Ирнизет концентрат д/инф. 20 мг/мл по 15 мл (флакон)

Действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

Другие составляющие: сорбит (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций, азот.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от прозрачного бесцветного до светло-желтого цвета раствор, свободный от видимых частиц.

Антинеопластические средства. Растительные алкалоиды. Ингибиторы топоизомеразы 1 (ТОР 1). Иринотекан. Код ATХ L01 CE02.

Фармакодинамика

Ирнизет является полусинтетическим веществом, производным камптотецина. Это противоопухолевый препарат, выступающий специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилестеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется к соединению SN-38, которое по сравнению с иринотеканом является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксическим относительно ряда линий опухолевых клеток. Подавление ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждениям одноцепочечной ДНК, которые блокируют репликативную вилку ДНК и оказывают цитотоксическое действие. Было установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и специфичен для S-фазы клеточного цикла.

Кроме противоопухолевой активности, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является угнетение активности ацетилхолинэстеразы.

Пациенты с пониженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) принимает участие в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, обеспечивающим наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. 1 особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора, этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера — Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (III и IV степеней) после введения средних или высоких доз иринотека >150 мг/м ² ). Связь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена.

Пациентам с известными гомозиготами по аллелю UGT1A1*28 следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать проявления гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точную величину понижения начальной дозы для этой группы пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозирования следует проводить исходя из того, как пациент переносит лечение (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). На сегодняшний день недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика

После введения иринотекана в дозе 100-750 мг/м ² путем 30-минутной инфузии каждые 3 недели наблюдается двух- или трехфазовая плазменная элиминация иринотекана. Средний плазменный клиренс – 15 л/ч/м ² , объем распределения в равновесном состоянии (Vss) – 157 л/м ² поверхности тела. Средний период полувыведения из плазмы крови во время первой фазы трехфазовой модели составлял 12 мин, во время второй фазы – 2,5 часа, во время третьей фазы – 14,2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

В исследовании in vitro связывание с белками плазмы крови иринотекана составило примерно 65%, а метаболита SN-38 – 95%.

Более 50% дозы иринотекана, введенного внутривенно, выделяется в неизмененном виде, 33% выделяется с калом, в основном через желчь, а 22% с мочой.

Клиренс иринотекана уменьшается почти на 40% у пациентов с билирубинемией (концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхнего предела нормы). У этих пациентов при дозе иринотекана 200 мг/м ² концентрация препарата в плазме крови была сравнима с таковой у больных раком с нормальными показателями функции печени при дозе 350 мг/м ² .

Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов иринотекана (например, лейконейтропении и диареи) связана с влиянием [площадь под кривой «концентрация – время» (AUC)] неизмененного иринотекана и его метаболита SN-38. Существенная взаимосвязь наблюдалась между гематологической токсичностью (уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и AUC иринотекана и его метаболита SN-38 при монотерапии.

Ирнизет применять для лечения пациентов с распространенным колоректальным раком:

• в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК), если пациенты не получали предварительную химиотерапию для лечения распространенного заболевания;

• в качестве монотерапии, если установленный режим лечения с применением 5-ФУ оказался неэффективным.

Ирнизет в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с диким типом гена KRAS, сопровождающимся усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЕФР), ранее не получавших химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей.

В комбинации с 5-ФУ, ФК и бевацизумабом Ирнизет применять в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением или без бевацизумаба) Ирнизет применять в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов в анамнезе.

• Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. «Особенности применения»).

• Период кормления грудью (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

• Уровень билирубина выше верхнего предела нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Особенности применения»).

• Тяжелая недостаточность костного мозга.

• Состояние здоровья по индексу ВОЗ >2.

• Сопутствующее лечение зверобоем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

• Введение живых аттенуированных вакцин.

Полная информация о противопоказаниях к цетуксимабу, бевацизумабу или капецитабину приведена в соответствующих инструкциях для медицинского применения этих лекарственных средств.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Ирнизет противопоказано:

Зверобой обыкновенный . Снижение уровня активного метаболита иринотекана SN-38 в плазме крови. В небольшом исследовании фармакокинетики (n = 5), где иринотекан в дозе 350 мг/м ² поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericum perforatum ) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита в иринотеке 42%. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом.

Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки). Риск развития системных заболеваний с возможным летальным исходом. Одновременное применение живых аттенированных вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение шести месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин, но ответ на такие вакцины может быть снижен.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Ирнизет не рекомендовано:

Одновременное применение иринотекана с сильными индукторами/ингибиторами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, поэтому его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) . Риск уменьшения эффективности иринотекана, SN-38, глюкоронида SN-38 и снижения фармакодинамического эффекта. Несколько исследований показали, что одновременное применение противосудорожных лекарственных средств - индукторов CYP3A4 снижает эффективность иринотекана, SN-38, глюкоронида SN-38 и приводит к снижению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных лекарственных средств заключалось в снижении AUC для SN-38 и глюкоронида SN-38 на 50% и более. Кроме индукции ферментов CYP3A, уменьшение эффективности иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением из желчи.

Кроме того, при применении с фенитоином возникает риск обострения судорог вследствие снижения всасывания фенитоина цитостатическими лекарственными средствами.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, внеконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин). В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87%, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб). Риск увеличения системной экспозиции SN-38 – активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать это, если применения такой комбинации нельзя избежать.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделализиб) — риск повышения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или идеализибом.

Лекарственные средства, которые вместе с препаратом Ирнизет следует применять с осторожностью:

Антагонисты витамина К. Увеличение риска геморрагических и тромботических осложнений при онкологических заболеваниях. При наличии показаний к применению антикоагулянтов - антагонистов витамина К необходимо чаще обычного контролировать международное нормализованное отношение (МНО).

Лекарственные средства, для одновременного применения с которыми иринотекану является оговорка:

Иммуносупрессанты (например, циклоспорин, такролимус) . Чрезмерное угнетение иммунной системы с риском пролиферации лимфоцитов.

Блокаторы нейромышечного взаимодействия . Невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечного взаимодействия. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, препараты, также оказывающие антихолинэстеразное действие, могут увеличивать длительность нейромышечной блокировки суксаметония и противодействовать нейромышечной блокировке недеполяризующих препаратов.

Другие комбинации:

5-ФУ/ФК . Одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб. Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительное влияние бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает возможности повышения токсичности, обусловленной их фармакологическими свойствами.

Цетуксимаб . Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Антинеопластические агенты (включая флуцитозин в качестве препарата 5-ФУ). Побочные реакции иринотекана, такие как миелосупрессия могут быть усилены другими антинеопластическими агентами, имеющими подобный профиль побочных реакций.

Использовать лекарственное средство Ирнизет следует исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Препарат следует применять исключительно под контролем квалифицированного врача, специализирующегося на проведении противораковой химиотерапии.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в следующих случаях Ирнизет следует применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков лечения:

- для лечения пациентов с факторами риска, в частности, пациентов с показателем общего состояния 2 по индексу ВОЗ;

- в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи); таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

Когда Ирнизет применяется в качестве монотерапии, его обычно назначают в дозировке один раз в 3 недели. Однако для пациентов, которым может понадобиться более тщательное наблюдение или имеющих особый риск тяжелой нейтропении, может потребоваться недельный режим дозирования.

Отсроченная диарея.

Пациентам следует сообщить о риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 ч после применения лекарственного средства Ирнизет и в любое время перед следующим курсом лечения. При монотерапии медиана развитие первого эпизода жидких стула составляло 5 дней с момента введения препарата иринотекана. Пациенты должны не медля сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию.

К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне имеется гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья по шкале ВОЗ ≥ 2 и женщины. При отсутствии должного лечения диарея может представлять угрозу жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стула пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили Ирнизет. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациент должен сообщить о возникновении диареи своему врачу или врачу отделения, в котором пациенту вводили Ирнизет.

Рекомендуемое сегодня противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг на первое применение, затем по 2 мг через каждые 2 часа). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; одновременно лечение не должно длиться менее 12 часов.

Если диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ниже 500 клеток/мм ³ ), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

- диарея, сопровождающаяся лихорадкой;

- диарея тяжелой степени (требующая регидратации внутривенным путем);

- диарея, сохраняющаяся в течение 48 ч после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять в профилактических целях даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Воздействие на систему крови.

В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени согласно шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (США) (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с начальным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении III–IV степени по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл.

В течение лечения препаратом Ирнизет рекомендовано еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно приступить к лечению фебрильной нейтропении (температура >38 °C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток/мм ³ ) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Со стороны печени.

На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5–3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика»), что повышает риск гематотоксичности. Если уровень билирубина превышает предел нормы более чем в 3 раза, применение лекарственного средства противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Тошнота и рвота.

Перед началом каждого курса лечения препаратом Ирнизет рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные средства. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Если рвота сопровождается отсроченной диареей, пациент нуждается в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») при развитии острого холинергического синдрома (ранняя диарея в комбинации с другими симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно. Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед каждым последующим применением лекарственного средства Ирнизет рекомендуется проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Со стороны дыхательной системы.

Во время лечения этим препаратом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, что проявляется в виде образования инфильтратов в легких, но заболевание может приводить к летальному исходу. К возможным факторам риска развития интерстициальной болезни легких относят применение препаратов, токсичных в отношении легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. За пациентами с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения следует тщательно наблюдать возникновение симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к препаратам, приводящим к некрозу тканей, его следует вводить с осторожностью и контролировать состояние инфузии относительно признаков воспаления. При попадании препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу лекарственного средства следует подбирать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника.

Пациентам не следует применять Ирнизет до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины в крови. Были случаи ОПН. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Лучевая терапия.

Пациенты, ранее получавшие облучение органов малого таза или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять это лекарство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию (например, облучение > 25% костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может потребоваться корректировка дозы препарата (см. способ применения и дозы).

Со стороны сердца.

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры по сведению к минимуму всех факторов риска, поддающихся регулированию (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Со стороны сосудов.

У пациентов с множественными факторами риска в дополнение к основному новообразованию применение иринотекана в редких случаях связывалось с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Прочие факторы.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом отмечались редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры по предотвращению беременности во время лечения и в течение 1 месяца после лечения, а мужчинам во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания курса лечения.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (например, кетоконазол) или индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм с другими препаратами. виды взаимодействий»).

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не следует назначать Ирнизет.

Лекарственное средство содержит сорбит. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, врач должен учесть это, прежде чем назначать лекарственное средство.

Контрацепция для мужчин и женщин.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры по предотвращению беременности во время лечения и в течение 1 месяца после лечения, а мужчинам репродуктивного возраста - во время лечения и в течение 3 месяцев после лечения.

Период беременности.

Данных по применению иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять этот препарат во время беременности за исключением неотложной потребности.

Период кормления грудью.

Меченый 14С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, кормящих грудью, на время лечения иринотеканом кормление грудью следует приостановить (см. раздел «Противопоказания»).

Воздействие на репродуктивную функцию.

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства.

Ирнизет равномерно влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 ч после применения лекарственного средства и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Лекарственное средство предназначено исключительно для взрослых. Раствор для инфузий следует разбавить и вводить в периферическую или центральную вену.

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение).

Рекомендованная доза лекарственного средства Ирнизет составляет 350 мг/м ² поверхности тела, которую следует вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 30–90 мин через каждые 3 недели (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение).

Эффективность и безопасность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали при применении нижеприведенной схемы дозирования (см. раздел «Фармакодинамика»).

· Ирнизет + 5-ФУ/ФК каждые 2 недели

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м ² 1 раз в 2 нед в виде внутривенной инфузии в течение 30–90 минут, после чего вводят ФК и 5-ФУ. Информацию о дозах и способах сопутствующего введения цетуксимаба можно найти в краткой характеристике этого лекарственного средства. Обычно применяют ту же дозу иринотекана, как и в предыдущих курсах лечения с применением схем, включающих иринотекан. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 ч после окончания инфузии цетуксимаба. За информацией о дозировках и способах применения бевацизумаба следует обращаться к краткой характеристике этого лекарственного средства. О дозировке и применении иринотекана в комбинации с капецитабином см. в разделе «Фармакологические свойства» и в соответствующих разделах короткой характеристики капецитабина.

Коррекция дозы.

Ирнизет следует вводить после исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI CTC [общие критерии оценки токсичности Национального института рака (США)] и после полного прекращения диареи, связанной с лечением.

В начале следующего курса введения путем инфузии дозу лекарственного средства Ирнизет и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1–2 нед для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии нижеперечисленных побочных реакций дозу лекарственного средства Ирнизет и/или 5-ФУ, если применяется, следует снизить на 15–20%:

- гематотоксичность [нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III–IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II–IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени)];

- негематологическая токсичность (III-IV степени).

Следует соблюдать рекомендации по модификации дозы цетуксимаба при его применении в комбинации с иринотеканом в соответствии с короткой характеристикой цетуксимаба.

Пациентам от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки. За информацией о корректировке дозы в случае комбинированной терапии следует обращаться к краткой характеристике капецитабина.

Продолжительность лечения.

Лечение препаратом Ирнизет следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушением функции печени.

Монотерапия.

- пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 по шкале ВОЗ начальную дозу лекарственного средства Ирнизет необходимо определять по уровню билирубина в крови (при увеличении уровня билирубина выше верхнего предела нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, более 50%, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гепатотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

- Для пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза составляет 350 мг/м ² поверхности тела.

- Для пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5–3 раза рекомендуемая доза составляет 200 мг/м ² поверхности тела.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы более чем в 3 раза не следует применять иринотекан (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применять Ирнизет пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследование применения препарата такой категории пациентов не проводилось (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводилось. В то же время пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у них гораздо чаще проявляется снижение биологических функций. Пациенты этой группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность иринотекана у детей еще не установлены. Данные отсутствуют.

Приготовление раствора

Подобно другим противоопухолевым препаратам, Ирнизет следует готовить к применению и вводить с осторожностью. Использование защитных очков, маски и перчаток обязательно.

При попадании концентрата или раствора для инфузии на кожу следует незамедлительно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а при попадании на слизистые оболочки следует незамедлительно смыть водой.

Подобно другим препаратам, вводящим путем инъекции, раствор лекарственного средства Ирнизет следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в концентрате или приготовленном растворе имеется заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Следуя нормам асептики, нужно набрать калиброванным шприцем необходимое количество лекарственного средства Ирнизет из флакона и ввести дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащую 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы. Тщательно перемешайте раствор, вручную вращая емкость.

Утилизация.

Все материалы, применяемые для растворения и введения лекарственного средства, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, применяемыми к цитотоксическим препаратам.

Дети.

Лекарственное средство предназначено только для взрослых. Безопасность и эффективность применения иринотекана детям до сих пор не установлены. Данные о применении детям отсутствуют.

Симптомы . Были получены сообщения о передозировке, что может привести к летальному исходу, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени.

Лечение. Известного антидота к иринотекану не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и вылечить возможные инфекционные осложнения.

Клинические исследования.

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в процессе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении лекарственного средства при других показаниях, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥1/10) дозоограничивающими побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 ч после введения препарата) и расстройства со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозоограничивающим токсическим эффектом. Нейтропения носила обратимый характер и не была кумулятивной; во время монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался острый транзиторный холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенная потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия

Нижеследующие побочные реакции, расцененные как возможно или вероятно связанные с применением лекарственного средства Ирнизет, наблюдались у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м ² в виде монотерапии. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке убывания степени тяжести. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14%. Среднее время до появления жидких стула после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение около 10% пациентов, получавших противорвотные препараты.

ЗапорНаблюдался у менее 10% пациентов.

НейтропенияНаблюдалась у 78,7% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) наблюдалась у 22,6% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 18% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм ³ , включая 7,6% с количеством нейтрофилов 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 22 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 6,2% пациентов и 1,7% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций встречались примерно у 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

АнемияВозникала приблизительно у 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина.

Тромбоцитопения (£50000 клеток/мм ³ . У многих пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, получавших монотерапию.

АстенияИмела тяжелое течение у менее 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

ЛихорадкаВ случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении наблюдалась у 12% пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные показатели

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3% пациентов.

Комбинированная терапия.

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь в 88% случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Далее приведены побочные реакции, которые наблюдались при применении капецитабина в комбинации с иринотеканом дополнительно к реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином, или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия.

Часто все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто побочные реакции III и IV степеней: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Далее приведены побочные реакции III и IV степеней тяжести, которые наблюдались при применении капецитабина в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом дополнительно к реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином, или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Часто побочные реакции III и IV степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба в болюсную дозу комбинации препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени – диареи и лейкопении по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу комбинации иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

В процессе клинических исследований очень часто наблюдались побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака (США), возможно или вероятно связанные с применением терапии, со стороны таких систем органов: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Далее приведены побочные реакции, которые возможно или вероятно были связаны с применением иринотекана и наблюдались у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м ² в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9%.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с более низкой частотой (у 2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

ЗапорПри применении иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4% пациентов.

НейтропенияНаблюдалась у 82,5% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) была у 9,8% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67,3% пациентов количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм ³ , включая 2,7% с количеством нейтрофилов 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 7-8 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 3,4% пациентов и 0,9% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции были примерно у 2% пациентов (0,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1% пациентов (0,5% всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

АнемияНаблюдалась у 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина)

Тромбоцитопения (

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.

АстенияИмела тяжелое течение у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные характеристики.

Транзиторное повышение (I и II степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести этой побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровней амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю.

В клинических исследованиях применение иринотекана сообщали о таких побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидамикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головной боль, обмороки, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапное летальное последствие).

Послерегистрационное наблюдение.

Частота возникновения побочных реакций, обнаруженных в период послерегистрационного наблюдения, неизвестна (невозможно установить на основе имеющихся данных).

*Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

**Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

***Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Особые меры предосторожности».

По 2 мл/40 мг или 5 мл/100 мг, или 15 мл/300 мг, или 25 мл/500 мг во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Юджиа Фарма Спешиелитиз Лимитед / Eugia Pharma Specialities Limited.

Адрес

Сарвей № 550, 551 и 552, Колтур Виладж, Шамипет Мандал, Медчал-Малкаджири, Дистрикт Медчал, Телангана, 500101, Индия / Survey no. 550, 551 & 552, Kolthur Village, Shameerpet Mandal, Medchal-Malkajgiri, District Medchal, Telangana, 500101, Индия.