Герцептин раствор д/ин. 600 мг / 5 мл по 5 мл (флакон)

Действующее вещество : трастузумаб;

1 флакон (5 мл) содержит трастузумабу 600 мг;

Другие составляющие: рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, L-метионин, полисорбат 20, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до опалесцирующей от бесцветного до желтоватого цвета.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и антитела конъюгаты с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецепторы 2 эпидермального фактора роста человека).

Код ATX L01F D01.

Фармакодинамика

Препарат ^{Герцептин} для подкожного введения содержит рекомбинантную гиалуронидазу человека (rHuPH20), фермент, используемый для увеличения диффузии и всасывания при одновременном введении с препаратами для подкожного применения.

Трастузумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, относящееся к классу IgG1, к рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Гиперекспрессия HER2 наблюдается в 20–30% случаев первичного рака молочной железы. Исследования с участием пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность выживаемости без заболевания меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессии HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может шелушиться в сосудистое русло и определяться в сыворотке крови.

Механизм действия

Трастузумаб с высокой аффинностью и специфичностью связывается с субдоменом IV, юкстамембранным регионом внеклеточного домена HER2. Связывание трастузумаба с HER2 ингибирует лигандозависимую передачу HER2-сигнала и предупреждает протеолиз его внеклеточного домена и механизм активации HER2. В ходе исследований на животных и опытов in vitro было показано, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является мощным медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности. In vitro антителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба предпочтительно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы

^{Герцептин}Следует применять только пациентам с опухолями и гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, которые определяются только с помощью точного и валидированного метода. Гиперекспрессию HER2 следует выявлять с помощью иммуногистохимического анализа блоков фиксированных клеток опухоли (см. раздел «Особенности применения»). Амплификацию гена HER2 следует выявлять с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] или хромогенной гибридизации in situ [CISH] блоков фиксированных клеток опухоли. ^{Герцептин} следует применять только пациентам с выраженной гиперэкспрессией HER2 (окраска должна оцениваться на 3+) или положительными результатами FISH или CISH.

Чтобы получить точные и воспроизводимые результаты, исследование следует проводить в специализированной лаборатории с применением валидированных методов.

Рекомендуемая система оценки окраски с помощью иммуногистохимического анализа приведена в таблице 1.

Таблица 1

В общем, результаты FISH считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 на клетку опухоли к количеству копий хромосомы 17 превышает или равно 2 или если наблюдается более 4 копий гена HER2 на клетку опухоли, если не используется хромосома 17 в качестве контроля.

В общем, результаты CISH считаются положительными, если наблюдается более 5 копий гена HER2 на ядро более чем в 50% клеток опухоли.

Подробную информацию о проведении анализа и интерпретации результатов см. инструкции валидированных методов FISH и CISH. Также могут применяться официальные рекомендации по тестированию HER2.

Относительно других методов, которые можно применять для оценки белка HER2 или экспрессии гена, анализы следует выполнять только в лабораториях с должным образом валидированными методами. Такие методы должны быть чувствительны и достаточно точны, чтобы продемонстрировать гиперэкспрессию HER2, а также должны четко различать умеренную (2+) и выраженную (3+) гиперэкспрессию HER2.

Фармакокинетика

Фармакокинетика трастузумаба, который вводили подкожно в дозе 600 мг каждые 3 недели, сравнивалась с таковой у трастузумаба для внутривенного введения (погрузочная доза 8 мг/кг, поддерживающая доза 6 мг/кг каждые 3 недели) в исследовании ІІІ фазы. Фармакокинетические результаты для копервинной конечной точки, минимальной концентрации предозы курса 8 (Cmin), продемонстрировали аналогичность такого препарата ^{Герцептин} для подкожного введения и препарата ^{Герцептин} для внутривенного введения, с коррекцией по массе тела.

Средняя минимальная концентрация во время фазы неоадъювантной терапии на момент предозы курса 8 была выше в группе применения препарата ^{Герцептин} для подкожного введения (78,7 мкг/мл), чем в группе применения препарата ^{Герцептин} для внутривенного введения (57,8 мкг). /мл). Во время фазы адъювантной терапии к моменту предозы курса 13 средняя минимальная концентрация составляла 90,4 мкг/мл и 62,1 мкг/мл соответственно. Как следует из данных, полученных в исследовании BO22227, равновесное состояние при внутривенном введении препарата было достигнуто в течение 8-го цикла терапии. В случае подкожного введения препарата ^{Герцептин} концентрации его достигали приблизительно равновесного состояния после введения дозы в 7-м цикле терапии (перед введением очередной дозы препарата в цикле 8) с небольшим увеличением концентрации (15%) до 13-го цикла терапии. Средняя минимальная концентрация на момент предозы курса 18 для подкожного введения составляла 90,7 мкг/мл и была подобна таковой на момент 13 курса, что свидетельствует об отсутствии дальнейшего роста концентрации после 13 курса.

Медиана Тmax после подкожного введения составляла около 3 дней, при этом наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность (диапазон 1–14 дней). Средняя максимальная концентрация была ожидаемо ниже в группе подкожного введения препарата ^{Герцептин} (149 мкг/мл), чем в группе внутривенного введения трастузумаба (значение на момент конца инфузии – 221 мкг/мл).

Средняя AUC0-21 день после введения дозы 7 курса была примерно на 10% выше в группе подкожного введения препарата ^{Герцептин} , чем в группе внутривенного введения препарата ^{Герцептин} , при этом средняя AUC составляла 2268 мкг/сут/л и 2056 мкг/сут. л соответственно. AUC0-21 день после введения дозы 12 курса была примерно на 20% выше в группе подкожного введения препарата ^{Герцептин} , чем в группе внутривенного введения препарата ^{Герцептин} , при этом средняя AUC составляла 2610 мкг/сут/л и 2179 мкг/сут/ в соответствии. В связи с существенным влиянием массы тела на клиренс трастузумаба и применением фиксированной дозы для подкожного введения разница между экспозициями при подкожном и внутривенном введениях зависела от массы тела: у пациентов с массой тела в равновесном состоянии была примерно на 80% выше в группе подкожного введения. трастузумаба, чем в группе внутривенного введения, тогда как в группе с наивысшей массой тела (>90 кг) AUC была на 20% ниже в группе подкожного введения трастузумаба, чем в группе внутривенного введения.

