов Полимиксины повреждают клеточные мембраны, вследствие чего возникают физиологические эффекты, которые летальны для бактерий Полимиксины действуют избирательно на аэробные грамотрицательные бактерии, имеющие гидрофобную наружную мембрану

Резистентность

Резистентные бактерии характеризуются модификацией фосфатных групп липополисахаридов, которые замещаются этаноламином или аминоарабинозой У резистентных от природы грамотрицательных бактерий, таких как Proteus mirabilis и Burkholderia cepacia , наблюдается полное замещение их липидного фосфата этаноламином или аминоарабинозой

Допускается перекрестная резистентность между колистином (полимиксин Е) и полимиксином В Поскольку механизм действия полимиксинов отличается от механизма действия других антибиотиков, резистентность к колистину и полимиксину путем упомянутого механизма не предусматривает резистентности к другим группам препаратов

Связь фармакокинетики/фармакодинамики

По сообщениям, антибактериальное действие полимиксинов на чувствительные бактерии зависит от концентрации Считается, что fAUC (площадь под кривой)/MIC (минимальная ингибирующая концентрация) коррелирует с клинической эффективностью

Таблица 1

Предельная концентрация EUCAST ^*

^* EUCAST (Европейский комитет тестирования антимикробной чувствительности)

^** Предельные концентрации касаются дозы 2–3 миллиона МЕ × 3 Может потребоваться погрузочная доза (9 миллионов МЕ)

Чувствительность

Преобладание приобретенной резистентности может варьироваться в зависимости от географического положения и времени для выбранных видов бактерий, поэтому предпочтительным является получение местной информации относительно резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций При назначении лекарственного средства следует учитывать местные показатели резистентности микроорганизмов к колистиметату натрия Если местное распространение резистентности таково, что польза препарата при некоторых видах инфекций сомнительна, это следует учитывать и обратиться за советом к экспертам

Обычно чувствительные виды

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenza

Klebsiella spp

Pseudomonas aeruginosa

Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемной

Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans (ранее известный как Alcaligenes xylosoxidans )

Естественно резистентные организмы

Burkholderia cepacia и родственные виды

Proteus species

Providencia species

Serratia species

Фармакокинетика

Абсорбция

Данные о фармакокинетике колистиметата натрия и колистина ограничены Есть признаки того, что фармакокинетика у тяжелобольных пациентов отличается от фармакокинетики у пациентов с менее серьезными физиологическими расстройствами и у здоровых добровольцев

После инфузии колистиметата натрия неактивные пролекарства превращаются в активный колесин Пиковые концентрации колистина в плазме крови достигаются с опозданием до 7 ч после применения колистиметата натрия тяжелобольным пациентам

Всасывание из желудочно-кишечного тракта у здоровых добровольцев происходит лишь в незначительной степени

Когда препарат вводился путем распыления, сообщалось о неравномерном всасывании, которое зависит от размера частиц аэрозоля, системы распылителя и состояния легких В ходе исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с разными инфекциями сообщалось, что концентрация препарата в плазме крови варьировалась от нуля до потенциально терапевтических концентраций 4 мг/л и более Поэтому следует всегда учитывать возможность системной абсорбции при применении путем ингаляций

Распределение

Объем распределения колистина у здоровых добровольцев низкий и примерно соответствует внеклеточной жидкости Объем распределения относительно увеличивается у тяжелобольных пациентов Связывание с белками крови умеренное и понижается при более больших концентрациях При отсутствии менингеального воспаления проникновение в спинномозговую жидкость минимальное, но повышается при наличии менингеального воспаления

Как колистиметат натрия, так и колистин демонстрируют линейную фармакокинетику в клинически релевантном диапазоне дозировки

Вывод

Приблизительно 30% колистиметата натрия превращается в колесин у здоровых добровольцев Его клиренс зависит от клиренса креатинина, и со снижением почечной функции в колесин превращается большая часть колистиметата натрия У пациентов с значительно пониженной почечной функцией (клиренс креатинина

