Карбоплатин 'Эбеве' концентрат д/инф. 10 мг/мл по 15 мл (150 мл) (флакон)

Действующее вещество: карбоплатин;

1 мл концентрата содержит 10 мг карбоплатина;

Вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Антинеопластические средства. Соединения платины.

Код АТН L01X A02.

Фармакодинамика

Карбоплатин является антинеопластическим агентом, представляющим собой неорганическое комплексное соединение платины. Противоопухолевая активность карбоплатина сравнима с активностью цисплатина относительно широкого спектра опухолей, независимо от их локализации. Механизм противоопухолевого действия карбоплатина связан с угнетением синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к гибели клетки. Препарат приводит к регрессии первичных опухолей и метастазов.

Исследование методом щелочной элюции ДНК и анализы связывания ДНК продемонстрировали качественную схожесть механизмов действия карбоплатина и цисплатина. Карбоплатин, как и цисплатин, влечет за собой изменения в суперспиральной конформации ДНК, которые ассоциируются с «эффектом укорочения ДНК». Также он влечет за собой образование межнитевых и внутринитевых сшивок в ДНК.

Фармакокинетика

При в/в введении карбоплатина наблюдается линейная зависимость между дозами и концентрациями общей и свободной ультрафильтрабельной платины в плазме крови. Зависимость между дозами и площадью под фармакокинетической кривой для общей платины также линейна.

При введении препарата в течение 4 дней накопления карбоплатина в плазме крови не наблюдалось.

Терминальные периоды полувыведения свободной ультрафильтрабельной платины и карбоплатина у человека составляют приблизительно 6 часов и 1,5 часа. Во время начальной фазы свободная ультрафильтрабельная платина преимущественно присутствует в виде карбоплатина. Терминальный период полувыведения общей платины из плазмы крови составляет более 24 часов. Приблизительно 87% платины в плазме крови связывается с белками в течение 24 часов после введения.

Карбоплатин выводится преимущественно с мочой (в течение 24 часов выводится примерно 70% платины). Большинство платины экскретируется в первые 6 часов.

Общий и почечный клиренс свободной ультрафильтрабельной платины коррелируют со скоростью клубочковой фильтрации, но не канальцевой секреции.

Согласно отчетам у детей наблюдается изменение клиренса креатинина в 3–4 раза. Обнародованные данные по взрослым пациентам свидетельствуют о том, что функция почек может влиять на изменения клиренса карбоплатина.

Карбоплатин "Эбеве" следует применять для взрослых пациентов.

Карбоплатин показан для лечения следующих видов рака:

1. При прогрессирующем эпителиальном раке яичников в качестве:

- терапии первой линии;

– терапии второй линии, если другие методы лечения оказались не эффективными.

2. При мелкоклеточном раке легких.

Карбоплатин противопоказан пациентам:

- с гиперчувствительностью к действующему веществу или к другим соединениям, содержащим платину;

- в период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);

- с тяжелой миелосупрессией;

- с кровоточащими опухолями;

- с кровоточащими инфекциями и острыми инфекциями (например, Herpes zoster);

- с предварительным тяжелым нарушением функции почек (с клиренсом креатинина)

- при одновременном применении вакцины против желтой лихорадки;

– с нарушением слуха.

Данное лекарственное средство используется исключительно для приготовления одной дозы.

Контакты с кожей и/или глазами. При контакте карбоплатина с кожей или глазами место поражения необходимо тщательно промыть водой или физраствором. Раздражение на коже можно обработать мягким кремом. В случае контакта с глазами следует обратиться к врачу.

Утилизация. Неиспользованные остатки средства или отходы должны быть уничтожены в соответствии с действующими требованиями.

Разведение. Перед инфузией лекарственное средство следует разбавить 5% раствором глюкозы до концентрации 0,5 мг/мл.

Указания по безопасному использованию цитостатических веществ:

Подготовкой карбоплатина к его применению может заниматься только квалифицированный персонал, обученный безопасному обращению с химиотерапевтическими средствами. Приготовление должно производиться в специально отведенном для этой цели месте. При приготовлении следует использовать соответствующие защитные перчатки. Следует принять меры предосторожности во избежание случайного контакта средства с глазами. В случае контакта с глазами необходимо хорошо промыть их водой и/или физраствором. Беременные работники не должны контактировать с цитотоксическими лекарственными средствами. Утилизацию материалов (шприцы, иглы и др.), которые использовали для приготовления цитостатического средства, необходимо проводить с особой тщательностью и соблюдением правил безопасности. Остатки и твердые отходы необходимо поместить в закрытый с двух сторон полиэтиленовый пакет и сжечь при температуре 1000 °C. Жидкие отходы можно смыть большим количеством воды. Рабочую поверхность следует накрыть абсорбирующей бумагой с пластиковым основанием для одноразового использования. Для всех шприцев и инфузионных систем следует использовать насадки типа «Луэр-лок». Для минимизации давления и возможного образования аэрозоля рекомендуется использование игл большого диаметра. Образование аэрозоля можно уменьшить также путем использования игл с отверстием.