Популяционная фармакокинетическая модель с параллельным линейным и нелинейным характером выведения из центральной камеры была построена с использованием объединенных фармакокинетических данных, полученных в исследовании фазы III BO22227 при подкожном и внутривенном введении препарата ^{Герцептин®} , для описания фармакокинетических концентраций. рака молочной железы после внутривенного и подкожного введения препарата ^{Герцептин} . Биодоступность вводимого подкожно трастузумаба составила 77,1 %; константа скорости абсорбции первого порядка – 0,4 суток - 1. Линейный клиренс был равен 0,111 л/сут; объем распределения центральной камеры (Vc) – 2,91 л. Значения параметров уравнения Михаэлиса – Ментен составляли 11,9 мг/сут и 33,9 мкг/мл для Vmax и Km соответственно. Масса тела и активность сывороточной аланинаминотрансферазы (СГПТ/АЛТ) статистически значимо влияли на фармакокинетику препарата, однако использование фармакокинетических моделей показало, что никакая корректировка дозы препарата не требуется для пациентов с ранними стадиями рака молочной железы. Прогнозируемые значения фармакокинетических параметров препарата (медиана 5–95 процентили) в популяции пациентов с ранними стадиями рака молочной железы при режимах дозирования препарата ^{Герцептин} при подкожном введении приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Выведение трастузумаба из организма

Период выведения трастузумаба из организма оценивался после подкожного введения с помощью популяционной фармакокинетической модели. Результаты этих моделирований свидетельствуют, что по меньшей мере у 95% пациентов в период до 7-го месяца будут достигаться концентрации 1 мкг/мл (прогнозируется, что примерно у 3% популяции будут наблюдаться минимальные концентрации (Cmin,ss) препарата или выведение из организма составит примерно 97% ).

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы

Лечение взрослых больных с метастатическим раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

- как монотерапия для пациентов, уже получивших по меньшей мере две схемы химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания (предыдущая химиотерапия должна включать по меньшей мере антрациклин и таксан, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов неуместно); а также для пациентов с положительным гормональным рецепторным статусом, у которых гормональная терапия была неэффективной, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов неуместно;

- в комбинации с паклитакселом для пациентов, еще не получавших химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания и которым назначение антрациклинов не показано;

- в комбинации с доцетакселом для пациентов, еще не получавших химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания;

- в комбинации с ингибитором ароматазы для пациентов в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с гормонопозитивным рецепторным статусом, которые еще не получали лечение трастузумабом.

Ранний рак молочной железы

Лечение взрослых больных с ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

- после проведения хирургического вмешательства; завершение химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и (если это применимо) лучевой терапии (см. раздел «Фармакодинамика»);

- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;

- в комбинации с адъювантной химиотерапией, в состав которой входит доцетаксел и карбоплатин;

- в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата ^{Герцептин} для адъювантной терапии местнораспространенного (в том числе воспалительного) рака молочной железы или опухолей >2 см в диаметре (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Препарат следует применять только пациентам с метастатическим или ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2 по результатам точного и валидированного анализа.

Гиперчувствительность к трастузумабу, мышиным белкам, гиалуронидазе или любым вспомогательным веществам, указанным в разделе «Состав». Тяжелая одышка в покое, обусловленная осложнениями вследствие прогрессирования злокачественного заболевания, или одышка, требующая применения дополнительной оксигенотерапии.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Специальные исследования взаимодействий препарата ^{Герцептин} с другими лекарственными средствами не проводились. Клинически значимых взаимодействий при сопутствующем применении между препаратом ^{Герцептин} и лекарственными средствами, применявшимися в клинических исследованиях, не наблюдалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств

Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований BO15935, M77004 у женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что экспозиция паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов – 6-α-гидроксилпаклитаксела, POH, и доксовалась) присутствии трастузумаба (погрузочная доза 8 мг/кг или 4 мг/кг с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели или 2 мг/кг каждую неделю внутривенно соответственно). Однако трастузумаб может увеличивать общую экспозицию доксорубицина метаболита (7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинон, D7D). Биодоступность D7D и клиническое значение повышения этого метаболита были невыясненными.

Данные, полученные в одногрупповом исследовании JP16003 препарата Герцептин ^® (погрузочная доза 4 мг/кг и 2 мг/кг внутривенно еженедельно) и доцетаксела (60 мг/м ² внутривенно) у женщин японской национальности с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, что одновременное применение препарата ^{Герцептин} не влияло на фармакокинетику одной дозы доцетаксела. В ходе исследования JP19959 исследования BO18255 (ToGA) с участием мужчин и женщин японской национальности с распространенным раком желудка изучалась фармакокинетика капецитабина и цисплатина при применении с препаратом ^{Герцептин} или без него. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что экспозиция биологически активных метаболитов (например 5-ФУ) капецитабина не изменялась при сопутствующем применении цисплатина или при сопутствующем применении цисплатина и препарата Герцептин ^® . Однако капецитабин продемонстрировал более высокие концентрации и более длительный период полувыведения при сопутствующем применении с препаратом ^{Герцептин} . Данные также свидетельствуют, что на фармакокинетику цисплатина не влияло одновременное применение капецитабина или одновременное применение капецитабина и препарата ^{Герцептин} .

Анализ фармакокинетических данных, полученных в ходе исследования H4613g/GO01305 с участием пациентов с метастатическим или местнораспространенным неоперабельным HER2-положительным раком, дал основание предположить, что трастузумаб не оказывал никакого влияния на фармакокинетику карбоплатина.

