Кеппра раствор орал. 100 мг/мл по 300 мл (флакон)

Действующее вещество: levetiracetam;

1 мл раствора содержит леветирацетам 100 мг;

Другие составляющие: кислота лимонная моногидрат, аммония глициризинат, натрия цитрат, метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 216), глицерин 85 % (Е 422), мальтит жидкий (Е 965), калия ацесульфам (Е 95 Firmenich 501040A, вода чистая.

Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость.

Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код ATX N03A Х14.

Фармакодинамика

Леветирацетам, активное вещество, производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагается, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са ²⁺ путем частичного угнетения тока через Са ²⁺ каналы N-типа и снижение высвобождения Ca ²⁺ из интранейронального депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство (в ранговом порядке) леветирацетама и аналогов с белком синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая судорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

У человека активность препарата подтверждена как в отношении парциальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был сходен у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно предположить по пероральной дозе леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому отслеживать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 после приема таблеток для перорального применения и через 4 ч после приема орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание.

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100%. Пиковые концентрации в плазме крови (Cmax) достигаются через 1,3 ч после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата дважды в день. Пиковые концентрации (Cmax) обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в день соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется под действием еды.

Деление.

Данных по распределению препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительно не связываются с белками плазмы крови (приблизительно от 0,5 до 0,7 л/кг, что примерно равно общему объему воды в организме).

Метаболизм.

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24% дозы) ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита – ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% от дозы), второй – вследствие разомкивания пирролидонового кольца (0,9% от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли всего 0,6% от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ печеночного цитохрома Р450 человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансараз1 и UCl(UH1). Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro .

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и данные in vivo по взаимодействию с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Вывод.

Период полувыведения препарата из плазмы крови у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составил 0,96 мл/мин/кг.

Основное количество препарата в среднем 95% дозы выводилось с мочой (приблизительно 93% дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится всего 0,3% дозы.

Кумулятивный вывод с мочой леветирацетама и его основного метаболита составил 66% и 24% от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем гломерулярной фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путем активной канализации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается примерно на 40% (10–11 часов). Это связано с ухудшением функций почек в данной популяции (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял примерно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение фракционного 4-часового сеанса диализа выводилось 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени.

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени соответствующих изменений клиренса леветирацетама не наблюдалось. У большинства пациентов с тяжелым нарушением функции печени клиренс леветирацетама снижался более чем на 50% из-за сопутствующего нарушения функции почек (см. способ применения и дозы).

Педиатрическая популяция.

Дети от 4 до 12 лет.

После применения разовой дозы (20 мг/кг) у детей больных эпилепсией (от 6 до 12 лет) период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, откорректированный с учетом массы тела, был примерно на 30% выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20–60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (от 4 до 12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5–1 ч после приема дозы. Пиковые концентрации и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени увеличивались линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял около 5 часов; видимый общий клиренс – 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети от 1 месяца до 4 лет.

После разовой дозы (20 мг/кг) орального раствора 100 мг/мл у больных эпилепсией детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам всасывался быстро, пиковая концентрация в плазме крови наблюдалась примерно через 1 час после приема дозы препарата. Фармакокинетические показатели свидетельствовали, что период полувыведения был короче (5,3 часа), чем у взрослых (7,2 часа), а видимый клиренс быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/ мин/кг).

Результаты другого популяционного анализа фармакокинетики, проведенного у пациентов от 1 месяца до 16 лет, свидетельствовали о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом (клиренс возрастал при увеличении массы тела) и видимом объеме распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более выражен у новорожденных младшего возраста, при росте уменьшался и был исчезающе малым у детей около 4 лет.

Данные обоих популяционных фармакокинетических анализов свидетельствовали о росте видимого клиренса леветирацетама приблизительно на 20% при сопутствующем применении индуцирующих противоэпилептических препаратов.

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

- парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при лечении:

- парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца, больных эпилепсией;

- миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;

- первичных генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Противоэпилептические препараты.

Предрегистрационные данные, полученные в ходе клинических исследований, проведенных при участии взрослых пациентов, указывают на то, что леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации других противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и очередь не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии лекарственного средства у пациентов детского возраста, как и у взрослых, получавших до 60 мг/кг/сут леветирацетама.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердила, что дополнительная терапия с пероральным применением леветирацетама не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроата. Однако данные свидетельствуют о том, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, принимающих ферментиндуцирующие противоэпилептические средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид .

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) – препарат, блокирующий секрецию почечных канальцев, ингибирует почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими.

Метотрексат.

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/удлинению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, получающих лечение двумя препаратами одновременно.

Пероральные контрацептивы и фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Слабительные средства.

В отдельных случаях сообщали о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного макроголу с пероральным леветирацетамом. Поэтому не следует принимать макрогол перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама.

Еда и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетама не зависит от еды, но скорость всасывания несколько снижена при приеме вместе с пищей. Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться в коррекции дозы леветирацетама. У пациентов с тяжелыми нарушениями печеночной функции рекомендуется провести оценку функции почек до назначения препарата (см. способ применения и дозы).

Острое поражение почек.

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время до возникновения которого колебалось от нескольких дней до нескольких месяцев.

Общий анализ крови.

Были описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама, как правило, в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ крови пациентам, у которых наблюдается значительная слабость, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид.

У пациентов, получавших лечение противоэпилептическими препаратами (в т. ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения. Метаанализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных средств показал некоторое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать по признакам депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения и при необходимости корректировать лечение. Пациентам (или их опекунам) следует предупредить о необходимости сообщать о каких-либо симптомах депрессии и/или суицидальных мыслей или поведения своему врачу.

Необычное или агрессивное поведение.

Леветирацетам может вызвать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. За пациентами, принимающими леветирацетам, следует наблюдать развитие психических признаков, свидетельствующих о важных изменениях настроения и/или личности. При появлении такого поведения рекомендуется адаптировать лечение или его постепенно отменить. При необходимости отмены лечения см. сведения в разделе «Способ применения и дозы».

Обострение приступов.

Как и при применении других противоэпилептических лекарственных средств, применение леветирацетама может изредка увеличить частоту или тяжесть приступа. Об этом парадоксальном эффекте чаще сообщали в течение первого месяца после начала применения леветирацетама или при повышении дозы. Этот эффект был обратим после прекращения применения лекарственного средства или при уменьшении дозы. Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за консультацией к врачу в случае обострения эпилепсии.

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ).

В течение постмаркетингового наблюдения сообщали о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT, пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, влияющие на интервал QT, и пациентам с соответствующими имеющимися заболеваниями сердца или электролитным дисбалансом.

Дети.

Имеющиеся данные о пациентах младенческого возраста не указывают на наличие влияния на рост и половое созревание. Но отдаленные последствия возможностей обучения, интеллекта, роста, эндокринных функций, полового созревания, репродуктивного потенциала у детей не изучены.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит метилпарабен (E 218) и пропилпарабен (E 216), которые могут вызывать аллергические проявления (возможно отсроченные). Он также содержит жидкий мальтит, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью фруктозы, применение этого лекарственного средства противопоказано.

Женщины репродуктивного возраста.

Специальные рекомендации следует предоставить женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противоэпилептических средств, следует избегать внезапной отмены леветирацетама, поскольку это может привести к нападению судорог, что может иметь серьезные последствия для женщины и нерожденного ребенка. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противоэпилептическими средствами может быть связано с более высоким риском врожденных пороков, чем при применении монотерапии в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность.

Большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, применявших леветирацетам (более 1800 женщин, среди которых 1500 женщин применяли препарат в течение 1 триместра), не свидетельствует о повышенном риске значительных врожденных пороков. Существует только ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся влиянию монотерапии препаратом Кеппра^®in utero . Однако существующие эпидемиологические исследования (около 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержках развития нервной системы. Леветирацетам можно использовать в течение беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять низкую эффективную дозу.

Физиологические изменения во время беременности могут оказывать влияние на концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось понижение концентраций леветирацетама в плазме крови. Это снижение более выражено в третьем триместре (до 60% исходной концентрации перед беременностью). Беременным женщинам, получающим лечение леветирацетамом, следует обеспечить надлежащее клиническое сопровождение.

Кормление грудью.

Леветирацетам проникает в грудное молоко человека. Поэтому кормление грудью не рекомендовано. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует учесть пользу и риски лечения и важность кормления грудью.

Воздействие на репродуктивную функцию. Не выявлено влияния на репродуктивную функцию в исследованиях животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, поскольку нет доступных клинических данных.

Леветирацетам оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут ощущать сонливость или другие симптомы, связанные с воздействием на ЦНС, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует соблюдать осторожность при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами и работы с другими механизмами, пока не будет установлено, что их способность заниматься такой деятельностью не нарушена.

Препарат применять внутрь независимо от приема пищи. Раствор оральный можно принимать после разбавления в стакане воды или бутылке для кормления. После перорального применения может ощущаться горький привкус леветирацетама.

Парциальные приступы

Рекомендуемая доза для монотерапии (пациенты в возрасте от 16 лет) и дополнительной терапии одинакова и указана ниже.

Все показания

Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. С этой дозы можно начинать в первый день лечения. Однако низшая начальная доза 250 мг 2 раза в сутки может быть применена врачом на основе оценки уменьшения частоты судорог по сравнению с потенциальными побочными эффектами. Эта доза может быть увеличена до 500 мг 2 раза в день через 2 недели.

В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу можно увеличить до 1500 мг 2 раза в день. Дозу можно увеличивать или уменьшать на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 нед.

Подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети от 1 месяца

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от массы тела, возраста и дозы. Информацию о коррекции дозировки в зависимости от массы тела см. в разделе "Дети".

Прекращение лечения

В случае необходимости отмены лечения прекращение приема леветирацетама рекомендуется проводить постепенно (например, взрослым и подросткам с массой тела от 50 кг уменьшать дозу на 500 мг дважды в сутки каждые 2–4 недели; младенцам от 6 месяцев, детям и подросткам с массой тела меньше 50 кг следует снижать дозу не более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые две недели, младенцам до 6 месяцев дозу следует снижать не более чем на 7 мг/кг дважды в сутки каждые две недели).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста необходима только при нарушении функции почек (см. «Пациенты с нарушением функции почек» ниже).

Пациенты с нарушением функции почек

Суточную дозировку леветирацетама необходимо подбирать индивидуально.

Взрослым пациентам дозу следует корректировать, как показано в таблице 1 ниже. Для коррекции дозы необходимо определить клиренс креатинина пациента (КК) в мл/мин.

У взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более УК в мл/мин можно рассчитать по уровню креатинина в сыворотке крови (мг/дл) по формуле:

[140 ─ возраст (в годах)] × масса тела (кг)

УК (мл/мин) = ----------------------------------------------- ------------------- × 0,85 (для женщин).

72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Затем УК скорректировать в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее:

УК (мл/мин)

УК (мл/мин/1,73м ² ) = --------------------------- ×1,73.

ППТ пациента (м ² )

Таблица 1

Рекомендации по коррекции дозы для взрослых пациентов и подростков с массой тела 50 кг и более с нарушением функции почек

⁽¹⁾ В первый день лечения рекомендуется применить дозу нагрузки леветирацетама 750 мг.

⁽²⁾ После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 250–500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корректировать в соответствии с почечной функцией, поскольку клиренс леветирацетама связан с почечной функцией. Эта рекомендация основывается на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Для подростков, детей и младенцев УК в мл/мин/1,73 м ² можно рассчитать по уровню креатинина в сыворотке (мг/дл), применяя следующую формулу (формула Шварца):

Рост (см) × ks

УК (мл/мин/1,73 м ² ) = --------------------------------- .

Креатинин сыворотки крови (мг/дл)

У доношенных младенцев до 1 года ks = 0,45; у детей до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-ребят ks = 0,7.

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы для младенцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг с нарушением функции почек

⁽¹⁾ Для дозировки до 250 мг, для доз, не кратных 250 мг, когда рекомендованную дозировку невозможно получить приемом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, следует применять препарат ^Кеппра , раствор оральный.

⁽²⁾ В первый день лечения рекомендуется применить дозу нагрузки леветирацетама 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

⁽³⁾ В первый день лечения рекомендуется нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

⁽⁴⁾ После диализа рекомендуется использовать дополнительную дозу 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг).

⁽⁵⁾ После диализа рекомендуется использовать дополнительную дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг).

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы не требуется для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина 2 суточную поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить на 50%.

Дети

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и дозы.

Младенцам и детям до 6 лет желательно применять препарат ^Кеппра в форме раствора орального. Кроме того, имеющиеся дозировки таблеток не подходят для начального лечения детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки или для применения доз до 250 мг. В этих случаях следует применять препарат ^Кеппра в форме раствора орального.

Монотерапия

Безопасность и эффективность применения ^Кеппра как монотерапии детям и подросткам до 16 лет не установлены.

Данные отсутствуют.

Подростки (16–17 лет) с массой тела от 50 кг с парциальными приступами с вторичной генерализацией или без такой, у которых впервые диагностирована эпилепсия

См. раздел выше раздел « Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг ».

Дополнительная терапия для младенцев 6–23 месяцев, детей (2–11 лет) и подростков (12–17 лет) с массой тела менее 50 кг.

Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг дважды в день.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг дважды в день. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые две недели. Следует применять минимальную эффективную дозу при всех показаниях.

Детям с массой тела 50 кг и более применять те же дозы, что и взрослым, для всех показаний.

Информацию о применении при всех показаниях см. выше в разделе « Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг ».

Таблица 3

Рекомендованные дозы для младенцев от 6 месяцев, детей и подростков

⁽¹⁾ Детям с массой тела 25 кг или менее лечения следует начать препаратом ^Кеппра , 100 мг/мл, раствором оральным.

⁽²⁾ Детям с массой тела 50 кг и более применять те же дозы, что и взрослым.

Дополнительная терапия для младенцев от 1 до

Начальная терапевтическая доза составляет 7 мг/кг дважды в день.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 21 мг/кг дважды в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 7 мг/кг дважды в сутки каждые две недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Младенцам лечение следует начать препаратом ^Кеппра , 100 мг/мл, раствором оральным.

Таблица 4

Дозы, рекомендованные для младенцев от 1 до 6 месяцев.

Метод применения раствора орального

Дозировку осуществлять с помощью мерного шприца, добавляемого в упаковке.

Имеются три вида упаковки:

· флакон 300 мл со шприцем оральным 10 мл (соответствует 1000 мг леветирацетама) с ценой деления 0,25 мл (соответствует 25 мг) – для детей от 4 лет, подростков и взрослых;

· флакон 150 мл со шприцем оральным 3 мл| (соответствует 300 мг леветирацетама) из | ценой деления 0,1 мл | (соответствует 10 мг|миллиграмм-эквивалентов|) – для младенцев и детей младшего возраста от 6 месяцев до

· флакон 150 мл со шприцем оральным 1 мл (соответствует 100 мг леветирацетама) с ценой деления 0,05 мл (соответствует 5 мг) – для грудных детей от 1 до

Отмеренную дозу следует разводить в стакане воды или в бутылке для кормления.

Дозировка раствора с помощью мерного шприца |шприц-машины|:

· открыть | открывать | флакон, нажав| на колпачок и повернув | повернуть | его против | против | часовой стрелки (рис. 1);

· отделить переходник от шприца (рис. 2); вставить переходник в горлышко флакона (рис. 3). Убедиться в том, что он надежно закреплен;

· вставить шприц|шприц-машину| в открытый переходник (рис. 4); перевернуть | переворачивать | флакон дном вверх (рис. 5);

· набрать в шприц|шприц-машину| небольшое количество раствора, потянув поршень вниз (рис. 5А), затем нажать на поршень, чтобы| удалить | уничтожать | любые пузырьки (рис. 5В);

· наполнить шприц|шприц-машину| раствором, потянув поршень к отметке, соответствующей необходимому количеству раствора в миллилитрах (мл), назначенной врачом | (рис. 5С);

· перевернуть | переворачивать | флакон дном вниз (рис. 6А). Вынуть шприц|шприц-машину| с|из| переходника (рис. 6В);

· ввести | вводить | содержимое шприца | шприц-машины | в стакан с|из| водой или бутылку для кормления, прижав| поршень ко дну шприца (рис. 7);

· выпить полностью | содержимое стакана/бутылки для кормления;

· закрыть флакон пластиковым колпачком;

· промыть шприц|шприц-машину| водой (рис. 8).

Дети.

Препарат ^Кеппра , раствор для орального применения, можно назначать детям в возрасте от 1 месяца. Врач производит подбор оптимальной лекарственной формы, силы действия в зависимости от возраста, массы тела и дозы. Препарат не рекомендован для применения детям до 1 месяца в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности такого применения. Необходимо иметь в виду, что нельзя применять препарат в форме таблеток для начального лечения детей с массой тела ниже 25 кг при назначении высоких доз; пациентам, которые не могут проглатывать таблетки; для применения в дозах ниже 250 мг; в таких случаях необходимо применять в виде раствора для перорального применения.

Безопасность применения препарата в качестве монотерапии для детей и подростков младше 16 лет не установлена.

Симптомы .

При передозировке препарата ^Кеппра наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, угнетение сознания, кома.

Лечение.

При острой передозировке необходимо промыть желудок или вызвать рвоту. Специфического антидота леветирацетама нет. При необходимости проводить симптоматическое лечение, в том числе с использованием гемодиализа (выводится 60% леветирацетама и 74% основного метаболита).

Чаще сообщалось о таких побочных реакциях, как назофарингит, сонливость, головные боли, повышенная утомляемость и головокружение. Наводимый профиль побочных явлений основывается на обобщающем анализе данных плацебо-контролируемых клинических испытаний, в которых в общей сложности приняли участие 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополняются использованием леветирацетама в расширенных открытых исследованиях, а также постмаркетинговым опытом. Профиль безопасности леветирацетама, как правило, схож в разных возрастных группах (взрослые и дети) при применении по разным установленным показаниям при эпилепсии.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях (применительно к взрослым, подросткам, детям и младенцам в возрасте от 1 месяца) и в течение постмаркетингового периода, перечислены в следующей таблице по классам систем органов с определением их частоты. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

Таблица 5

* Распространенность значительно выше у японцев по сравнению с пациентами не японского происхождения.

Описание отдельных побочных реакций.

Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом. При проявлениях алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после прекращения леветирацетама.

При проявлениях панцитопении в некоторых случаях наблюдалось подавление костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно возникали в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимы после прекращения лечения.

Дети.

В общей сложности 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В общей сложности 645 пациентов в возрасте 4–16 лет получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 233 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В обоих указанных возрастных группах эти данные дополнены данными применения леветирацетама в послерегистрационный период.

Кроме того, в ходе послерегистрационного исследования безопасности лечение препаратом получал 101 младенец в возрасте до 12 месяцев. Новых данных по безопасности применения леветирацетама младенцам с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетама в целом схож в разных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях при эпилепсии. Результаты безопасности применения препарата детям, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, кроме побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей были более частыми, чем у взрослых. У детей и подростков от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), изменение настроения (часто, 2,1%), аффективная лабильность (часто, 1,7%) %), агрессия (часто, 8,2 %), аномальное поведение (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. У младенцев и детей от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушения координации (часто, 3,3%) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по безопасности для детей, которое проводилось с целью доказать не низшую эффективность препарата, оценивали влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей от 4 до 16 лет с парциальными приступами. Препарат ^Кеппра не отличался (не был менее эффективным) от плацебо относительно изменения от исходного уровня внимания и памяти по шкале Leiter-R, суммарного показателя проверки памяти в популяции в соответствии с протоколом. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на ухудшение у пациентов, которых лечили леветирацетамом, агрессивного поведения, которое определялось стандартизированно и систематически и с использованием валидизированных средств (СВСL – Achenbach Child Behavior Checklist – Контрольный список детей). Однако у пациентов, получавших леветирацетам в ходе длительного открытого исследования дальнейшего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций, в частности показатели агрессивного поведения не были хуже исходного уровня.

Отчетность побочных реакций

Отчетность по подозреваемым побочным реакциям после утверждения лекарственного средства важна. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности . 3 года.

После первого вскрытия упаковки: 7 месяцев.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 300 мл во флаконе; по 1 флакону с мерным пластиковым шприцем в пачке из картона с маркировкой на украинском языке.

По рецепту.

НекстФарма САС, Франция /

NextРharma SAS, Франция.

Адрес

17 Роуте де Меулан, 78520 Лимау, Франция /

17 Route de Meulan, 78520 Лимай, Франция.

ЮСБ Фарма С. А., Бельгия /

UCB Рharma SA, Belgium.

Местонахождение заявителя.

Алле де ля Решерш 60, В-1070 в Брюсселе - Бельгия /

Allee de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles – Belgium.

Дата последнего просмотра.