Ко-Диротон таблетки 20 мг / 12,5 мг №10 (блистер)

Действующие вещества: лизиноприл, гидрохлоротиазид;

1 таблетка Ко-Диротон® 10 мг/12,5 мг содержит лизиноприла 10 мг (в форме дигидрата лизиноприла 10,89 мг) и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

Другие составляющие: маннит (Е 421), индиготин (E 132), крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, кальция гидрофосфата дигидрат, крахмал частично прежелатинизированный, стеарат магния;

1 таблетка Ко-Диротон® 20 мг/12,5 мг содержит лизиноприла 20 мг (в форме дигидрата лизиноприла 21,77 мг) и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

Другие составляющие: маннит (Е 421), индиготин (E 132), железа оксид желтый (Е 172), крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, кальция гидрофосфата дигидрат, крахмал частично прежелатинизированный, стеарат магния.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Ко-Диротон 10 мг/12,5 мг: таблетки круглые, плоские с обеих сторон, со снятой фаской, светло-голубого цвета, с немногочисленными вкраплениями более темного цвета. С одной стороны гравировка «C 43». Диаметр около 8 мм.

Ко-Диротон 20 мг/12,5 мг: таблетки круглые, плоские с обеих сторон, со снятой фаской, светло-зеленого цвета, с немногочисленными вкраплениями более темного цвета. С одной стороны гравировка «C 44». Диаметр около 8 мм.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и диуретики.

Код АТН S09V A03.

Ко-Диротон® является комбинированным препаратом с фиксированной дозой лизиноприла, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), и гидрохлоротиазида – тиазидного диуретика. Оба компонента оказывают взаимодополняющий и аддитивный антигипертензивный эффект.

Фармакодинамика

Лизиноприл. Механизм деяния.

Лизиноприл является ингибитором фермента пептидилдипептидазы. Лизиноприл ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который катализирует превращение ангиотензина I в вазоконстрикторный пептид ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. В результате ингибирования АПФ наблюдается снижение концентрации ангиотензина II и, как следствие, угнетение сосудосуживающей активности и секреции альдостерона. Этот эффект приводит к увеличению концентрации калия в сыворотке крови.

Считается, что лизиноприл снижает АД благодаря механизму первичного угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Однако лизиноприл оказывает антигипертензивное действие даже при артериальной гипертензии с низкой активностью ренина. АПФ идентичен ферменту кининази II, который участвует в деградации брадикинина. Не установлено, влияет ли повышение уровня брадикинина (мощного сосудорасширяющего пептида) на терапевтическое действие лизиноприла.

Клиническая эффективность и безопасность

Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (РАС)

Известно, что в двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial)) Veterans Affair Nephropathy in Diabetes/Исследование лечения нефропатии у пациентов с диабетом в Отделении ветеранов)) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов, которые в анамнезе имели сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет II типа с признаками ишемического поражения органов. В исследовании VA NEPHRON-D принимали участие пациенты с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

В этих исследованиях не было продемонстрировано значимого положительного эффекта на результаты с точки зрения состояния почек и/или сердечно-сосудистой системы и летальности, при этом существовал высокий риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II, ввиду их схожих фармакодинамических свойств. Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Известно, что исследования ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Исследование алискирена у пациентов с диабетом II типа с применением основных параметров с точки зрения состояния сердечно-сосудистой системы и почек) проводили для изучения положительного влияния добавления али. стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обоими видами заболеваний. Исследование было прекращено досрочно из-за высокого риска побочных реакций. Частота летальных исходов из-за сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта была выше в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, и побочные реакции, в том числе серьезные (гиперкалиемия, гипотензия и почечная недостаточность), регистрировались чаще в группе алискирена по сравнению с группой плацебо.

Гидрохлоротиазид. Механизм деяния.

Гидрохлоротиазид является диуретиком и гипотензивным средством. Он оказывает влияние на реабсорбцию электролитов в дистальных почечных канальцах и примерно одинаково увеличивает экскрецию ионов натрия и хлора. Натрийурез может сопровождаться некоторой утратой калия и бикарбонатов. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков не установлен.

Тиазиды обычно не влияют на нормальное АД.