Воздействие противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении смоделированной концентрации препарата ^{Герцептин} в сыворотке крови после монотерапии трастузумабом (4 мг/кг нагрузочная доза; 2 мг/кг каждую неделю внутривенно) и имеющейся концентрации в сыворотке крови у женщин японской национальности с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы JP16003 фармакокинетического воздействия при одновременном применении доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Сравнение результатов фармакокинетических исследований фазы II (BO15935 и M77004) и одного исследования фазы III (H0648g), в которых пациенты получали одновременное лечение препаратом Герцептин ^® и паклитакселом, и двух исследований фазы II, в которых Герцептин ^® применялся в режиме моноMO2 ), у женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы свидетельствует, что индивидуальная и средняя минимальная концентрация трастузумаба в сыворотке крови варьирует в исследованиях, однако нет четкого влияния одновременного применения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Сравнительный по отношению к ФК трастузумаба анализ данных, полученных в ходе исследования M77004, во время проведения которого женщины с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы получали лечение одновременно препаратом Герцептин ^® , паклитакселом и доксорубицином, с данными относительно фармакокинетики трастузумаба, исследований, где Герцептин применяли как монотерапию (^H0649g ) или в комбинации с антрациклином и циклофосфамидом или паклитакселом (исследование H0648g), не выявил влияния доксорубицина и паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Анализ фармакокинетических данных, полученных в ходе исследования H4613g/GO01305, дал основание предположить, что карбоплатин никак не влиял на фармакокинетику трастузумаба.

Одновременное назначение анастрозола не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Для обеспечения улучшения отслеживания биологических препаратов, торговое название и номер серии введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы.

HER2-тестирование следует проводить в специализированной лаборатории, которая может гарантировать соответствующую валидацию методов тестирования (см. раздел «Фармакодинамика»).

На сегодняшний день нет данных, полученных в ходе клинических исследований, о повторном применении препарата ^{Герцептин} пациентам, ранее получавшим лечение препаратом ^{Герцептин} в составе адъювантной терапии.

Кардиальная дисфункция

У пациентов, получающих лечение препаратом ^{Герцептин} , наблюдается повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности (II–IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), а также бессимптомной кардиальной дисфункции. Такие явления наблюдались у пациентов, получавших лечение ^{Герцептином} как монотерапию или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в частности после химиотерапии, включавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Такие явления могут быть средней или тяжелой и ассоциировались с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Кроме того, следует проявлять осторожность при лечении пациентов с повышенным кардиальным риском, т. е.

Все пациенты, которым планируется назначение препарата ^{Герцептин} , особенно те, кто раньше получал препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны сначала пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ и эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию. магнитно-резонансную томографию Мониторинг поможет выявить пациентов, у которых развилась кардиологическая дисфункция. Оценку функции сердца, которая проводилась до лечения, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препарата ^{Герцептин} . До начала лечения препаратом ^{Герцептин} следует провести тщательную оценку его пользы и риска.

Как следует из популяционного фармакокинетического анализа всех имеющихся данных, трастузумаб может сохраняться в кровообращении до 7 месяцев после прекращения лечения препаратом ^{Герцептин} (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Больным, принимающим антрациклины после завершения терапии препаратом ^{Герцептин} , может угрожать более высокий риск кардиотоксичности. Следует по возможности избегать применения антрациклинов до 7 месяцев после прекращения терапии препаратом ^{Герцептин} . При применении антрациклинов необходимо тщательно контролировать функцию сердца пациентов.

Вопрос о формальном исследовании функции сердца следует рассмотреть пациентам, у которых выявили сердечно-сосудистые риски после начального обследования. У всех пациентов во время лечения необходимо контролировать функцию сердца (например, каждые 12 недель). Мониторинг функции сердца может помочь раннему выявлению пациентов с кардиальной дисфункцией. При наличии бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще (например, каждые 6–8 недель). При наличии стойкого снижения фракции выброса левого желудочка, даже при отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии препаратом ^{Герцептин} при условии, что у конкретной пациентки она не дает явных клинических преимуществ.

Безопасность продолжения или восстановления терапии препаратом ^{Герцептин} для пациентов, у которых развилась кардиальная дисфункция, проспективно не изучалась. Если процентное снижение фракции выброса левого желудочка составляет 10 или более процентных пунктов от начального значения и составляет менее 50%, терапию препаратом ^{Герцептин} следует остановить и провести повторное исследование фракции выброса левого желудочка через 3 недели. Если фракция выброса левого желудочка за это время не улучшается или, наоборот, ухудшается или развивается симптоматическая застойная сердечная недостаточность, применение препарата ^{Герцептин} следует прекратить, если только польза от его применения для конкретной пациентки не превышает риск. Таких пациентов следует направить на обследование и мониторинг к кардиологу.

С появлением симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии препаратом ^{Герцептин} необходимо назначить стандартное лечение застойной сердечной недостаточности. Состояние большинства пациентов, у которых развилась застойная сердечная недостаточность или бессимптомная кардиальная дисфункция в базовых исследованиях, улучшилось при применении стандартной медикаментозной терапии застойной сердечной недостаточности, включавшей ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы ангиотензиновых рецепторов и бета. Большинство пациенток с кардиальными симптомами и доказательствами клинической пользы препарата ^{Герцептин} терапию продолжали без дополнительных клинических явлений со стороны сердца.

Метастатический рак молочной железы

Комбинацию препарата ^{Герцептин} и антрациклинов не следует применять пациентам с метастатическим раком молочной железы.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших лечение антрациклинами, также существует риск развития кардиальной дисфункции при лечении препаратом ^{Герцептин} , хотя это риск меньше, чем при одновременном применении ^{Герцептина} и антрациклинов.

Ранний рак молочной железы

У пациентов с ранним раком молочной железы оценку функции сердца, которая проводилась до лечения, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препарата ^{Герцептин} . Пациентам, получающим химиотерапию, включающую антрациклин, рекомендуется дальнейший мониторинг, который следует проводить ежегодно в течение пяти лет с даты последнего введения препарата ^{Герцептин} или дольше при дальнейшем снижении фракции выброса левого желудочка.

Из основных клинических исследований препарата ^{Герцептин} для адъювантного и неоадъювантного лечения раннего рака молочной железы исключали пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей медикаментозного лечения, застойной сердечной недостаточностью в анамнезе (II–IV функциональный класс Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), фракцией выброса левого желудочка менее 55%, другими кардиопатиями, аритмией, требующей медикаментозного лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией (разрешалось включать в исследование пациентов медикаментозной терапии) и гемодинамически эффективным перикардиальным экссудатом. В связи с этим применение препарата ^{Герцептин} таким пациентам не рекомендуется.