Выведение активного колистина изучено недостаточно Колистин подлежит значительной почечной реабсорбции канальцев и может выделяться внепочечным путем или проходить почечный метаболизм с возможностью накопления почками Клиренс колистина снижается при нарушении функции почек, вероятно, из-за повышенного превращения колистиметата натрия

Период полувыведения колистина у здоровых добровольцев и пациентов с муковисцидозом составлял соответственно примерно 3 и 4 часа с общим клиренсом около 3 л/час У тяжелобольных пациентов период полувыведения увеличивался до примерно 9–18 часов

Внутривенное применение препарата показано взрослым и детям, в том числе новорожденным, для лечения тяжелых инфекций, вызванных отдельными аэробными грамотрицательными патогенами, у пациентов с ограниченными вариантами лечения

Препарат в виде ингаляций также показан взрослым и детям с муковисцидозом для лечения хронических легочных инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa

Следует соблюдать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств

Повышенная чувствительность к колистиметату натрия (колистина) или полимиксину B

Ингаляция антибиотиков как процедура может вызвать бронхоспазм Бронхоспазм можно избежать или прекратить с помощью соответствующих β2-агонистов, если это не помогает, лечение следует прекратить

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Одновременное применение колистиметата натрия с другими лекарственными средствами, имеющими нейротоксический и/или нефротоксический эффект, требует большой осторожности

Следует с осторожностью назначать одновременно различные лекарственные формы колистиметата натрия из-за отсутствия опыта, а также из-за возможности суммарной токсичности

Исследований взаимодействия in vivo не проводилось Механизм превращения колистиметата натрия в действующее вещество, колистин, не изучен Механизм клиренса колистина, в том числе почечного обмена, тоже не описан Колистиметат натрия или колистин не индуцировал активность ни одного из протестированных ферментов P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 3A4/5) в in vitro исследованиях с гепатоцитами человека

Следует принимать во внимание потенциал взаимодействия лекарственных средств, когда препарат Коломицин Инъекция назначают с препаратами, которые ингибируют или индуцируют ферменты-метаболизаторы лекарственных средств, или с препаратами, которые являются субстратами для механизмов почечного транспорта

Учитывая влияние колистина на высвобождение ацетилхолина, следует с осторожностью назначать недеполяризующие мышечные релаксанты пациентам, получающим колистиметат натрия, поскольку их эффекты могут быть пролонгированы

Следует с осторожностью одновременно применять колистиметат натрия и макролидные антибиотики, такие как азитромицин и кларитромицин, или фторхинолоны, такие как норфлоксацин и ципрофлоксацин у пациентов с миастенией gravis

Следует избегать одновременного применения натрия колистиметата с другими лекарственными средствами, имеющими нейротоксический и/или нефротоксический потенциал К ним относятся антибиотики группы аминогликозидов, такие как гентамицин, амикацин, нетилмицин и тобрамицин При одновременном применении с антибиотиками группы цефалоспоринов может увеличиваться риск нефротоксичности

Следует рассмотреть одновременное применение внутривенного колистиметата натрия с другим антибактериальным препаратом, если это возможно, с учетом чувствительности возбудителя/возбудителей к лечению Поскольку сообщалось о развитии резистентности к внутривенному колистину, особенно при применении в качестве монотерапии, следует рассмотреть одновременное применение вместе с другим антибактериальным средством с целью предупреждения возникновения резистентности

Клинические данные об эффективности и безопасности внутривенного применения колистиметата натрия ограничены Рекомендуемые дозы во всех субпопуляциях основаны на ограниченных данных (клинических и фармакокинетических/фармакодинамических данных) В частности, существуют ограниченные данные относительно безопасности высоких доз (> 6 000 000 МЕ/сут) и использования нагрузочной дозы, а также особых групп пациентов (пациенты с нарушениями функции почек и дети) Колистиметат натрия следует применять только тогда, когда другие, чаще применяемые антибиотики являются неэффективными или неприемлемыми