Немеланомный рак кожи (НМРШ)

На основании доступных данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, описана взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРЖ. Одно исследование включало 71533 случая базально-клеточной карциномы (БКК) и 8629 случаев плоскоклеточной карциномы (ПКК), группа контроля – 1430833 и 172462 человека соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (суммарная доза ≥50000 мг) характеризовалось следующим скорректированным соотношением шансов: 1,29 (95% ДИ: 1,23-1,35) – для БКК и 3,98 (95% ДИ: 3,68-4 ,31) – для ПКК. Четкая взаимосвязь между суммарной дозой и риском развития рака кожи наблюдалась и при БКК, и при ПКК. Другое исследование показало возможную взаимосвязь между раком губы (ПКК) и применением гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы соотносили с 63067 субъектами группы контроля с использованием метода случайной выборки. Продемонстрирована взаимосвязь с суммарной дозой с соотношением шансов 2,1 (95% ДИ: 1,7-2,6), показатель увеличивался до 3,9 (3,0-4,9) при применении высоких доз гидрохлоротиазида (~ 25000 мг) и до 7,7 (5,7-10,5) – при применении высоких суммарных доз препарата (~ 100000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика

Одновременное применение лизиноприла и гидрохлоротиазида оказывает незначительное влияние (или не влияет) на биодоступность каждого из компонентов. Комбинированный препарат является биоэквивалентным одновременному приему компонентов препарата в виде отдельных лекарственных форм.

Лизиноприл.

Абсорбция. После перорального приема лизиноприла пик концентрации в плазме крови достигается в течение приблизительно 7 часов, хотя существует тенденция к небольшой задержке при достижении максимальной концентрации в сыворотке крови у пациентов с острым инфарктом миокарда. На основании данных о выведении с мочой, средняя величина абсорбции лизиноприла в диапазоне изученных доз (5-80 мг) составляет примерно 25% с межиндивидуальной вариабельностью в 6-60%. Абсолютная биодоступность снижается примерно на 16% у пациентов с сердечной недостаточностью. Абсорбция лизиноприла не зависит от еды.

Распределение.Лизиноприл не связывается с другими белками сыворотки крови, кроме циркулирующего ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Известно, что лизиноприл плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Элиминация.Лизиноприл не подвергается метаболизму, и все его абсорбированное количество выводится почками в неизмененном виде. При многократном введении лизиноприл имеет эффективный кумуляционный полупериод 12,6 часа. Клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет около 50 мл/мин. Уменьшение концентрации в сыворотке крови свидетельствует о пролонгированной терминальной фазе, не являющейся следствием кумуляции препарата. Эта терминальная фаза, возможно, свидетельствует о насыщенном связывании с АПФ и не носит дозозависимый характер.

Нарушение функции печени

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с нарушением функции печени при циррозе наблюдалось уменьшение абсорбции (приблизительно на 30% по данным выведения с мочой), но увеличение влияния лизиноприла (приблизительно на 50%) в связи с пониженным клиренсом.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек наблюдается замедление выведения лизиноприла, который выводится почками. Однако это замедление становится клинически значимым только тогда, когда скорость клубочковой фильтрации уменьшается до величины.

Таблица 1

Показатели фармакокинетики лизиноприла после многократного приема препарата в дозе 5 мг

У разных групп пациентов с заболеваниями почек

При клиренсе креатинина 30-80 мл/мин наблюдается увеличение среднего значения AUC (концентрация-время) только на 13%; При клиренсе креатинина 5-30 мл/мин наблюдается 4-5-кратное увеличение среднего значения AUC.

Лизиноприл может быть удален из организма с помощью гемодиализа. После 4-часового сеанса гемодиализа отмечено снижение концентрации лизиноприла в плазме крови в среднем на 60% (при величине диализного клиренса 40-55 мл/мин).

Сердечная недостаточность.Пациенты с сердечной недостаточностью подвержены большему влиянию лизиноприла по сравнению со здоровыми добровольцами (увеличение площади под кривой AUC в среднем на 125%), но на основании данных о выведении лизиноприла с мочой выяснилось, что у них снижена примерно на 16% абсорбция по сравнению с здоровыми добровольцами.

Пациенты пожилого возраста.Пациенты пожилого возраста имеют более высокие значения площади под кривой AUC в плазме (приблизительно на 60% увеличены) по сравнению с младшими добровольцами.

Гидрохлоротиазид

При контроле концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови в течение минимум 24 часов период полувыведения его варьировал от 5,6 до 14,8 часов.