Адъювантная терапия

Комбинацию препарата ^{Герцептин} и антрациклинов применять не следует в режиме адъювантной терапии.

У пациентов с ранним раком молочной железы наблюдалось увеличение частоты симптоматических и бессимптомных кардиальных событий при применении препарата Герцептин ^® (форма выпуска для внутривенного введения) после применения химиотерапии, содержащей антрациклин, по сравнению с таковой при применении схем терапии доцетакселом и карбоплатином, не включавшим антрациклин, и это было более выражено при применении препарата ^{Герцептин} (форма выпуска для внутривенного введения) одновременно с таксанами, чем при их последовательном применении. Независимо от применяемой схемы большинство симптоматических кардиальных событий произошли в течение первых 18 месяцев. В одном из трех основных исследований (BCIRG006), в котором средняя продолжительность последующего наблюдения составляла 5,5 года, постоянный рост кумулятивной частоты симптоматических явлений со стороны сердца или изменений фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) отмечался у 2,37% пациентов, которым вводили препарат Герцептин сопутствует ^{таксану} после терапии антрациклинами, и примерно у 1% пациентов в двух группах схем сравнения (антрациклин + циклофосфамид с последующим применением соответственно таксана и карбоплатина и таксана и препарата Герцептин ^® ).

Факторами риска возникновения кардиальных событий, идентифицированных в четырех масштабных исследованиях адъювантной терапии, были пожилой возраст (более 50 лет), низкий начальный уровень фракции выброса левого желудочка (фракции выброса левого желудочка на 10–15 процентных пунктов, предварительное или одновременное средств У пациентов, получавших ^{Герцептин} после завершения адъювантной химиотерапии, риск кардиальной дисфункции был ассоциирован с более высокой кумулятивной дозой антрациклина, применявшегося до начала лечения препаратом ^{Герцептин} , и высоким индексом массы тела (>25 кг/м ² ).

Неоадъювантная/адъювантная терапия

Пациентам с ранним раком молочной железы, отвечающим критериям назначения неоадъювантно-адъювантной терапии, ^{Герцептин} следует применять одновременно с антрациклинами только в случае, если ранее такие больные не получали химиотерапию; антрациклин следует применять только в низких дозах, т. е. максимальная кумулятивная доза доксорубицина должна составлять 180 мг/м ² или эпирубицина 360 мг/м ² .

Если пациенты одновременно получали полный курс антрациклинов в низких дозах и ^{Герцептин} в неоадъювантном режиме, после хирургического лечения не следует применять цитотоксическую химиотерапию. В других ситуациях решения о необходимости назначения дополнительной цитотоксической химиотерапии принимаются на основе индивидуальных факторов.

Опыт одновременного применения трастузумаба со схемами терапии, содержащими антрациклины в низких дозах, ограничен в настоящее время двумя исследованиями (MO16432 и BO22227).

В ходе основного исследования ^MO16432 Герцептин применяли одновременно с неоадъювантной химиотерапией, которая включала 3 цикла доксорубицина (кумулятивная доза которого составляла 180 мг/м ² ). Частота проявлений симптоматической кардиальной дисфункции составляла 1,7% в группе лечения препаратом ^{Герцептин} .

В ходе базового исследования ^BO22227 Герцептин применяли одновременно с неоадъювантной химиотерапией, которая включала 4 цикла эпирубицина (кумулятивная доза которого составляла 300 мг/м ² ); при средней продолжительности последующего наблюдения, превышающей 70 месяцев, частота сердечной недостаточности/застойной сердечной недостаточности составляла 0,3% при применении препарата ^{Герцептин} для внутривенного введения и 0,7% при применении препарата для подкожного введения. У пациентов с низшей массой тела (для ^{подкожного} введения не ассоциировалось с повышенным риском явлений со стороны сердца или значительного снижения фракции выброса левого желудочка).

Клинический опыт применения пациентам старше 65 лет ограничен.

Реакции, связанные с введением

Реакции, связанные с введением препарата, возникают при подкожном введении препарата ^{Герцептин} . Премедикацию можно применять для снижения риска возникновения реакций, связанных с введением препарата.

Хотя о серьезных реакциях, связанных с введением препарата, включая одышку, артериальную гипотензию, затрудненное или свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардию, сниженное насыщение кислородом и дыхательную недостаточность, не сообщалось в клиническом исследовании при применении препарата Герцептин ^® осторожность, поскольку указанные реакции наблюдались при применении препарата ^{Герцептин} для внутривенного введения. За состоянием пациентов следует наблюдать реакцию, связанную с введением препарата, в течение 30 минут после первой инъекции и в течение 15 минут после последующих инъекций. При возникновении связанных с введением препарата реакций легкой степени тяжести следует применять анальгетики/антипиретики, такие как меперидин или парацетамол или антигистаминные препараты, например дифенгидрамин. Серьезные реакции, которые возникали при применении препарата ^{Герцептин} для внутривенного введения, успешно лечились с помощью кислорода, бета-агонистов и кортикостероидов. Редко эти реакции ассоциировались с летальными клиническими последствиями. У пациентов, у которых развилась одышка в покое, вызванная метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, может быть повышен риск летальных реакций, связанных с введением препарата. Поэтому таким пациентам не следует применять препарат ^{Герцептин} (см. раздел «Противопоказания»).

Реакции со стороны легких

Следует проявлять осторожность при применении препарата ^{Герцептин} для подкожного введения, поскольку побочные реакции тяжелой степени со стороны легких наблюдались на фоне применения препарата ^{Герцептин} для внутривенного введения в период постмаркетингового применения (см. раздел «Побочные реакции»). Эти явления иногда были летальными; они могут возникать как проявление инфузионных реакций или иметь отсроченное начало. Кроме того, сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска интерстициальной болезни легких включают в себя предварительное или сопутствующее применение других антинеопластических средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. Больным, страдающим одышкой в покое, обусловленной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, грозит риск легочных реакций, поэтому их не следует лечить препаратом ^{Герцептин} (см. раздел «Противопоказания»). Следует проявлять осторожность в отношении пневмонита, особенно у пациентов, получающих одновременное лечение таксанами.