У всех пациентов рекомендуется оценивать почечную функцию в начале лечения и контролировать ее в ходе лечения Дозу колистиметата натрия следует корректировать в соответствии с клиренсом креатинина Колистиметат натрия экскретируется почками и нефротоксическим, если достигаются высокие концентрации в сыворотке крови Пациенты с гиповолемией или получающие другие потенциально нефротоксические препараты имеют повышенный риск нефротоксического действия колистина Сообщали о нарушении функции почек обычно после применения доз выше рекомендованных при внутривенном или внутримышечном введении у пациентов с нормальной функцией почек, или при отсутствии уменьшения дозы при внутривенном или внутримышечном введении у пациентов с нарушением функции почек или при сопутствующем применении других нефротоксических антибиотиков В некоторых исследованиях нефротоксичность связывалась с кумулятивной дозой и длительностью лечения Пользу от удлинения лечения следует взвешивать относительно потенциально повышенного риска нефротоксичности

Сообщалось, что высокие концентрации колистиметата натрия в сыворотке крови, которые могут быть связаны с передозировкой или отсутствием уменьшения дозы у пациентов с нарушением функции почек, приводят к возникновению нейротоксических эффектов, таких как парестезия лица, мышечная слабость, вертиго, нечеткая речь, вазомоторная нестабильность, нарушение зрения, спутанность сознания, психоз и апноэ Снижение дозы колистиметата может снизить симптомы Необходим мониторинг периоральной парестезии и парестезии конечностей, которые являются признаками передозировки Во время ингаляционной терапии маловероятно возникновение нейротоксических реакций, однако следует наблюдать за пациентами (особенно пациентами с нарушением функции почек) относительно возникновения этих реакций, а также наблюдать за функцией почек

Необходима осторожность при применении колистиметата натрия младенцам (до 1 года), поскольку почечная функция в этой возрастной группе еще недостаточно зрела Кроме того, влияние незрелой почечной и метаболической функции на превращение колистиметата натрия в колесин неизвестно

В случае возникновения аллергической реакции лечение колистиметатом натрия необходимо прекратить и принять соответствующие меры

Известно, что колистиметат натрия уменьшает пресинаптическое высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, поэтому пациентам с миастенией gravis его следует применять крайне осторожно (по возможности нервно-мышечной блокады) и только в случае необходимости

После внутримышечного применения колистиметата натрия сообщалось об остановке дыхания Нарушение функции почек повышает вероятность апноэ и нервно-мышечной блокады после применения колистиметата натрия

Следует проявлять особую осторожность при применении препарата у пациентов с порфирией

При применении почти всех антибактериальных средств сообщалось об антибиотико-ассоциированном колите и псевдомембранозном колите, которые могут возникать и при применении колистиметата натрия Степень их тяжести может варьировать от слабо выраженного до угрожающего жизни Важно рассматривать этот диагноз у пациентов, у которых возникает диарея во время или после применения колистиметата натрия Может потребоваться прекращение терапии и применение специфических мер по лечению Clostridium difficile Не следует применять лекарственные средства, подавляющие перистальтику

При внутривенном применении колистиметат натрия не проходит через гематоэнцефалический барьер в клинически значимых количествах Интратекальное или внутрижелудочковое применение колистиметата натрия для лечения менингита не изучалось системно в клинических исследованиях, в его поддержку существуют только сообщения об частных случаях Данные относительно дозировки очень ограничены Чаще при применении колистиметата натрия наблюдался такой неблагоприятный эффект, как асептический менингит

Ингаляция колистиметата натрия может вызвать кашель или бронхоспазм Первую дозу рекомендуется применять под наблюдением врача Рекомендуется применять рекомендованное количество бронходилятатора (например, β2-агониста), особенно если это часть текущего терапевтического режима пациента Гиперреактивность бронхов в присутствии бронходилятатора может свидетельствовать об аллергической реакции и применение колистиметата необходимо прекратить Возникающий бронхоспазм требует лечения

Не следует нарушать правила применения лекарственного средства, это может помешать здоровью