После разведения.

Готовый к применению готовящийся раствор с 5% раствором глюкозы, физически и химически стабилен при концентрации 0,4 мг/мл и 4,0 мг/мл в течение 28 дней, в случае хранения в защищенном от света месте при температуре 2–8 °C или 20–25 °C (материал контейнера: ПЭ, ПВХ, стекло). Инфузионный раствор следует использовать сразу после приготовления, если он хранится при комнатной температуре без защиты от света.

С микробиологической точки зрения готовый к применению раствор следует использовать немедленно. Если немедленное применение средства не предусмотрено, пользователь несет ответственность за соблюдение времени и условий хранения перед использованием. Обычно раствор не следует хранить дольше 24 часов при температуре 2–8 °C, если только он не был приготовлен в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Из-за повышенного риска развития тромбозов при опухолевых заболеваниях часто назначают антикоагулянтную терапию. Значительные межсубъектные колебания показателей свертывания крови во время болезни, а также возможное взаимодействие между пероральными антикоагулянтами и химиопрепаратом требует регулярного контроля международного нормализованного отношения (МНО).

Применение вместе с вакцинами против желтой лихорадки противопоказано, поскольку существует риск развития летальной генерализованной инфекции.

Применение в сочетании с живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины против желтой лихорадки) не рекомендуется из-за риска развития системного, вероятно летального заболевания. Этот риск повышается у больных с ослабленным иммунитетом из-за основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины при наличии (полиомиелит).

Не рекомендуется одновременное применение нефротоксических и ототоксических средств, например аминогликозидов, ванкомицина, капреомицина и диуретиков. Из-за изменений почечного клиренса, спровоцированных применением данных средств, может повышаться токсичность.

При одновременном применении карбоплатина и петлевых диуретиков чаще возникают нарушения функции почек и слуха.

При комбинировании карбоплатина с другими веществами, подавляющими костный мозг, может усиливаться действие карбоплатина и/или дополнительно назначенных медикаментов на костный мозг. При одновременном применении с другими нефротоксическими средствами у пациентов может развиться тяжелая и длительная миелотоксичность за счет снижения почечного клиренса карбоплатина.

При одновременном приеме карбоплатина и варфарина следует быть очень аккуратным, поскольку наблюдались случаи повышения МНВ.

Не рекомендуется применять вместе с фенитоином, фосфенитоином из-за риска возникновения конвульсий, поскольку цитотоксические препараты снижают абсорбцию фенитоина в желудочно-кишечном тракте, а также из-за риска повышения токсичности или потери эффективности цитотоксических препаратов в связи с повышением метаболизма фенитоина.

Карбоплатин не следует назначать одновременно с препаратами, имеющими в своем составе хелатные части, поскольку теоретически они могут ослаблять противоопухолевое действие карбоплатина. Однако экспериментальные и клинические исследования показали, что диэтилдитиокарбамат не влияет на противоопухолевое действие карбоплатина.

Одновременное применение циклоспорина, такролимуса и сиролимуса может привести к развитию лимфопролиферативных заболеваний из-за усиленной иммуносупрессии.

Предостережение.

Лечение карбоплатином следует проводить под наблюдением опытного врача-онколога. Для лечения и предупреждения осложнений в больнице должны быть доступны средства диагностики состояния пациента.

Необходимо регулярно проводить анализ крови, а также функциональные тесты по определению состояния почек и печени. При обнаружении значительного угнетения функции спинного мозга или аномального функционирования почек или печени применение лекарственного средства следует прекратить.

Пациенты, уже прошедшие серьезное предварительное лечение (особенно с применением цисплатина), пациенты с плохим общим состоянием здоровья, пациенты в возрасте от 65 лет или пациенты, получающие одновременно лечение нефротоксическими лекарственными средствами, могут, как и пациенты с тяжелым нарушением функции почек. , страдать тяжелой или длительной миелосупрессией

Для этих групп пациентов начальная дозировка должна быть уменьшена (см. «Способ применения и дозы»).

Необходимо проводить регулярные обследования крови в целях наблюдения за результатами взаимодействия карбоплатина. Миелосупрессивное действие карбоплатина тесно связано с почечным клиренсом. У пациентов с ограниченной функцией почек необходимо контролировать параметры функции почек перед началом лечения и во время его проведения. Препарат следует прекратить при возникновении значительных отклонений от нормы показателей работы костного мозга или нарушений функции почек или печени.