Натрий

Препарат ^{Герцептин} содержит менее 1 ммоль (менее 23 мг) натрия в одной дозе, т. е. практически свободен от натрия.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом ^{Герцептин} и в течение 7 месяцев после окончания лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Беременность

Влияние на репродуктивную функцию изучалось у животных при применении препарата в дозах, до 25 раз превышающих недельную поддерживающую дозу для человека 2 мг/кг массы тела трастузумаба для внутривенного введения. Однако признаков вреда для плода или нарушения фертильности в исследованиях отмечено не было. Была отмечена передача трастузумаба через плаценту на ранних (20–50 день беременности) и поздних (120–150 день беременности) сроках периода развития. Неизвестно, может ли ^{Герцептин} повлиять на репродуктивную функцию. Поскольку исследования влияния на репродуктивную функцию у животных не всегда позволяют предусмотреть ответ у человека. Применение препарата ^{Герцептин} следует избегать во время беременности, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможный риск для плода.

В период послерегистрационного применения препарата ^{Герцептин} были зарегистрированы случаи нарушения развития почек плода и/или их функций, сопровождавшихся олигогидрамнионом, некоторые случаи ассоциировались с летальной гипоплазией легких плода, если женщина получала ^{Герцептин} в период беременности. Забеременевших женщин следует проинформировать о возможности вреда для плода. Если беременная женщина получает лечение ^{Герцептином} или если пациентка забеременела во время лечения ^{Герцептином} или в течение 7 месяцев после получения последней дозы ^{Герцептина} , рекомендуется тщательное наблюдение с участием многопрофильной группы специалистов.

Кормление грудью

Во время исследований применения препарата на обезьянах Cynomolgus в дозах, в 25 раз превышающих недельную поддерживающую дозу для человека 2 мг/кг массы тела препарата ^{Герцептин} для внутривенного введения со 120 по 150 день беременности, было установлено, что трастузумаб секретируется в грудное молоко после родов. Влияние трастузумаба внутриутробно и наличие трастузумаба в сыворотке крови родившихся обезьянок не оказывало какого-либо нежелательного влияния на их рост или развитие в течение периода со дня рождения до 1 месяца жизни. Неизвестно, попадает ли трастузумаб в грудное молоко человека. Однако поскольку IgG человека проникает из сыворотки крови в грудное молоко, а возможное вредное действие на ребенка неизвестно, женщинам не следует кормить грудью в период терапии препаратом ^{Герцептин} и в течение 7 месяцев после введения последней дозы препарата.

Фертильность

Данных о фертильности нет.

Герцептин^®Оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения препаратом ^{Герцептин} могут возникать головокружение и сонливость (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развились симптомы, связанные с введением препарата (см. раздел «Особенности применения»), следует советовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами, пока симптомы не утихнут.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом ^{Герцептин} является обязательным (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Лечение препаратом ^{Герцептин} следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт назначения цитотоксической химиотерапии (см. раздел «Особенности применения»), и препарат должен вводить только медицинский работник.

Важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что пациенту вводят правильную форму выпуска препарата (для внутривенного введения или фиксированную дозу для подкожного введения) согласно назначению. Форма выпуска для подкожного введения не предназначена для внутривенного введения и должна вводиться только подкожно.

Перевод с препарата ^{Герцептин} внутривенной формы на препарат ^{Герцептин} подкожной формы и наоборот с использованием трехнедельного режима дозирования (1 раз каждые 3 недели) был изучен в исследовании MO22982 (см. раздел «Побочные реакции»). Во избежание медицинских ошибок важно проверять этикетки флакона для уверенности, что готовящееся и вводимое лекарственное средство является препаратом Герцептин ^® (трастузумаб), а не другим продуктом, содержащим содержащий трастузумаб (например трастузумаб эмтансин или трастузумаб дерукстекан).

Рекомендованная доза препарата ^{Герцептин} для подкожного введения составляет 600 мг/5 мл независимо от массы тела пациента. Не нужно вводить погрузочную дозу. Рекомендуемую дозу следует вводить подкожно в течение 2–5 минут каждые 3 недели.

В основном исследовании (^ВО22227 ) форма выпуска препарата Герцептин для подкожного введения применялась в неоадъювантном/адъювантном режиме пациентам с ранним раком молочной железы. Дооперационная химиотерапия включала доцетаксел (75 мг/м ² ) с последующим применением схемы FEC (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид) в стандартной дозе.

Продолжительность лечения

У пациентов с метастатическим раком молочной железы лечение препаратом ^{Герцептин} должно продолжаться до прогрессирования заболевания. У пациенток с ранним раком молочной железы продолжительность лечения должна составлять 1 год или до рецидива заболевания, в зависимости от того, что произойдет раньше. Продолжение лечения при раннем раке молочной железы больше одного года не рекомендуется.

Снижение дозы

При клинических исследованиях дозу препарата не снижали. Пациенты могут продолжать лечение во время периодов обратной миелосупрессии, индуцированной химиотерапией, но в течение этого времени пациентов следует тщательно наблюдать за осложнениями нейтропении (см. инструкцию по медицинскому применению паклитаксела, доцетаксела и ингибитора ароматазы относительно информации о снижении дозы или отсрочке применения).

Если процентное снижение фракции выброса левого желудочка составляет 10 или более баллов от исходного значения и составляет менее 50%, терапию препаратом ^{Герцептин} следует остановить и провести повторное исследование фракции выброса левого желудочка через 3 недели. Если фракция выброса левого желудочка за это время не улучшается или, наоборот, еще ухудшается или развилась симптоматическая застойная сердечная недостаточность применения препарата ^{Герцептин} следует прекратить, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риск. Таких пациентов следует направить на консультацию и наблюдение к кардиологу.

Пропущенные дозы

Если пациент пропустил введение дозы препарата ^{Герцептин} для подкожного введения, необходимо как можно скорее ввести следующую дозу (600 мг). Интервалы между последующими введениями препарата ^{Герцептин} для подкожного введения должны составлять не менее 3 нед.

Особые популяции

Специальные фармакокинетические исследования у больных пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек и печени не проводились. В популяционном фармакокинетическом анализе было показано, что возраст и нарушение функции почек не влияют на распределение трастузумаба.