Не менее 61% вещества выводится в неизмененном виде в течение 24 часов. После приема внутрь гидрохлоротиазида диуретический эффект развивается через 2 часа, достигает максимума через 4 часа и сохраняется в течение 6-12 часов.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, но не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Лечение пациентов с артериальной гипертензией легкой или средней степени тяжести, имеющей стабильное течение на фоне терапии отдельными препаратами в тех же дозировках.

• Гиперчувствительность к действующим веществам или к одному из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».
• Гиперчувствительность к другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
• гиперчувствительность к любым производным сульфонамида.
• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ.
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
• беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина
• Анурия.
• тяжелое нарушение функции печени.
• Одновременное применение препарата Ко-Диротон® с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказан пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации 2) (см. разделы «Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
• одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном; не следует начинать прием препарата Ко-Диротон® ранее, чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Гипотензивные лекарственные средства

При одновременном применении с другими гипотензивными препаратами возможно усиление антигипертензивного действия. Одновременное применение с нитроглицерином, другими нитратами или вазодилататорами усиливает антигипертензивный эффект.

Следует избегать назначения лизиноприла в сочетании с препаратами, содержащими алискирен (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Известно, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при комбинированном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой развития побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалием. почечную недостаточность), по сравнению с применением одного лекарственного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Препараты, которые могут повышать риск развития ангионевротического отека

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с увеличением риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) или ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, рацекадотрил) или тканевым активатором плазминогена или в тканевом активаторе плазминогена или в тканевом активаторе плазминогена или в тканевом активаторе плазминогена.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ зарегистрированы случаи обратимого повышения уровня лития в сыворотке крови и появления признаков токсичности. Диуретические средства и ингибиторы АПФ уменьшают почечный клиренс лития, что повышает риск его токсичности. Таким образом, применение лизиноприла и гидрохлоротиазида в сочетании с препаратами лития не рекомендуется. В случае если применение данной комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Калийсберегающие диуретики, содержащие калий пищевые добавки или заменители соли и другие лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия в плазме крови.

Несмотря на то, что содержание калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормальных значений, у некоторых пациентов при лечении лизиноприлом может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид), пищевые добавки или заменители соли, содержащие калий, могут приводить к значительному повышению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушениями функции почек или сахарным диабетом II типа. При одновременном применении лизиноприла с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), следует соблюдать осторожность, поскольку известно, что действие триметоприма подобно действию калийсберегающих диуретиков, таких как Таким образом, одновременный прием лизиноприла с вышеперечисленными лекарственными средствами не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения лекарственные средства следует применять с осторожностью и периодическим мониторингом содержания калия в сыворотке крови (см. «Особенности применения»).

Гепарин

Одновременное применение ингибиторов АПФ и гепарина может привести к гиперкалиемии. Рекомендуется мониторинг содержания калия в сыворотке крови.

Лекарственные средства, способные вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт»

Из-за риска развития гипокалиемии следует соблюдать осторожность при одновременном применении гидрохлоротиазида и лекарственных средств, способных вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт» (некоторые антиаритмические, антипсихотические средства и другие препараты).

Трициклические антидепрессанты/антипсихотические препараты/анестетики

Одновременное применение некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов или антипсихотических препаратов и ингибиторов АПФ может привести к дополнительному снижению АД (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту

При длительном применении НПВП (селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, ацетилсалициловая кислота в дозе > 3 г/сутки, неселективные НПВП) возможно ослабление антигипертензивного и диуретического действия ингибиторов АПФ и тиазидов. Одновременное применение НПВП и ингибиторов АПФ может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови и ухудшению функции почек. Как правило, указанные явления носят обратимый характер. В редких случаях может развиваться почечная недостаточность, особенно при нарушении функции почек, например у пациентов пожилого возраста или пациентов с дегидратацией.

Препараты золота

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ чаще наблюдались нитритоидные (вазомоторные) реакции на фоне применения инъекционных форм препаратов золота (например натрия ауротиомалата). Для нитритоидных реакций характерно появление симптомов вазодилатации (покраснение кожи), тошнота, головокружение и артериальная гипотензия, что может быть тяжелым.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Тиазиды могут снижать артериальную чувствительность к норадреналину, но недостаточно для того, чтобы исключить эффект лекарственного средства, увеличивающего АД.

Противодиабетические средства

Применение тиазидов может усугубить толерантность к глюкозе. Чаще этот эффект развивается в первые недели комбинированной терапии у пациентов с нарушенной функцией почек. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы гипогликемических средств, в том числе инсулина, пациентам с сахарным диабетом.

Тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Амфотерицин В (для парентерального введения), карбеноксолон, кортикостероиды, кортикотропин (АКТГ) или стимулирующие слабительные

Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида могут усиливать лекарственные средства, влияющие на уровень калия и гипокалиемию (например, другие калийуретические диуретики, слабительные средства, амфотерицин, карбеноксолон, производные салициловой кислоты).

Гипокалиемия может развиться при одновременном применении стероидов или АКТГ.

Соли кальция

Применение тиазидных диуретиков может привести к повышению кальция в сыворотке крови в связи с уменьшением экскреции. Если необходимо совместное применение добавок кальция или витамина D, следует проводить тщательный мониторинг уровня кальция и при необходимости корректировать дозу.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия может повышать чувствительность или реакцию сердца на токсические эффекты, обусловленные препаратами наперстянки (в том числе повышение возбудимости желудочков).

Холестирамин и колестипол

При одновременном применении с холестирамином и колестиполом уменьшается всасывание гидрохлоротиазида. Таким образом, сульфонамидные диуретики следует принимать минимум за 1 ч до или через 4-6 ч после приема указанных препаратов.

Недеполяризующие миорелаксанты (например тубокурарина хлорид)

Тиазиды могут повысить чувствительность к недеполяризующим миорелаксантам (например, тубокурарину).

Соталол

При гипокалиемии, возникающей при применении тиазидов, может возрастать риск развития аритмии при применении соталола.

Аллопуринол

При одновременном применении ингибиторов АПФ и аллопуринола возрастает риск развития поражения почек и развития лейкопении.

Циклоспорин

При одновременном применении ингибиторов АПФ и циклоспорина возрастает риск развития поражения почек и развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Ловастатин

При одновременном применении ингибиторов АПФ и ловастатина возрастает риск гиперкалиемии.

Цитостатики, иммунодепрессанты, прокаинамид

Тиазиды могут ослаблять почечную экскрецию цитотоксических препаратов (например циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивный эффект (см. раздел «Особенности применения»).

Другие сопутствующие препараты

Тиазиды могут повышать риск развития побочных реакций, вызванных амантадином.

Алкоголь, барбитураты, анестетики могут усиливать ортостатическую гипотензию.

Симптоматическая артериальная гипотензия

В редких случаях у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Риск снижения АД наиболее вероятен у пациентов со снижением объема циркулирующей крови, например, на фоне терапии диуретиками, при соблюдении диеты с ограничением соли, вследствие гемодиализа, диареи или рвоты, или если у пациента есть тяжелая ренинзависимая гипертензия (см. разделы « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

У таких пациентов следует регулярно контролировать содержание электролитов в сыворотке крови. Подбор доз и лечение пациентов с повышенным риском развития клинически выраженной гипотензии начинают под тщательным контролем.

Пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями препарат следует применять с особой осторожностью, поскольку чрезмерное снижение артериального давления может привести к развитию инфаркта миокарда или острому нарушению мозгового кровообращения.

При развитии артериальной гипотензии пациента следует положить на спину и при необходимости провести внутривенную инфузию физиологического раствора. Транзиторная гипотензия не противопоказана для приема следующей дозы. После восстановления объема циркулирующей крови и нормализации АД терапию можно восстановить в меньших дозах или начать применение любого из компонентов препарата в качестве монотерапии.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, но с нормальным или пониженным АД на фоне применения лизиноприла возможно снижение системного АД. Этот эффект ожидается и обычно не является основанием для отмены препарата. При развитии клинически выраженной гипотензии может потребоваться снижение дозы или отмена терапии лизиноприлом и гидрохлоротиазидом.

Стеноз аортального и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл следует применять с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выходного тракта левого желудочка (например вследствие аортального стеноза или гипертрофической кардиомиопатии).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Известно, что при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена возрастает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая ОПН). Таким образом, двойная блокада РААС не рекомендуется путем одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если двойная блокада абсолютно необходима, ее следует проводить под наблюдением специалиста и при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Нарушение функции почек

Тиазиды могут быть не рекомендованы для применения пациентам с нарушением функции почек; тиазиды неэффективны при значениях клиренса креатинина 30 мл/мин или ниже (что соответствует умеренной или тяжелой почечной недостаточности).