Обычно продолжительность интервалов между курсами терапии должна быть не менее 4 недель. Введение карбоплатина приводит к тромбоцитопении, лейкопении и анемии.

Гематологическая токсичность. У пациентов, проходивших лечение карбоплатином, была зарегистрирована гемолитическая анемия с наличием серологических антител на препарат. Возникновение такой реакции может привести к летальному исходу.

Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения зависят от дозы и являются дозолимитирующим фактором при лечении. При лечении карбоплатином и после его завершения необходим частый контроль параметров периферической крови. При выявлении токсического действия лечение карбоплатином следует прекратить до момента нормализации показателей. У пациентов, получающих инъекции карбоплатина в рамках монотерапии, максимальное снижение уровней нейтрофилов, как правило, происходит на 21 день, а у пациентов, получающих комбинированную терапию, – на 15 сутки. Вообще, нельзя начинать следующий курс лечения карбоплатином до нормализации количества лейкоцитов и тромбоцитов. В данном случае действуют следующие нормы: для лейкоцитов – 2000 лейкоцитов/мм3для тромбоцитов – 100000 тромбоцитов/мм3.

Анемия может быть кумулятивной, и в некоторых случаях может потребоваться переливание крови.

Миелосупрессивные эффекты могут носить кумулятивный характер при сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией находятся в группе высокого риска возникновения инфекционных осложнений, в том числе с летальным исходом. При возникновении таких эффектов следует немедленно прекратить терапию карбоплатином.

Чтобы минимизировать аддитивные эффекты, необходимо тщательно планировать комбинированную терапию, включающую карбоплатин и другие миелосупрессивные вещества, особенно дозировку и график терапии. Пациенты, у которых наблюдается тяжелое угнетение функции костного мозга, могут нуждаться в поддерживающей трансфузионной терапии.

Сообщалось о случаях возникновения острой промиелоцитарной лейкемии и миелодиспластического синдрома (МДС)/острого миелоидного лейкоза (ГМЛ) через несколько лет после терапии с карбоплатином и другими противоопухолевыми средствами.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасным для жизни побочным эффектом. Применение карбоплатина следует прекратить при первых признаках микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение сывороточного билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины крови или лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Почечная недостаточность может оказаться необратимой после прекращения терапии и потребуется проведение диализа.

Аллергические реакции. При приеме карбоплатина иногда возникают аллергические реакции, например эритема, лихорадка без видимой причины и зуд. В некоторых случаях возникала анафилаксия, отек Квинке и анафилактоидные реакции, включая бронхоспазм, крапивницу и отек лица, очень редко лечение также заканчивается летальным исходом. При таких явлениях необходимо немедленно прекратить лечение карбоплатином и начать соответствующие лечебные мероприятия. Подобные реакции наблюдаются при применении других препаратов, содержащих соединение платины, они могут возникнуть через несколько минут после введения средства. Частота аллергических реакций при применении карбоплатина может возрастать при предварительном лечении средствами, содержащими соединения платины. Необходимо внимательно наблюдать за возможными аллергическими реакциями пациентов и проводить поддерживающее лечение, включая введение антигистаминных препаратов, адреналина и/или глюкокортикоидов.

Почечная токсичность и влияние на функционирование печени. Карбоплатин может привести к нарушению функции почек и печени. Очень высокие дозы карбоплатина (превышение рекомендуемой дозы в 5 раз в рамках монотерапии) привели к тяжелым аномалиям функции печени и почек. До настоящего времени не установлено, можно ли с помощью соответствующей гидратации бороться с данным влиянием на функцию почек. В случае нарушения функции почек или печени средней и тяжелой степени необходимо снижение дозы или прерывание лечения (см. «Побочные реакции»).

У пациентов с ограниченной функцией почек еще до начала лечения карбоплатином нефротоксический эффект может возникать чаще и иметь более тяжелую форму. Кроме того, возникновение нарушения функции почек более вероятно у тех пациентов, у которых под действием цисплатина возникла нефротоксичность. Хотя в настоящее время нет клинических данных, свидетельствующих об усилении нефротоксического эффекта, карбоплатин не рекомендуется комбинировать с аминогликозидами или другими нефротоксическими веществами.

Веноокклюзионная болезнь печени. Сообщалось о случаях обструкции печеночных вен (синдром синусоидальной обструкции печени), некоторые с летальным исходом. Следует проверять пациентов на наличие признаков и симптомов нарушения функции печени или портальной гипертензии, которые, вероятно, не являются результатом метастазов в печени.