Способ ввода

Препарат ^{Герцептин} следует вводить по 600 мг в виде подкожной инъекции в течение 2–5 минут в левое или правое бедро попеременно каждые 3 недели. Новые инъекции следует вводить не менее 2,5 см от предыдущего места ввода. Препарат нельзя вводить в участки кожи с покраснением, гематомой, болезненностью, отверждением. Во время курса лечения препаратом ^{Герцептин} для подкожного введения другие лекарственные средства для подкожного введения желательно вводить в другие участки. За состоянием пациентов следует наблюдать в течение 30 минут после первой инъекции и в течение 15 минут после последующих инъекций относительно симптомов реакций, связанных с введением (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Перед введением ^{Герцептин} следует осмотреть визуально, чтобы убедиться в отсутствии механических включений или изменения цвета.

Флакон с препаратом ^{Герцептин} предназначен только для однократного использования.

Поскольку ^{Герцептин} не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, то набор раствора из флакона в шприц следует проводить в контролируемых и валидированных асептических условиях. После набора раствора из флакона в шприц рекомендуется заменить иглу шприца колпачком с целью предотвращения высыхания раствора в игле и нарушения качества лекарственного средства. Иглу для подкожных инъекций следует подсоединить к шприцу непосредственно перед введением с последующим доведением объема до 5 мл.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

После извлечения из холодильника ^{Герцептин} для подкожного введения следует применить в течение 6 часов, при этом температура хранения должна быть не выше 30 °C.

После набора препарата из флакона в шприц препарат физически и химически стабилен в течение 48 ч при температуре от 2 до 8 С, а затем – в течение 6 ч при комнатной температуре (до 30 С) при рассеянном дневном свете. Поскольку ^{Герцептин} не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно.

Дети.

Препарат ^{Герцептин} не применялся детям.

Единичные дозы до 960 мг препарата ^{Герцептин} для подкожного введения применялись без неблагоприятных эффектов.

Наиболее серьезные и/или наиболее частые побочные реакции в период лечения препаратом ^{Герцептин} (формы выпуска для внутривенного и подкожного введения) на сегодняшний день – это кардиотоксичность, реакции, связанные с введением, гематотоксичность (особенно нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны. легких.

Профиль безопасности препарата Герцептин ^для подкожного введения (оценивался у 298 и 297 пациентов, получавших лечение препаратом ^{Герцептин} для внутривенного и подкожного введения соответственно) в основном исследовании у пациентов с ранним раком молочной железы в целом походил на известный профиль безопасности препарата ^{Герцептин} для внутривенного введения.

Серьезные побочные реакции (по критериям NCI-CTCAE ≥3, версия 3.0) в одинаковой степени наблюдались при применении обеих форм выпуска препарата Герцептин ⁽ 52,3% по сравнению с 53,5% при внутривенном введении и при подкожном введении соответственно).

О таких побочных реакциях сообщалось с большей частотой при подкожном введении препарата Герцептин ^® .

Серьезные побочные реакции (большинство из которых были выявлены в связи с госпитализацией пациентов или удлинением госпитализации): 14,1% при внутривенном введении препарата и 21,5% при подкожном введении. Разница в частоте серьезных побочных реакций между двумя формами введения в основном была обусловлена инфекциями с или без нейтропении (4,4% по сравнению с 8,1%) и кардиальными расстройствами (0,7% по сравнению с 1,7%); инфекции послеоперационной раны (тяжелые и/или серьезные): 1,7% по сравнению с 3% при внутривенном введении и подкожном введении соответственно; реакции, связанные с введением: 37,2% по сравнению с 47,8% при внутривенном и подкожном введении соответственно во время фазы лечения; АГ: 4,7% по сравнению с 9,8% при внутривенном введении и подкожном введении соответственно.

Побочные реакции при в/в введении трастузумаба (в соответствующей лекарственной форме)

В этом разделе используются следующие категории частот: очень распространенные (≥1/10); распространены (≥1/100 к. В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения степени тяжести.

Ниже представлены побочные реакции, о которых сообщалось при применении препарата ^{Герцептин} для внутривенного введения в режиме монотерапии или в комбинации с химиотерапией в пилотных клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении. Все термины базируются на самом высоком проценте побочных реакций, зарегистрированных во время клинических исследований. Кроме того, включены сроки, о которых сообщалось в послерегистрационный период.

Инфекции и инвазии: очень распространены – инфекции, назофарингит; распространены – нейтропенический сепсис, цистит, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыделительных путей, фарингит.

Образование доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна – прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень распространенные – фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, уменьшение числа лейкоцитов/лейкопения, тромбоцитопения; частота неизвестна – гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: распространенные – гиперчувствительность; редко – анафилактическая реакция ⁺ , анафилактический шок ⁺ .

Нарушения обмена веществ и питания: очень распространены – снижение массы тела/потеря веса, анорексия; частота неизвестна – гиперкалиемия, синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: очень распространены – бессонница; распространены – тревожность, депрессия.

Неврологические расстройства: очень распространены – тремор ¹ , головокружение, головные боли, парестезии, нарушения вкусовых ощущений; распространены – периферическая нейропатия, артериальная гипертензия, сонливость.

Со стороны органов зрения: очень распространены – конъюнктивит, увеличение слезотечения; распространенные – сухость глаз; частота неизвестна – отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нераспространенные – глухота.

Кардиальные расстройства: очень распространенные – артериальная гипотензия ¹ , артериальная гипертензия ¹ , нерегулярное сердцебиение ¹ , сердцебиение ¹ , снижение фракции выброса *; распространенные – застойная сердечная недостаточность ⁺ , наджелудочковая тахиаритмия ⁺¹ , кардиомиопатия, трепетание предсердий ¹ ; нераспространенные – перикардиальный выпот; частота неизвестна – кардиогенный шок, ритм галопа.