Нет достаточных данных по применению колистиметата натрия беременным женщинам Исследование разовых доз с участием беременных женщин показало, что колистиметат натрия проникает через плацентарный барьер, поэтому может существовать риск фетотоксичности в случае назначения беременным

Данные о возможной генотоксичности препарата ограничены, а данные о канцерогении колистиметата натрия отсутствуют Продемонстрировано, что in vitro колистиметат натрия приводит к хромосомным отклонениям в человеческих лимфоцитах Этот эффект может быть связан с также наблюдавшимся уменьшением митотического индекса

Колистиметат натрия можно применять в период беременности только в том случае, если польза превышает потенциальный риск

Колистиметат натрия проникает в грудное молоко Колистиметат натрия можно применять при кормлении грудью только при выраженной необходимости

Во время парентерального лечения колистиметатом натрия может развиться нейротоксичность, в том числе с головокружением, спутанностью сознания и нарушением зрения Пациентам следует рекомендовать избегать управления автотранспортом и работы с другими механизмами при возникновении таких явлений

СИСТЕМНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Доза и продолжительность лечения зависят от тяжести инфекции, а также от клинического ответа пациента Следует придерживаться терапевтических рекомендаций

Доза препарата указывается в международных единицах (МЕ) колистиметата натрия Таблица перевода МЕ колистиметата натрия в миллиграммы (мг) колистиметата натрия, а также в мг базовой активности колистина (БАК) приводится ниже

Перерасчет доз В ЕС дозу колистиметата натрия назначают и применяют только в МЕ Маркировка лекарственного средства указывает количество МЕ в одном флаконе Возникала путаница и медицинские ошибки из-за разного выражения дозы относительно содержания действующего вещества В США и других регионах мира доза отмечается в миллиграммах базовой активности колистина (мг ВАК) Таблица пересчета единиц представлена только для информации, и значение следует считать только номинальными и приблизительными

Таблица 2

Пересчет единиц измерения дозы колистиметата натрия

^* Номинальное содержание вещества препарата – 12 500 МЕ/мг

Доза

Нижеследующие рекомендации по дозировке составлены на основе ограниченных популяционных фармакокинетических данных, полученных у тяжелобольных пациентов

Взрослые и подростки

Поддерживающая доза – 9 миллионов МЕ в сутки, разделенная на 2–3 приема

Тяжелобольным пациентам следует применять нагрузочную дозу 9 миллионов МЕ Наиболее подходящий временной интервал до первой поддерживающей дозы не установлен

Моделирование позволяет предположить, что пациентам с нормальной почечной функцией в некоторых случаях могут потребоваться погрузочные и поддерживающие дозы до 12 миллионов МЕ Клинический опыт применения таких доз, однако, чрезвычайно ограничен и безопасность их применения не была установлена

Нагрузочную дозу применяют пациентам с нормальной и пониженной функцией почек, в том числе тем, кто находится на гемодиализе

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек необходимо корректировать дозу, однако фармакокинетические данные, имеющиеся у пациентов с пониженной почечной функцией, очень ограничены

Для пациентов с клиренсом креатинина

Таблица 3

Коррекция дозировки в зависимости от клиренса креатинина

Для пациентов с клиренсом креатинина

Гемодиализ и непрерывная гемо(диа)фильтрация

Колистин, вероятно, выводится путем диализа посредством общепринятого гемодиализа и непрерывной веновенозной гемо(диа)фильтрации Есть очень ограниченные данные популяционных фармакокинетических исследований с небольшим количеством пациентов на гемодиализе Невозможно дать четкие рекомендации по дозировке Можно применять следующие схемы

Гемодиализ Дни без гемодиализа 2,25 миллиона МЕ/сут (2,2–2,3 миллиона МЕ/сут) Дни гемодиализа 3 миллиона МЕ в сутки в дни гемодиализа, применять после сеанса гемодиализа Рекомендуется применять дважды в день

Непрерывная веновенозная гемо(диа)фильтрация Как у пациентов с нормальной почечной функцией Рекомендуется применять трижды в день

Печеночная недостаточность

Данных о пациентах с печеночной недостаточностью нет Применять колистиметат натрия этим пациентам следует с осторожностью

Пациенты пожилого возраста

Корректировать дозу пациентам пожилого возраста с нормальной почечной функцией не требуется

Дети

Данные о дозировке для детей очень ограничены При подборе дозы следует учитывать зрелость почек Доза должна основываться на мышечной массе тела

Дети ≤ 40 кг 75 000–150 000 МЕ/кг/сутки, разделенные на 3 введения

Для детей с массой тела более 40 кг следует соблюдать рекомендации по дозировке для взрослых

Сообщалось о применении доз > 150 000 МЕ/кг/сут детям с муковисцидозом

Нет данных о применении или размере нагрузочной дозы для тяжелобольных детей

Детям с пониженной почечной функцией рекомендаций по дозировке нет

Препарат Коломицин Инъекция применяют внутривенно в виде медленной инфузии в течение 30–60 мин Пациенты с полностью имплантированным венозным устройством (TIVAD) могут переносить болюсную инъекцию в дозе до 2 миллионов МЕ в 10 мл, которую вводят в течение не менее 5 минут

Колистиметат натрия проходит гидролиз к действующему веществу колистина в водном растворе Для приготовления дозы, особенно если необходима комбинация нескольких флаконов, восстановление необходимой дозы следует проводить со строгим соблюдением асептической техники

АЭРОЗОЛЬНАЯ ИНГАЛЯЦИЯ

Колистиметат натрия в ингаляциях рекомендуется применять под наблюдением врача с опытом его использования

Доза

Дозу можно корректировать в зависимости от тяжести состояния и клинического ответа

Рекомендуются следующие дозы

Применение путем ингаляции

Взрослые, подростки и дети 2 лет

1–2 миллиона МЕ 2–3 раза в сутки (максимальная доза – 6 миллионов МЕ/сут)

Дети по возрасту

0,5–1 миллион МЕ 2 раза в сутки (максимальная доза – 2 миллиона МЕ/сут)

Следует соблюдать соответствующие клинические рекомендации относительно схемы лечения, в том числе длительности лечения, периодичности и сопутствующего применения других антибактериальных средств

Пожилые пациенты

Корректировка дозы не требуется

Почечная недостаточность

Корректировка дозы не требуется, однако при применении пациентам с почечной недостаточностью необходима осторожность

Печеночная недостаточность

Корректировка дозы не требуется

Применяют в виде ингаляций

Колистиметат натрия проходит гидролиз к действующему веществу колистина в водном растворе Если применяется другое лечение, его следует применять по рекомендации врача См раздел выше таблицу перерасчета доз

Приготовление раствора

Для болюсной инъекции

Восстановить содержимое флакона с помощью не более 10 мл воды для инъекций или 0,9% раствора хлорида натрия

Для инфузии

Содержимое флакона после восстановления можно разводить обычно с помощью 50 мл 0,9 % раствора хлорида натрия

Для ингаляции с помощью небулайзера

Восстановить содержание флакона водой для инъекций для получения гипотонического раствора или смеси 50 50 воды для инъекций и 0,9% раствора хлорида натрия для получения изотонического раствора, или 0,9% раствором хлорида натрия для получения гипертонического раствора

Объем восстановления должен соответствовать инструкциям по использованию распыляющего устройства, обычно это не более 4 мл

Распиливать раствор из небулайзера можно в открытый воздух или через фильтр Пользоваться небулайзером следует в хорошо проветриваемом помещении

Во время восстановления следует осторожно встряхивать во избежание образования пены

Раствор предназначен только для одноразового применения, и любой остаток раствора необходимо утилизировать

Восстановленные растворы

Гидролиз колистиметата значительно повышается при восстановлении и разведении ниже критической концентрации мицеллообразования приблизительно 80 000 МЕ/мл Растворы с более низкой концентрацией следует использовать немедленно

Для растворов для болюсной инъекции или ингаляции была продемонстрирована химическая и физическая стабильность восстановленного раствора в оригинальном флаконе, при концентрации ≥ 80 000 МЕ/мл, в течение 24 часов при температуре 2–8 °C

С микробиологической точки зрения, раствор необходимо сразу использовать, за исключением случаев, когда метод открытия/восстановления/разведения исключает риск микробного заражения

Если раствор не использовать немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового раствора несет пользователь

Растворы для инфузии, разведенные с превышением объема оригинального флакона и/или с концентрацией

Дети Применять детям с рождения

Передозировка препарата может вызвать нейромышечную блокаду, что, в свою очередь, может привести к мышечной слабости, апноэ и остановке дыхания Передозировка может вызвать ОПН, которая характеризуется снижением мочеотделения и повышением концентрации АСК (азот мочевины крови) и креатинина в плазме крови

Специфический антидот отсутствует Рекомендуемая поддерживающая терапия Можно применить такие меры для увеличения скорости выведения колистина, как, например, форсированный диурез с использованием маннита, пролонгированный гемодиализ или перитонеальный гемодиализ, но их эффективность неизвестна

Вероятность развития нежелательных явлений может быть связана с возрастом, функцией почек и состоянием пациента

У 27% больных муковисцидозом сообщалось о развитии неврологических реакций Обычно эти реакции были умеренными и проходили самостоятельно во время лечения или после его прекращения

Нейротоксичность может быть связана с передозировкой, недостаточно пониженной дозой у пациентов с почечной недостаточностью и сопутствующим применением нейромышечных блокаторов или других препаратов с подобными неврологическими эффектами Уменьшение дозы может облегчить эти симптомы Побочные эффекты могут включать апноэ, транзиторные нарушения чувствительности (такие как парестезия лица и головокружение), зуд, крапивницу, атаксию, гипотензию и редко – вазомоторную неустойчивость, неразборчивую речь, нарушение зрения, спутанность сознания или психоз

Нежелательные эффекты со стороны почек (в том числе нарушения функции почек) обычно возникали после приема доз, превышающих рекомендованные, у пациентов с нормальной функцией почек или в связи с недостаточно пониженной дозой препарата у пациентов с почечной недостаточностью или в результате сопутствующего применения других нефротоксических препаратов Эти реакции обычно обратимы при прекращении лечения

У пациентов с муковисцидозом, которые проходили лечение рекомендованными дозами препарата, реакции нефротоксичности возникали редко (менее 1% больных) У тяжелобольных госпитализированных пациентов без муковисцидоза о признаках нефротоксичности сообщалось примерно в 20% случаев

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, которые включали кожную сыпь и медикаментозную лихорадку При возникновении таких симптомов лечение препаратом следует прекратить

В месте инъекции может возникнуть раздражение

Ингаляционное применение

Ингаляция может вызвать кашель или бронхоспазм

Сообщалось о боли в горле и полости рта, которая могла быть вызвана инфекцией Candida albicans или повышенной чувствительностью Сыпь на коже также может указывать на повышенную чувствительность При возникновении таких симптомов лечение следует прекратить

3 года

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте

Следует избегать смешанных инфузий, инъекций и ингаляций, содержащих колистиметат натрия

По 10 флаконов в картонной коробке

Флаконы закупорены резиновыми пробками из хлорбутилкаучука и запечатаны алюминиевой обжимной крышкой с красным пластиковым колпачком типа flip-off для дозировки 1000000 МЕ и с лиловым пластиковым колпачком типа flip-off для дозировки 2000000 МЕ

По рецепту

Пен Фармасьютикал Сервисез Лимитед

Милмаунт Хелскеар Лимитед

Местонахождение производителей и адреса места их деятельности

Юнитс 23-24, Тафарнаубах Индастриал Эстеит, Тафарнаубах, Тредегар, NP22 3АА, Великобритания

Блок-7, Сити Норт Бизнес Кампус, Стамуллен, графство Мит, К32 YD60, Ирландия