Комбинацию лизиноприла и гидрохлоротиазида не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤80 мл/мин), пока не будут подобраны дозы отдельных компонентов, соответствующих дозам в комбинированном препарате.

Артериальная гипотензия, возникающая после начала лечения ингибиторами АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. В некоторых случаях сообщалось о развитии ОПН (как правило, обратимой).

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки на фоне применения ингибиторов АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после отмены терапии. Вероятность развития данного состояния выше у пациентов с почечной недостаточностью. При наличии вазоренальной гипертензии существует повышенный риск развития выраженной гипотензии и почечной недостаточности. Лечение таких пациентов начинают под тщательным контролем с применением низких доз препарата с последующим осторожным подбором доз. В первые недели лечения комбинацией лизиноприла и гидрохлоротиазида следует тщательно контролировать функцию почек, поскольку диуретики способствуют развитию вышеуказанных изменений.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией (без выраженных фоновых заболеваний почек) при одновременном применении лизиноприла и диуретика возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Вероятность развития этих нарушений выше у пациентов с почечной недостаточностью в анамнезе. В таких случаях может потребоваться уменьшение дозы и/или отмена терапии лизиноприлом и/или диуретиком.

Предварительное лечение диуретиками

Прием диуретиков следует прекратить за 2-3 дня до начала применения комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида. Если это невозможно, лечение следует начинать с монотерапии лизиноприлом в дозе 5 мг.

Состояние после трансплантации почки

Поскольку данных о применении лизиноприла пациентам после пересадки почки нет, применение Ко-Диротон® данной группе пациентов не рекомендуется.

Анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе

Применение комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида не показано для лечения пациентов с почечной недостаточностью, требующих проведения гемодиализа.

Имеются сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении определенных видов гемодиализа (например, с использованием высокопроницаемых мембран AN69 и при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с использованием декстрана сульфата). В таких случаях следует использовать диализные мембраны другого типа или использовать антигипертензивные средства других классов.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

В единичных случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата наблюдались угрожающие жизни анафилактические реакции. Для предотвращения развития анафилактических реакций следует временно прекращать терапию ингибиторами АПФ перед каждой процедурой афереза.

Заболевание печени

Пациентам с нарушением функции печени или с прогрессирующим заболеванием печени тиазидные диуретики следует применять с осторожностью, поскольку незначительные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы (см. "Противопоказания"). В редких случаях на фоне применения ингибиторов АПФ наблюдался синдром развития холестатической желтухи или гепатита с переходом в фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. В случае если на фоне применения комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида отмечено появление желтухи или значительное повышение уровня печеночных ферментов, прием препарата Ко-Диротон® следует прекратить; пациент должен находиться под пристальным контролем.

Хирургические вмешательства, анестезия

При проведении хирургических вмешательств или во время анестезии с применением средств, вызывающих артериальную гипотензию, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина. При развитии артериальной гипотензии, объясняемой указанным механизмом, показано пополнение объема циркулирующей крови.

Воздействие на метаболизм и эндокринную систему

На фоне применения ингибиторов АПФ и тиазидов возможно нарушение толерантности к глюкозе. Может потребоваться регулирование дозы антидиабетических препаратов, в том числе инсулина. У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные противодиабетические препараты или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует тщательно контролировать уровень гликемии.

На фоне применения тиазидных диуретиков возможен переход латентной формы сахарного диабета в манифестную.

На фоне терапии тиазидами может повышаться концентрация холестерина и триглицеридов.

У некоторых пациентов терапия тиазидами может провоцировать развитие гиперурикемии и подагры. Однако лизиноприл может ускорять выведение мочевой кислоты почками, тем самым ослабляя гиперурикемическое действие гидрохлоротиазида.

Нарушение электролитного баланса

При лечении диуретиками показано регулярное определение содержания электролитов в сыворотке крови у пациента. При применении тиазидов, в том числе гидрохлоротиазида, возможно нарушение водного или электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз). К признакам нарушения водного или электролитного баланса относятся: сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, мышечная боль или спазмы, мышечная усталость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота). У пациентов с отеками в жаркую погоду может развиваться гиперволемическая гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и не нуждается в лечении. Известно, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Тиазиды могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать незначительное периодическое повышение содержания кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может являться признаком скрытого гиперпаратиреоза. Перед исследованием функции паращитовидных желез тиазидные диуретики следует отменить.