Сосудистые расстройства: очень распространены – приливы крови, распространены – артериальная гипотензия ⁺¹ , вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень распространены – одышка ⁺ , кашель, носовое кровотечение, ринорея; распространенные – пневмония ⁺ , астма, расстройства со стороны легких, плевральный выпот ⁺ ; нераспространенные – свистящее дыхание ⁺¹ , пневмонит; частота неизвестна – фиброз легких ⁺ , респираторный дистресс ⁺ , дыхательная недостаточность ⁺ , инфильтрация легких ⁺ , ^острый отек легких ⁺ , острый респираторный дистресс синдром ⁺ , бронхоспазм ⁺ , гипоксия ⁺ , снижение насыщенности кислородом болезнь легких.

Желудочно-кишечные расстройства: очень распространены – диарея, рвота, тошнота, отек губ ¹ , боль в животе, диспепсия, запор, стоматит; распространены – геморрой, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: распространенные – гепатоцеллюлярные нарушения, гепатит, чувствительность печени при пальпации; редко – желтуха .

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень распространены – эритема, сыпь, отек лица ¹ , алопеция, расстройства со стороны ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; распространенные – акне, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, зуд, дерматит, ломкость ногтей; нераспространенные – крапивница; частота неизвестна – ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень распространенные – боль в суставах, ригидность мышц ¹ , боль в мышцах; распространены – артрит, боли в спине, боли в костях, спазмы мышц, боли в шее, боли в конечностях.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: распространенные – нарушения со стороны почек; частота неизвестна – мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Беременность, послеродовые и перинатальные расстройства: частота неизвестна – олигогидрамнион, почечная гипоплазия, легочная гипоплазия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: распространенные – воспаление молочной железы/мастит.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: очень распространены – астения, боль в грудной клетке, озноб, утомляемость, гриппоподобные симптомы, инфузионные реакции, боли, лихорадка, воспаление слизистых, периферический отек; распространены – недомогание, отек.

Травмы, отравления, процедурные осложнения : распространены – ушиб.

⁺ Побочные реакции, которые были ассоциированы с летальным исходом.

¹ Побочные реакции, которые в основном ассоциируются с реакциями, связанными с введением.

О точном проценте указанных побочных реакций не сообщалось.

*Наблюдались при применении комбинированной терапии после терапии антрациклинами и в комбинации с таксанами.

Отдельные побочные реакции

Кардиальная дисфункция

Застойная сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) является распространенной побочной реакцией при лечении препаратом ^{Герцептин} . Застойная сердечная недостаточность ассоциировалась с летальным исходом. У пациентов, получавших лечение препаратом ^{Герцептин} , наблюдались следующие симптомы кардиальной дисфункции: одышка, ортопное, усиление кашля, отек легких, S3-галоп, уменьшение фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе трех основных исследований раннего рака молочной железы при применении препарата ^{Герцептин} для внутривенного введения в режиме адъювантной терапии в комбинации с химиотерапией частота кардиальной дисфункции 3/4 степени (в частности симптоматическая застойная сердечная недостаточность) была сходной у пациентов, получавших (не получали Герцептин ^® ), и у пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин ^® после таксанов (0,3–0,4%). Частота была самой высокой у пациентов, получавших ^{Герцептин} одновременно с таксанами (2%). В неоадъювантном режиме лечения опыт одновременного применения препарата ^{Герцептин} и низкодозовой схемы антрациклинов ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Когда препарат ^{Герцептин} применялся после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточность III–IV класса по NYHA наблюдалась у 0,6% пациентов в группе лечения в течение одного года с медианой наблюдения 12 месяцев. В исследовании BO16348 с медианой наблюдения 8 лет частота тяжелой застойной сердечной недостаточности (классы III и IV по NYHA) в группе препарата ^{Герцептин} через 1 год лечения составляла 0,8% и частота симптоматической дисфункции левого желудочка легкой степени 4 ,6%.

Обратимость тяжелой застойной сердечной недостаточности (определена как результат получения по крайней мере двух последовательных значений фракции выброса левого желудочка ≥50% после возникновения явления) наблюдалась у 71,4% пациентов, получавших лечение ^{Герцептином} . Обратимость симптоматической дисфункции левого желудочка легкой степени и бессимптомной дисфункции левого желудочка была продемонстрирована у 79,5% пациентов. Приблизительно 17% явлений, связанных с кардиальной дисфункцией, возникали после завершения терапии препаратом ^{Герцептин} .

В ходе основного исследования у пациентов с метастатическим раком молочной железы при применении препарата ^{Герцептин} для внутривенного введения частота кардиальной дисфункции варьировала от 9% до 12% при комбинированном лечении с паклитакселом по сравнению с 1–4% в группе монотерапии паклитакселом. При монотерапии частота составляла 6-9%. Наибольшая частота кардиальной дисфункции наблюдалась у пациентов, получавших ^{Герцептин} одновременно с антрациклином/циклофосфамидом (27%), и существенно больше, чем при применении только антрациклина/циклофосфамида (7–10%). В следующем исследовании с проспективным мониторингом кардиальной функции частота симптоматической застойной сердечной недостаточности составляла 2,2% у пациентов, получавших ^{Герцептин} и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших только доцетаксел. У большинства пациентов (79%), у которых развилась кардиальная дисфункция в этих исследованиях, состояние улучшилось после получения стандартного лечения застойной сердечной недостаточности.

Реакции, связанные с введением/гиперчувствительность

При применении препарата ^{Герцептин} во время клинических исследований наблюдались реакции, связанные с введением/реакции гиперчувствительности, такие как озноб и/или лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщенности кислородом, респираторный дистресс тошнота, рвота и головные боли (см. раздел «Особенности применения»). Частота реакций, связанных с введением, всех степеней тяжести варьировала в различных исследованиях в зависимости от показаний, методов сбора данных и от того, применялся трастузумаб как монотерапия или одновременно с химиотерапией.

Анафилактические реакции наблюдались в редких случаях.

Гематологическая токсичность

Фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и нейтропения наблюдались очень часто. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько повышен при применении трастузумаба с доцетакселом после терапии антрациклинами.