Неврологическая токсичность. Необходимо регулярно проводить неврологические обследования и проверку слуха – прежде всего у пациентов, принимающих большие дозы карбоплатина. Иногда возникают такие проявления нейротоксичности, как парестезия, снижение глубоких сухожильных рефлексов и ототоксичность обычно легкой степени. Возникновение этих симптомов более вероятно у пациентов в возрасте от 65 лет или у тех, кто уже прошел курс лечения препаратами, содержащими соединения платины, или другими медикаментами, оказывающими негативное влияние на слух. Сообщалось о нарушении зрения, включая потерю зрения, при высокой дозировке карбоплатина. После окончания лечения высокими дозами зрение восстанавливалось в течение нескольких недель, как правило, в полном объеме или с небольшими ограничениями.

Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (СЗЗЛ) были зарегистрированы у пациентов, получавших карбоплатин в комбинированной химиотерапии. СЗЗЛ является редким, обратимым после прекращения лечения, быстро развивающимся неврологическим заболеванием, которое может включать в себя возникновение судорог, гипертонии, головной боли, спутанности сознания, слепота и другие визуальные и неврологические нарушения. Диагноз СЗЗЛ подтверждается результатами обследования головного мозга преимущественно с использованием МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Синдром лизиса опухолей (СЛП). Из постмаркетингового опыта применения известно о случаях синдрома лизиса опухолей у пациентов, проходивших лечение карбоплатином в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Следует контролировать пациентов с высоким риском возникновения СЛП, то есть пациентов с опухолями, клетки которых характеризуются высокой пролиферативной способностью, с высокой распространенностью опухоли и пациентов с высокой чувствительностью к цитотоксическим средствам, и проводить соответствующие меры предосторожности.

Исследования по изучению комбинированной терапии с применением карбоплатина и циклофосфамида показали, что у пациентов пожилого возраста тромбоцитопения развивается чаще, чем у младших. Поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек часто снижена, необходимо учитывать этот фактор при определении дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Применение живых или аттенуированных вакцин у пациентов с нарушением иммунной системы во время проведения химиотерапии, в том числе с использованием карбоплатина, может привести к развитию тяжелых или летальных инфекций. По этой причине следует избегать вакцинации пациентов с применением живой вакцины во время лечения карбоплатином. Неживые или инактивированные вакцины можно применять, однако реакция на такие вакцины может быть снижена (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Данные об исследовании канцерогенного потенциала карбоплатина отсутствуют. Однако есть сообщения о канцерогенных действиях веществ с схожим механизмом воздействия и схожей мутагенностью.

Безопасность и эффективность карбоплатина у детей и подростков не установлена.

Карбоплатин может вызвать тошноту и рвоту. Предмедикация противорвотными средствами может уменьшить частоту и интенсивность побочных действий.

Для приготовления раствора и введения карбоплатина нельзя использовать инструменты из материалов, содержащих алюминий (см. раздел «Несовместимость»).

Беременность. Применение карбоплатина в период беременности может привести к врожденным аномалиям развития. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. В рамках эксперимента с крысами карбоплатин показал свое эмбриотоксическое и тератогенное действие, а исследования in vitro и in vivo показали, что карбоплатин является мутагенным. Никаких контролируемых исследований с участием беременных не проводилось. При применении карбоплатина во время беременности или, если пациентка забеременела во время лечения, необходимо предупредить о потенциальной опасности для плода. В период беременности карбоплатин может применяться исключительно при наличии однозначных показателей. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности в период лечения карбоплатином. Беременным женщинам не следует применять карбоплатин.

Период кормления грудью. На данный момент неизвестно, проникает ли карбоплатин в материнское молоко. Из-за возможного негативного воздействия на ребенка нужно отказаться от грудного кормления в период лечения карбоплатином.

Карбоплатин противопоказан в период кормления грудью.

Фертильность. Карбоплатин является генотоксическим. Во время лечения карбоплатином, а также в течение не менее 6 месяцев после завершения лечения женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции для предупреждения беременности. Беременным и забеременевшим пациентам во время лечения рекомендуется получить консультацию генетика.

У пациентов, применяющих антинеопластическую терапию, может возникнуть гонадная супрессия, проявляющаяся аменореей или азооспермией. Эти эффекты зависят от дозы и длительности терапии и могут быть необратимы. Прогноз по степени ухудшения функции семенников или яичников осложнен из-за частого использования комбинаций нескольких антинеопластических препаратов, поэтому трудно оценить влияние отдельных лекарственных средств.

Половозревающим мужчинам, проходящим лечение карбоплатином, рекомендовано избегать зачатия в течение периода лечения и 6 месяцев после него. Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, рекомендовано рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала лечения карбоплатином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не исследовалась. Однако карбоплатин может вызвать тошноту, рвоту, нарушение зрения и ототоксичность. Таким образом, пациентам следует сообщить о возможном влиянии этих явлений на способность управлять автотранспортом и механизмами.

Лекарственное средство предназначено для внутривенного применения после разведения.

Карбоплатин вводится исключительно внутривенно.

Карбоплатин следует применять только под контролем врача с опытом применения химиотерапевтических препаратов.

Для взрослых пациентов, еще не проходивших лечение, при нормальной функции почек, то есть при клиренсе креатинина > 60 мл/мин, рекомендуется разовая внутривенная доза карбоплатина 400 мг/м2, вводимая методом коротких внутривенных инфузий (от 15 до 60 минут).

Нельзя проводить следующий курс лечения, пока не пройдет четыре недели после предыдущего курса лечения карбоплатином и пока количество нейтрофилов не достигнет значения по меньшей мере 2000 клеток/мм.3, а количество тромбоцитов - минимум 100000 клеток/мм.3.

Для пациентов с такими факторами риска, как предварительное лечение препаратами с миелосупрессивным действием и низкий показатель общего состояния (общее состояние по шкале Зуброда (шкала ECOG [Восточная объединенная онкологическая группа]) 2–4 или индекс Карновского менее 80), рекомендуется снижение начальной дозы на 20–25%.

В ходе начального курса лечения карбоплатином для коррекции дозы рекомендуется определять уровень наименьших значений гематологических показателей (nadir) путем еженедельного анализа крови.

Также для определения дозы можно использовать формулу Кальверта:

Доза (мг) = желаемая ППК (мг/мл × мин) × [СКФ (мл/мин) + 25]

ППК (AUC) – площадь под кривой

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

Примечание. При использовании формулы Кальверта общая доза карбоплатина рассчитывается в мг, а не в мг/м2.

Не применять формулу Кальверта для расчета доз для пациентов, предварительно получавших интенсивное лечение**.

**Интенсивным лечением считается:

- применение митомицина С;

- применение нитрозомочевины;

- комбинированное лечение доксорубицином/циклофосфамидом/цисплатином;

- комбинированное лечение с использованием 5 или более действующих веществ;

- лучевая терапия ≥ 4500 советов с наведением фокуса на поле размером 20 × 20 см или более чем на одно поле.

Применение карбоплатина следует отменить при резистентности опухоли, прогрессировании заболевания и/или при возникновении недопустимых побочных реакций.

Карбоплатин нельзя вводить с помощью инфузионных наборов, шприцев и иголок для инъекций, изготовленных из материалов, содержащих алюминий, поскольку это может уменьшить антинеопластическое действие препарата.

Как и при работе с цитостатиками вообще, при обращении с карбоплатином следует быть особенно аккуратным. Раствор должен готовить только специально обученный персонал в защитных перчатках, защитной маске и одежде. Необходимо избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками. Беременные должны избегать контакта с карбоплатином.

Ограниченная функция почек. У пациентов с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин повышен риск угнетения функций костного мозга.

Частота тяжелых форм лейкопении, нейтропении или тромбоцитопении при следующих дозировках является постоянной и составляет 25%:

Клиренс креатинина Начальная дозировка

41–59 мл/мин 250 мг/м2 поверхности тела

16–40 мл/мин 200 мг/м2 поверхности тела

Для оптимального применения карбоплатина необходима соответствующая коррекция дозы, а также регулярный частый контроль гематологических показателей и почек у пациентов с ограниченной почечной функцией. Данных о применении карбоплатина больным с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин недостаточно для рекомендации по лечению.

Все вышеприведенные рекомендации по дозам касаются исходного курса лечения. Следующие дозы следует корректировать в зависимости от переносимости препарата больными и приемлемого эффекта миелосупрессии.

Комбинированная терапия. Для оптимального применения карбоплатина в сочетании с другими миелосупрессивными веществами необходима коррекция дозы в соответствии с выбранным режимом и графиком терапии.

Пациенты младенческого возраста. Поскольку опыт применения карбоплатина у детей и подростков ограничен, нет рекомендаций по дозе для этой возрастной категории.

Пациенты пожилого возраста (65 лет). В зависимости от общего состояния здоровья пациента может потребоваться коррекция дозы во время первого или последующих курсов лечения.

Разведение средства. Перед инфузией концентрат следует развести.

Дети. Безопасность и эффективность использования для детей и подростков не установлена.

Симптомы передозировки. На первом этапе исследования вводили карбоплатин в дозах до 1600 мг/м.2 за один курс. При этой дозировке наблюдались такие опасные для жизни гематологические побочные реакции как гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия. На 9–25 сутки (в среднем на 12–17 сутки) были зарегистрированы самые низкие показатели гранулоцитов, тромбоцитов и гемоглобина. Через 8–14 дней (в среднем через 11 дней) гранулоциты снова достигли показателя ≥ 500/µл, тромбоциты снова достигли показателя ≥ 25 000/µл через 3–8 дней (в среднем через 7 дней).

Кроме того, наблюдались следующие негематологические побочные реакции: нарушение функции почек со снижением скорости клубочной фильтрации на 50%, нейропатии, ототоксичность, потеря зрения, гипербилирубинемия, мукозит, диарея, тошнота и рвота с головной болью, эритема и тяжелая инфекция. Слуховые нарушения в большинстве случаев были кратковременными и обратимыми.

Лечение передозировки. Специфического антидота для лечения передозировки карбоплатином не существует. Возможные осложнения при передозировке могут касаться угнетения функции костного мозга, а также нарушения функции печени и почек. При лечении гематологических побочных реакций эффективными средствами могут быть трансплантация костного мозга и трансфузия (тромбоциты, кровь).

Частота побочных эффектов определялась на основе данных относительно 1893 пациентов, получавших инъекции карбоплатина как монотерапию, и данных послерегистрационного опыта.

Побочные реакции приведены по классам систем/органов согласно MedDRA, а частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 до частота неизвестна (невозможно рассчитать на основании доступных данных).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы). Нечасто: повторное развитие опухолей (включая промиелоцитарный лейкоз, развивавшийся через 6 лет после проведения монотерапии карбоплатином и предварительной лучевой терапии) после окончания монотерапии карбоплатином, а также сообщалось об острых вторичных злокачественных новообразованиях после комбинированной терапии. не установлена).

Инфекции и инвазии. Часто: инфекции*. Частота неизвестна: пневмония.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия;

Дозолимитирующим фактором при лечении карбоплатином является миелосупрессия. У пациентов с нарушенной функцией почек, после предварительной лучевой терапии, с плохим общим состоянием здоровья и старше 65 лет миелосупрессия может иметь более тяжелое и длительное течение. Кроме того, угнетение костного мозга усиливается при сочетании карбоплатина с другими средствами, имеющими схожее миелосупрессивное действие. Если карбоплатин использовать в рамках монотерапии и в рекомендованной дозе в соответствии с показаниями для применения (частота приема средства), угнетение костного мозга, как правило, обратимо и некумулятивно.

При применении максимальных переносимых доз карбоплатина в рамках монотерапии около 30% пациентов наблюдалась тромбоцитопения со снижением количества тромбоцитов до минимального значения – менее 50000/мм.3. Минимальное значение достигается, как правило, на 14–21 день терапии, нормализация происходит в течение 35 дней после начала лечения. Приблизительно у 20% пациентов наблюдалась лейкопения с концентрацией лейкоцитов > 2000/мм.3, нормализация показателей начинается со дня достижения минимального значения (на 14–28 сутки) и происходит более медленно, как правило, в течение 42 дней после начала терапии.

Иногда количество тромбоцитов и лейкоцитов достигает исходных значений только после 35 и 42 дней соответственно. В этих случаях лечение карбоплатином следует повторять только когда количество тромбоцитов возросло до более чем 100000/мм.3, а количество лейкоцитов превысило 2000/мм.3.

Приблизительно у 18% пациентов наблюдалась нейтропения с количеством гранулоцитов 3. У 15% пациентов с нормальными начальными показателями наблюдался низкий уровень гемоглобина – менее 8 г/дл. Анемия часто развивается и может протекать кумулятивно. Частота анемии возрастала при повышении влияния инъекций карбоплатина. У пациентов, проходивших серьезное предварительное лечение (особенно с применением цисплатина), или пациентов с нарушением функции почек миелотоксичность более выражена. У пациентов с тяжелым общим состоянием здоровья, получавших инъекции карбоплатина, наблюдался рост частоты лейкопении и тромбоцитопении. Указанные побочные эффекты, как правило, обратимы, приводили к инфекционным и геморрагическим осложнениям у 4% и 5% пациентов, получавших инъекцию карбоплатина соответственно. Эти осложнения приводили к смерти у менее 1% пациентов. В общем, наблюдались также временные геморрагические осложнения.

Часто: геморрагия*. Жидкие: лихорадка, сепсис/септический шок. Частота неизвестна: недостаточность костного мозга, нарушение кроветворения, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром.

Со стороны иммунной системы. Частые: реакции гиперчувствительности, анафилактоидные реакции (редко приводящие к летальному исходу) могут возникать в течение нескольких минут после введения инъекции. Симптомы: бронхоспазм, крапивница, отек и покраснение лица, одышка, гипотензия, головокружение, анафилактический шок, свистящее дыхание и тахикардия (см. особенности применения).

Аллергические реакции возникали у менее 2% пациентов, и проявлялись в виде сыпей на коже,

Крапивницы, эритематозных высыпаний без очевидной этиологии или зуда. Некоторые аллергические реакции требуют дополнительного лечения (например, антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов или адреналина). К таким реакциям относятся анафилаксия/анафилактоидные реакции (иногда летальные), анафилактический шок, отек Квинке, отек и гиперемия лица, низкое артериальное давление, бронхоспазм, головокружение, хрипы, лихорадка, тахикардия и пирексия. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть в течение нескольких минут после инъекции.

Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто: после лечения карбоплатином было зарегистрировано снижение электролитов в сыворотке крови (магния (29%), калия (20%), натрия (29%) и кальция (22%)), однако эти проявления были не столь серьезными, чтобы вызвать клинические признаки или симптомы. Из них сообщалось о случаях ранней гипонатриемии. Жидкие: анорексия, гипонатриемия. Частота неизвестна: обезвоживание, синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы. Часто: периферическая нейропатия, парестезия, снижение глубоких сухожильных рефлексов, нарушение чувствительности, дисгевзия.

Частота возникновения периферической нейропатии после лечения карбоплатином составляет 4%. У большинства пациентов нейротоксичность ограничивается парестезиями и снижением глубоких сухожильных рефлексов. У пациентов от 65 лет или после предварительного лечения цисплатином повышается частота и интенсивность побочных действий. Парестезии, которые еще до начала лечения карбоплатином и вызванные прежде всего предварительной терапией с применением цисплатина, в ходе лечения карбоплатином могут сохраняться или ухудшаться.

В некоторых случаях сообщалось о симптомах со стороны центральной нервной системы, которые, однако, часто могут объясняться одновременным применением противорвотных препаратов.

У 1% пациентов наблюдались клинически значимые нарушения чувствительности (например нарушения зрения, изменения вкуса).

Частота неврологических побочных эффектов была выше у пациентов, получавших карбоплатин в рамках комбинированной терапии. Это может быть связано с кумулятивным воздействием.

Очень редки: инсульт головного мозга*. Частота неизвестна: цереброваскулярные расстройства, синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии. Возможны галлюцинации, тревожность и ужасы (ужасающие сновидения).

Со стороны органов зрения. Часто: при лечении средствами, содержащими соединения платины, были зарегистрированы временные нарушения зрения, вплоть до полной потери зрения. Эти нарушения, как правило, возникают только при терапии повышенными дозами у пациентов с нарушением функции почек. В рамках постмаркетингового мониторингового исследования были зарегистрированы случаи развития неврита зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и органов равновесия Очень часто: на основании аудиометрических исследований у 15% пациентов после лечения карбоплатином наблюдались субклинические нарушения слуха с ограничениями в верхнем диапазоне частот (4000–8000 Гц). Часто: клиническая ототокстичность. Только у 1% пациентов имели место клинические симптомы, преимущественно проявлявшиеся в виде шума в ушах. У пациентов с пониженной остротой слуха вследствие лечения цисплатином нарушения слуха могут сохраняться или ухудшаться.

Клинически значимая потеря слуха наблюдалась у детей, получавших более высокие дозы карбоплатина, чем это рекомендовано, в сочетании с другими препаратами, оказывающими негативное влияние на слух.

Частота неизвестна: потеря слуха.

Со стороны сердца. Часто: сердечно-сосудистые заболевания*. Очень редки: сердечно-сосудистые заболевания (сердечная недостаточность, эмболия), цереброваскулярные заболевания (апоплексический удар) (причинно-следственная связь с применением карбоплатина не установлена), аритмия, гипертония. Частота неизвестна: сердечная недостаточность*, ишемическая болезнь сердца (например, инфаркт миокарда, остановка сердца, стенокардия, ишемия миокарда)

Со стороны сосудов. Частота неизвестна: эмболия, гипертензия, гипотония.

Со стороны дыхательных путей, грудной полости и средостения. Частые респираторные нарушения, фиброз легких со сжимающей болью в груди и одышкой, интерстициальное заболевание легких, бронхоспазм; это следует учитывать, если можно исключить легочную гиперчувствительность.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень частые: рвота, тошнота, боль в животе; примерно у 15% пациентов наблюдалась тошнота без рвоты. 65% пациентов сообщили о рвоте, у трети из них была сильная рвота. Тошнота и рвота возникали в основном через 6–12 часов после введения карбоплатина. Эти симптомы, как правило, проходят при применении противорвотных средств и обычно исчезают в течение первых 24 часов после лечения. У четверти пациентов не возникает ни тошноты, ни рвоты. Только у 1% пациентов наблюдалась рвота, которая не подвергалась медикаментозному лечению. У пациентов, ранее получавших лечение, особенно с применением цисплатина, рвота возникает чаще. Также частота возникновения рвоты увеличивается, когда вводят карбоплатин одновременно с другими эметогенными лекарственными средствами.

17% пациентов сообщили о болевых ощущениях в области желудочно-кишечного тракта.

Часто: диарея (8%), запор (6%), мукозит, воспаление пищевода. Частота неизвестна: стоматит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы. Очень часто: сообщалось об изменениях функции печени легкой или средней тяжести примерно у трети пациентов с нормальными начальными показателями, получавшими лечение с применением карбоплатина. Уровень щелочной фосфатазы повышается чаще (у 24% пациентов), чем уровень сывороточной глютаминовой оксалоацетиновой трансаминазы (у 15% пациентов), уровень аланинаминотрансферазы в сыворотке крови или уровень общего билирубина (у 5% пациентов). Большинство отклонений от нормы спонтанно нормализуются в течение курса лечения. У половины пациентов эти изменения были в основном легкими и обратимыми.

В ограниченной группе пациентов, получавших высокие дозы карбоплатина в виде инъекций и которым производили автогенную трансплантацию костного мозга, отмечали нарушения со стороны функциональных показателей печени. Жидкие: тяжелые нарушения функции печени (включая острые некрозы печени), возникают после приема более высоких доз карбоплатина, чем это рекомендовано.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: алопеция, кожные заболевания. Жидкие: эксфолиативный дерматит. Частота неизвестна: крапивница, сыпь, эритема, зуд.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: заболевания опорно-двигательного аппарата. Жидкие: миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто: нарушение функции почек с клиренсом креатинина повышение уровня азота мочевины в крови.

Часто: урогенитальные нарушения, гиперурикемия, повышение уровня креатинина сыворотки возникало у 6% пациентов, повышение азота мочевины крови – у 14% и мочевой кислоты – у 5% пациентов. Однако

Эти явления обычно были легкой степени и обратимы приблизительно у половины пациентов. Клиренс креатинина оказался наиболее чувствительным показателем функции почек у пациентов, получавших инъекции карбоплатина: у 27% пациентов с базальным показателем 60 мл/мин или более возникало снижение клиренса креатинина во время терапии карбоплатином.

У пациентов, у которых наблюдалась ограниченная функция почек до начала лечения карбоплатином, нефротоксическое действие может возникать чаще или иметь более тяжелую форму.

Неизвестно, можно ли компенсировать это действие с помощью адекватной гидратации. В случае нарушения функции почек средней (клиренс креатинина 41–59 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 16–40 мл/мин) степени необходимо снизить дозу или прекратить прием средства.

Применение карбоплатина противопоказано пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. При применении обычных доз появление нарушений функции почек является нечастым. В целом нефротоксическое действие не требует снижения дозы или профилактических мер, например введение больших объемов жидкости или форсированного диуреза.

При значительных отклонениях результатов почечных тестов необходимо снижать дозы или прекращать терапию карбоплатином. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения». Гиперурикемия часто наблюдается у пациентов. Для уменьшения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови можно применять аллопуринол. Сообщалось о случаях гематурии, отеках.

Нарушение общего состояния и реакции в месте введения. Часто: астения. Нечасто: гриппоподобные симптомы, озноб, головные боли. Частота неизвестна: лихорадка без признаков инфекции, реакции в месте инъекции, такие как жжение, боль, покраснение, эритема, отек, крапивница и некроз, недомогание, экстравазация в месте инъекции.

Исследование. Очень часто: снижение клиренса креатинина, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, отклонение показателей функции печени, снижение содержания натрия, калия, кальция и магния в крови. Часто: повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня креатинина и уровня мочевины в крови.

* Летальное последствие в

# Из послерегистрационных данных.

18 месяцев.

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке для защиты от света и в недоступном для детей месте.

Нельзя смешивать лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделах «Особые меры предосторожности» и «Способ применения и дозы».

Для введения средства нельзя применять инфузионные системы, шприцы и иглы для инъекций, изготовленные из материалов, содержащих алюминий, поскольку это может уменьшить противоопухолевое действие средства.

По 5 мл (50 мг) или по 15 мл (150 мг) или по 45 мл (450 мг) или по 60 мл (600 мг) во флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в коробке.

По рецепту.

(ответственный за выпуск серий)

ЕБЕВЕ Фарма Гес. м. б. Х. Нфг. КГ

Или

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

Адрес

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.