Гиперкалиемия

Ингибиторы АПФ могут вызвать развитие гиперкалиемии, поскольку они угнетают выделение альдостерона. Обычно данный эффект клинически незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек, сахарным диабетом II типа и/или у пациентов, принимающих пищевые добавки, содержащие калий (в т. ч. заменители соли), калийсберегающие диуретики, а также у пациентов, применяющих лекарственные средства, способны повысить уровень калия в сыворотке крови (такие как гепарин, триметоприм или комбинированное лекарственное средство котримоксазол, известный как триметоприм/сульфаметоксазол и, особенно, антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина), может развиться гиперкалиемия. При необходимости одновременного применения вышеупомянутых препаратов рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функциональное состояние почек (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные противодиабетические препараты или инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует тщательно контролировать уровень гликемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гиперчувствительность, ангионевротический отек

Ингибиторы АПФ

На фоне применения ингибиторов АПФ, включая лизиноприл, в редких случаях возможно развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, глотки и (или) гортани в любой период лечения. Ангионевротический отек может возникнуть в любой момент при лечении. При развитии подобной реакции лизиноприл следует немедленно отменить; пациент должен получать соответствующую терапию и находиться под контролем до полного исчезновения симптомов. Даже когда наблюдается только отек языка (без нарушения дыхательной функции), пациенту показано длительное наблюдение, так как применение антигистаминных средств и кортикостероидов может быть неэффективным.

В редких случаях ангионевротический отек гортани или языка может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей, особенно пациентам, перенесшим хирургические вмешательства на органах дыхания. В схожих вариантах показана экстренная терапия. Может потребоваться введение раствора адреналина и (или) обеспечения проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под пристальным контролем до полного и устойчивого исчезновения симптомов.

У пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АПФ, ангионевротический отек наблюдается чаще, чем у других рас.

Пациенты, имеющие в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с применением ингибиторов АПФ, могут в большей степени подвержены развитию ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с увеличением риска развития ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать не ранее, чем через 36 ч после приема последней дозы лизиноприла. Лечение лизиноприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или язык с дыхательной недостаточностью). другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Пациентам, уже принимающим ингибиторы АПФ, начинать лечение рацекадотрилом, ингибиторами mTOR и вилдаглиптином следует с осторожностью.

Тиазиды

У пациентов, получающих тиазиды, реакции гиперчувствительности могут развиваться вне зависимости от наличия аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе. Описаны случаи возникновения или обострения системной красной волчанки на фоне применения тиазидных диуретиков.

Десенсибилизация

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, могут возникать анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации (например, ядом перепончатокрылых). Указанные реакции можно избежать, если временно прекратить прием ингибитора АПФ, однако нежелательные реакции могут возникнуть вновь при случайном повторном назначении препарата.

Немеланомный рак кожи

В двух эпидемиологических исследованиях, проведенных с использованием Датского национального реестра пациентов со злокачественными новообразованиями, зарегистрировано увеличение риска развития НМРЖ (БКК и ПКК) при увеличении суммарной дозы гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может выступать как возможный механизм развития НМРЖ.

Пациентам, принимающим гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития НМРЖ, о необходимости регулярной проверки кожных покровов на наличие новых очагов и относительно немедленного предоставления сообщений о любых подозрительных поражениях кожи. С целью минимизации риска развития рака кожи пациентам следует порекомендовать соблюдать профилактические меры, в частности ограничить влияние солнечных и УФ-лучей, а в случае воздействия использовать соответствующие защитные средства. Необходимо в кратчайшие сроки обследовать подозрительные поражения кожных покровов, включая гистологическое исследование биопсийного материала. Кроме того, следует просмотреть возможность применения гидрохлоротиазида у пациентов с НМРЖ в анамнезе (см. «Противопоказания»).

Нейтропения, агранулоцитоз

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, зарегистрированы случаи развития нейтропении (агранулоцитоза), тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз носят обратимый характер и исчезают после отмены ингибитора АПФ. Лизиноприл применяют с исключительной осторожностью пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне иммунодепрессантной терапии, при терапии аллопуринолом или прокаинамидом, или с сочетанием этих осложняющих факторов, особенно пациентам с нарушениями функции почек. Иногда у данной категории пациентов наблюдалось развитие серьезных инфекций, в том числе не отвечавших на интенсивную антибиотикотерапию. При назначении лизиноприла рекомендуется периодически контролировать содержание лейкоцитов в крови. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о каких-либо признаках инфекции.

Этническая принадлежность

У пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АПФ, ангионевротический отек наблюдается чаще, чем у других рас.

Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл менее эффективно снижает АД у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Вероятно, это связано преимущественно с низким содержанием ренина у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Кашель

На фоне лечения ингибиторами АПФ возможно развитие кашля. Кашель по своему характеру непродуктивный, устойчивый и прекращается после отмены терапии. При дифференциальной диагностике следует учитывать кашель, возникающий на фоне применения ингибиторов АПФ.

Препараты лития

Обычно не рекомендуется одновременное применение ингибиторов АПФ и препаратов лития (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Антидопинговый тест

Лекарственное средство Ко-Диротон® содержащий гидрохлоротиазид, применение которого может привести к положительным результатам антидопинговой пробы.

Беременность

Ингибиторы АПФ

Применять ингибиторы АПФ в период беременности противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Эпидемиологические данные о риске тератогенных эффектов ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности не позволяют сделать окончательных выводов. Однако нельзя исключить вероятность риска их развития. Пациенткам, которые планируют забеременеть, следует назначить альтернативную гипотензивную терапию с доказанным профилем безопасности в период беременности. Если беременность пришла в период лечения, ингибитор АПФ следует немедленно отменить и, если можно, начать альтернативную терапию.

Известно, что на фоне применения ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности могут наблюдаться явления фетотоксичности (ухудшение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальная токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применялся с II триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование почек и костей черепа плода. Новорожденные, матери которых принимали ингибиторы АПФ, должны находиться под тщательным контролем в связи с возможным развитием артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности (особенно в I триместре) ограничен. Проведенных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Учитывая механизм фармакологического действия гидрохлоротиазида при его применении во ІІ и ІІІ триместрах беременности возможно нарушение кровообращения в фетоплацентарном комплексе, а также развитие желтухи, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопении у новорожденного.

Гидрохлоротиазид не следует применять при гестационном отеке, артериальной гипертензии беременных или преэклампсии, поскольку существует риск снижения объема плазмы крови и развития гипоперфузии плаценты, при этом какой-либо положительный эффект в отношении заболевания отсутствует.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением редких случаев, когда альтернативное лечение невозможно.

Период кормления грудью

Ингибиторы АПФ

В связи с отсутствием информации о применении комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида в период грудного вскармливания применение указанной комбинации не рекомендовано (см. раздел «Противопоказания»). В период грудного вскармливания необходимо применять препараты с лучше изученным профилем безопасности, особенно в период ухода за новорожденным или недоношенным ребенком.

Гидрохлоротиазид

В небольших количествах гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Высокие дозы тиазидов вызывают интенсивный диурез и могут ингибировать выработку грудного молока. Применение комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида в период грудного вскармливания не рекомендуется. Если комбинация лизиноприла и гидрохлоротиазида применяется в период грудного вскармливания, этот комбинированный препарат следует назначать в наименьшей дозе.

На фоне лечения гипотензивными препаратами (в том числе при применении комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида) может наблюдаться незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Затруднения при управлении автотранспортом или при работе с механизмами индивидуальны и чаще возникают в начале лечения или при изменении дозы препарата, а также на фоне употребления алкоголя.

При управлении автомобилем и работе с другими механизмами следует учитывать, что на фоне применения препарата Ко-Диротон® возможно появление головокружения и утомляемости (см. раздел «Побочные реакции»).

Эссенциальная артериальная гипертензия

Применение комбинированного препарата с фиксированной дозой не подходит для начала терапии. Комбинированный препарат с фиксированной дозой может заменить комбинацию 10 мг или 20 мг лизиноприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида для пациентов, состояние которых было стабилизировано на фоне терапии отдельными активными веществами в тех же дозировках, назначаемых в виде отдельных препаратов. Стандартная доза – 1 таблетка 1 раз в сутки. Как и любые другие медицинские препараты, принимающие 1 раз в сутки, Ко-Диротон® следует принимать примерно в одно и то же время каждый день.

Если не удается достичь желаемого терапевтического эффекта в течение 2-4 недель лечения, дозу можно увеличить до 2 таблеток 1 раз в сутки.

Нарушение функции почек

Тиазидные диуретики не рекомендуется применять пациентам с нарушением функции почек; тиазиды неэффективны при значениях клиренса креатинина 30 мл/мин или ниже (т. е. при умеренной или тяжелой почечной недостаточности).

Ко-Диротон® нельзя применяться в качестве начальной терапии пациентам с почечной недостаточностью. Пациентам с клиренсом креатинина > 30 и® можно применять только после индивидуального подбора дозы каждого компонента препарата. Рекомендованная дозировка лизиноприла при его применении в качестве монотерапии при почечной недостаточности легкой степени составляет 5-10 мг.

Предварительная терапия диуретиками

После приема первой дозы Ко-Диротон® может развиться симптоматическая артериальная гипотензия. Развитие такого состояния более вероятно у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса вследствие предварительной терапии диуретиками. Применение диуретиков следует прекратить за 2-3 дня до начала терапии Ко-Диротоном.®. Если это невозможно, лечение следует начинать с монотерапии лизиноприлом в дозе 5 мг.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Известно, что показатели эффективности и переносимости лизиноприла и гидрохлоротиазида при их одновременном применении были сходными у пожилых и младших пациентов с артериальной гипертензией. Эффективность лизиноприла при его применении в дозах от 20 до 80 мг была сравнима у пожилых пациентов (более 65 лет) и у пациентов младшего возраста; монотерапия лизиноприлом также эффективно снижала диастолическое АД, как и монотерапия гидрохлоротиазидом или атенололом. Согласно известным результатам клинических исследований возраст не влияет на переносимость лизиноприла.

Дети

Безопасность и эффективность использования этого лекарственного средства для лечения детей не установлены.

Данные о передозировке у человека ограничены. При передозировке ингибиторов АПФ могут наблюдаться следующие симптомы: артериальная гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, головокружение, тревожность, кашель.

При передозировке показано проведение инфузии физраствора. При развитии артериальной гипотензии пациента следует положить на спину. При необходимости показано проведение инфузии ангиотензина II и (или) введение катехоламинов. Если препарат принят недавно, показано проведение мероприятий, направленных на выведение лизиноприла (например, стимулирование рвоты, промывание желудка, введение абсорбентов и сульфата натрия).

Лизиноприл может быть удален из общего кровотока путем гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При развитии брадикардии, устойчивой к терапии, показана установка искусственного водителя ритма. Следует тщательно контролировать показатели жизненно важных функций, содержание электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Симптомами передозировки гидрохлоротиазидом являются повышение диуреза, угнетение сознания (вплоть до комы), судороги, парез, нарушение сердечного ритма, почечная недостаточность.

Для коррекции брадикардии или выраженных вагусных реакций показано введение атропина.

Гипокалиемия может привести к усилению аритмии у пациентов, получающих дигоксин.

Перечисленные ниже побочные реакции, зарегистрированные на фоне применения лизиноприла и (или) гидрохлоротиазида, распределены по частоте возникновения в соответствии с такой градацией: очень часты

(≥1/10), частые (от ≥1/100 до астота неизвестно (нельзя оценить из имеющихся данных).

Среди побочных реакций наиболее часто наблюдались кашель, головокружение, артериальная гипотензия и головная боль (возникали у 1-10% пациентов). По данным клинических исследований, побочные реакции были умеренными, носили транзиторный характер и в большинстве случаев не нуждались в отмене терапии.

Лизиноприл

*В редких случаях сообщалось о развитии гепатита с последующим прогрессированием до печеночной недостаточности. Если на фоне применения комбинации лизиноприла и гидрохлоротиазида отмечено появление желтухи или значительное повышение активности печеночных ферментов, применение препарата следует прекратить; пациент должен находиться под пристальным контролем.

**Сообщалось о развитии симптомокомплекса, включающего один или несколько симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия (артрит), повышение уровня антинуклеарных антител (АНА), увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия, лейкоцитоз, кожные реакции.

Гидрохлоротиазид (частота неизвестна)

Описание некоторых побочных реакций

Немеланомный рак кожи (НМРЖ): на основании имеющихся данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, описана взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и НМРЖ (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Сообщения о возможных побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Оно обеспечивает непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему передачи информации.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 1 (10×1) или по 3 (10×3) блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

ООО "Гедеон Рихтер Польша".

Адрес

Ул. кн. Ю. Понятовского, 5, Гродзиск Мазовецкий, 05-825, Польша.

ВАТ «Гедеон Ріхтер».

Адрес

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.

ВАТ «Гедеон Ріхтер».

Местонахождение заявителя.

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.