Явления со стороны легких

При применении препарата ^{Герцептин} возникали тяжелые побочные реакции со стороны легких и ассоциировались с летальным исходом. Среди них наблюдались, но не ограничивались только ими, инфильтрация легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких, дыхательная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Отдельные побочные реакции, возникающие при применении подкожной формы препарата

Реакции, связанные с введением

В ходе основного исследования частота реакций, связанных с введением, всех степеней тяжести составляла 37,2% при применении препарата ^{Герцептин} для внутривенного введения и 47,8% при применении препарата ^{Герцептин} для подкожного введения во время фазы лечения; о тяжелых реакциях 3 степени тяжести сообщалось у 2% и 1,7% пациентов соответственно, тяжелые реакции 4 и 5 степени тяжести не наблюдались. Все тяжелые реакции, связанные с введением, возникали при одновременном применении препарата Герцептин для ^{подкорного} введения и химиотерапии. Наиболее частой тяжелой реакцией была лекарственная непереносимость.

Системные реакции включали гиперчувствительность, артериальную гипотензию, тахикардию, кашель и одышку. Местные реакции включали эритему, зуд, отек, сыпь и боль в месте инъекции.

Инфекции

Частота тяжелых инфекций (по критериям NCI-CTCAE ≥3 степени тяжести) составила 5% по сравнению с 7,1% в группах применения препарата ^{Герцептин} для внутривенного введения и для подкожного введения соответственно.

Частота серьезных инфекций (большинство из которых были идентифицированы в связи с госпитализацией пациентов или продлением госпитализации) составила 4,4% в группе применения препарата ^{Герцептин} для внутривенного введения и 8,1% в группе применения препарата ^{Герцептин} для подкожного введения. Разница между двумя формами выпуска в основном наблюдалась во время адъювантной фазы лечения (монотерапия) и в основном была за счет послеоперационных инфекций ран, но также за счет различных других инфекций, таких как инфекции дыхательных путей, острый пиелонефрит и сепсис. Процесс выздоровления при указанных инфекциях длился в среднем 13 дней в группе применения препарата ^{Герцептин} для внутривенного введения и в течение в среднем 17 дней в группе применения препарата ^{Герцептин} для подкожного введения.

Артериальная гипертензия

В ходе основного исследования наблюдалось более чем вдвое пациентов, у которых была зарегистрирована артериальная гипертензия всех степеней тяжести, в группе применения препарата ^{Герцептин} для подкожного введения (4,7% по сравнению с 9,8% в группах внутривенного и подкожного введения препарата ^{Герцептин} соответственно) ), а также наблюдалось большее количество пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (по критериям NCI- ^CTCAE ≥3 степени тяжести): соответственно. Все, кроме одного пациента, у кого была зарегистрирована тяжелая артериальная гипертензия, в анамнезе имели артериальную гипертензию еще до начала исследования. Некоторые из тяжелых случаев артериальной гипертензии развились в день инъекции.

Иммуногенность

В исследовании неоадъювантного/адъювантного режима лечения пациентов с ранним раком молочной железы (BO22227) медиана периода наблюдения превысила 70 месяцев и у 10,1% (30/296) пациентов, получавших лечение препаратом ^{Герцептин} для внутривенного введения, и у 15,9% (47/295) пациентов, получавших лечение препаратом ^{Герцептин} для подкожного введения, выработались антитела к трастузумабу. Нейтрализующие антитела к трастузумабу были обнаружены в образцах после начального уровня у 2 из 30 пациентов, получавших лечение ^{Герцептином} для внутривенного введения, и у 3 из 47 пациентов, получавших лечение ^{Герцептином} для подкожного введения. У 21% пациентов, получавших лечение препаратом ^{Герцептин} для подкожного введения, выработались антитела к вспомогательному веществу гиалуронидазы (rHuPH20).

Клиническое значение выработки этих антител неизвестно. Наличие антител к трастузумабу не оказывало негативного влияния на фармакокинетику, эффективность (определенную на основе полного патологического ответа и выживаемости без событий) и показатели безопасности, рассчитанные на основе частоты возникновения инфузионных реакций, связанных с внутривенным и подкожным введением препарата ^{Герцептин} .

Переход от применения препарата ^{Герцептин} внутривенной формы введения к препарату ^{Герцептин} подкожной формы введения и наоборот.

В исследовании MO22982 изучали переход от применения препарата ^{Герцептин} внутривенной формы введения к препарату ^{Герцептин} подкожной формы введения. Основной целью было оценить, какой из путей введения трастузумаба – внутривенный или подкожный – более предпочтителен для пациента. В этом перекрестном исследовании с двумя группами были задействованы 2 когорты (пациентам одной применяли препарат для подкожного введения во флаконах, второй – препарат для подкожного применения в системе для введения); 488 пациентов были рандомизированы в одну из двух различных групп применения препарата ^{Герцептин} по таким схемам в течение 3-х недель: внутривенное введение (в/в) [циклы 1–4]→ подкожное введение (п/ш) [циклы 5–8] или п/ш [циклы 1–4]→ в/в [циклы 5–8]. Среди участников были как те, кому раньше не применяли в/в ^{Герцептин} (20,3%), так и те, кому уже вводили ^{Герцептин} внутривенно (79,7%). Частота побочных реакций (любой степени тяжести) в группе лечения по схеме в/в→п/ш (в которую вошли участники когорт применения п/ш препарата во флаконах и в системе для введения) к переходу (циклы 1–4) составляла 53,8%, после перехода (циклы 5–8) – 56,4%. В группе схемы п/ш→в/в (в которую вошли участники когорт применения п/ш препарата во флаконах и в системе для введения) частота побочных реакций (любой степени тяжести) к переходу составила 65,4% после перехода на в/в путь введения – 48,7%. Частота серьезных побочных реакций, побочных реакций степени тяжести 3 и случаев прекращения терапии из-за побочных реакций до перехода на другой путь введения (циклы 1–4) была низкой (–8). Случаев побочных реакций степени тяжести 4 или 5 не зарегистрировано.

1 год и 9 месяцев.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Форма выпуска для подкожного введения препарата: ^{Герцептин} является готовым к использованию раствором, который не следует смешивать или разводить с другими препаратами.

Не наблюдалась несовместимость между ингредиентами препарата ^{Герцептин} для подкожного введения и материалом шприца (полипропилен или поликарбонат), иглами из нержавеющей стали для переноски и инъекции и полиэтиленовыми конусными пробками Люера.

Флакон объемом 6 мл (по 5 мл раствора для инъекций во флаконе), по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария