Гальвусмет таблетки 50 мг / 850 мг №60 (6 блистеров х 10 таблеток)

действующие вещества: вилдаглиптин, метформин (в виде гидрохлорида метформина);

1 таблетка 50 мг/500 мг содержит 50 мг вилдаглиптина и 500 мг гидрохлорида метформина;

1 таблетка 50 мг/850 мг содержит 50 мг вилдаглиптина и 850 мг гидрохлорида метформина;

1 таблетка 50 мг/1000 мг содержит 50 мг вилдаглиптина и 1000 мг гидрохлорида метформина;

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, стеарат магния, гидроксипропилметил-целлюлоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 4000, тальк, железа оксид желтый (Е 172), только для дозировки 00 - железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 50 мг/500 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы со скошенными краями, светло-желтого цвета, с оттиском «NVR» с одной стороны и «LLO» - с другой;

таблетки 50 мг/850 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы со скошенными краями, желтого цвета, с оттиском «NVR» с одной стороны и «SEH» - с другой;

таблетки 50 мг/1000 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы со скошенными краями, темно-желтого цвета, с оттиском «NVR» с одной стороны и «FLO» - с другой.

Противодиабетические препараты. Комбинация пероральных гипогликемизирующих препаратов. Код A10B D08.

Фармакодинамика

Гальвусмет® является комбинацией двух антигликемических веществ с различными механизмами действия, что улучшает контроль глюкозы у пациентов с диабетом II типа: вилдаглиптин, член семейства ингибиторов дипептидил-пептидазы-4 (ДПП-4) и гидрохлорид метформина, член класса бигуанидов.

Вилдаглиптин, представитель класса веществ, усиливающих работу островкового аппарата поджелудочной железы, является мощным и селективным ингибитором ДПП-4. Метформин действует главным образом путем уменьшения эндогенной продукции глюкозы в печени.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин действует, главным образом, путем угнетения ДПП-4, фермента, отвечающего за деградацию инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагонообразного пептида-1) и ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида). Подавление вилдаглиптином активности ДПП-4 приводит к быстрому и полному увеличению эндогенного уровня инкретиновых гормонов ГПП-1 и ГИП после еды и натощак.

Путем увеличения эндогенных уровней этих инкретиновых гормонов вилдаглиптин повышает чувствительность бета-клеток к глюкозе, в результате чего улучшается глюкозозависимое выделение инсулина. Лечение пациентов с сахарным диабетом II типа вилдаглиптином в дозах от 50 до 100 мг/сут значительно улучшило маркеры функции бета-клеток, включая HOMA-β (гомеостатическая модель оценки функции бета-клеток), отношение проинсулин/инсулин и показатели чувствительности бета-клеток при многократном проведении теста толерантности к еде. У лиц без диабета (с нормальным уровнем глюкозы) вилдаглиптин не стимулировал секрецию инсулина или снижение уровня глюкозы.

Путем повышения уровня эндогенного ГПП-1 вилдаглиптин увеличивает чувствительность альфа-клеток поджелудочной железы к глюкозе, вследствие чего увеличивается уровень глюкозы – секреция соответствующего глюкагона. Усиленное повышение соотношения инсулин/глюкагон во время гипергликемии обуславливает рост уровня инкретинового гормона, что приводит к снижению продукции глюкозы в печени в условиях натощак и после еды, что приводит к снижению уровня глюкозы.

Известный эффект повышенных уровней ГПП-1 с задержкой желудочного сока не наблюдается при лечении вилдаглиптином.

Метформина гидрохлорид

Метформин является пероральным антидиабетическим агентом, который относится к классу бигуанидов. Гипогликемический эффект метформина основывается, главным образом, на преодолении резистентности к инсулину в печени и мышцах. В присутствии инсулина он понижает как базальный, так и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме. Метформин не стимулирует секрецию инсулина, поэтому не приводит к гипогликемии в монотерапии.

Метформин может вызвать снижение глюкозы с помощью трех механизмов:

• Производство глюкозы в печени в значительной степени отвечает за гипергликемию в состоянии натощак. Метформин снижает выработку глюкозы в печени, что активизируется резистентностью к инсулину путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза, таким образом одновременно противодействуя гипергликемическому эффекту глюкагона. С помощью этого механизма метформин снижает гипергликемию натощак.
• Ухудшенное периферическое поглощение и накопление глюкозы в основном отвечают за постпрандиальную гипергликемию. Метформин повышает чувствительность клеток к инсулину, стимулируя активность инсулиновых рецепторов тирозинкиназы, тем самым способствуя поглощению глюкозы на клеточном уровне. Метформин увеличивает пропускную способность всех механизмов мембранного транспорта глюкозы (GLUT). Этот эффект метформина особенно заметен при гипергликемии. Внутриклеточный синтез гликогена увеличивается путем стимуляции ключевого фермента, гликогенсинтазы. С помощью этого механизма метформин снижает гипергликемию после еды.
• Метформин задерживает кишечное поглощение глюкозы, тем самым снижая влияние глюкозы после еды.

У людей, независимо от влияния на гликемию, метформина гидрохлорид оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов. Это было показано для терапевтических доз в контролируемых, среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях: гидрохлорид метформина снижает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

Кроме того, в некоторых исследованиях было показано, что метформин повышает уровни холестерола липопротеидов высокой плотности. Метформин также обладает фибринолитическими свойствами.

Проспективное рандомизированное исследование UKPDS (Британское проспективное исследование сахарного диабета) установило долгосрочные преимущества интенсивного контроля глюкозы в крови при диабете II типа. Анализ результатов у пациентов с избыточной массой тела, получавших метформин после недостаточной эффективности исключительно диеты, показал:

• значительное снижение абсолютного риска любых связанных с диабетом осложнений в группе метформина (29,8 событий/1000 пациенто-лет) по сравнению с группой, получавшей исключительно диету (43,3 событий/1000 пациенто-лет), р = 0,0023, по сравнению с комбинированными группами, получавшими сульфонилмочевину и инсулин в качестве монотерапии (40,1 событий/1000 пациенто-лет), р = 0,0034;
• значительное снижение абсолютного риска летальных исходов, связанных с диабетом: метформин 7,5 событий/1000 пациенто-лет, исключительно диета 12,7 событий/1000 пациенто-лет, р = 0,017;
• значительное снижение абсолютного риска количества летальных исходов: метформин 13,5 событий/1000 пациенто-лет по сравнению с исключительно диетой 20,6 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,011) и по сравнению с комбинированными группами, получавшими сульфонилмочевину и инсулин как монотерапию, 18,9 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,021);
• значительное снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформин 11 событий/1000 пациенто-лет, исключительно диета 18 событий/1000 пациенто-лет (р = 0,01).

Фармакокинетика

Всасывание

Гальвусмет®

В исследовании биоэквивалентности препарата Гальвусмет® таблетки различных концентраций (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) сравнивали с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптина и гидрохлорида метформина в соответствующих дозах. Употребление пищи не влияет на объем и степень всасывания вилдаглиптина - действующего вещества препарата Гальвусмет. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) метформина гидрохлорида при приеме препарата Гальвусмет® в дозе 50 мг/1000 мг вместе с пищей снижались на 26 и 7% соответственно, а время достижения (Tmax) замедлялось (с 2,0 до 4,0 часов).

Ниже приводятся фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ препарата.

Вилдаглиптин

После перорального приема натощак вилдаглиптин быстро всасывается. Абсолютная биодоступность составляет 85%. Cmax достигается через 1 час. Употребление пищи не оказывает негативного влияния на общую экспозицию (AUC).

Метформина гидрохлорид

После перорального приема метформина Cmax достигается примерно через 2,5 часа. Предполагается, что всасывание осуществляется в основном в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность гидрохлорида метформина (таблеток по 500 мг и 850 мг), принятом натощак, составляет у здоровых добровольцев примерно от 50 до 60%. Прием перорально однократной дозы 500-2500 мг обусловил менее пропорциональное увеличение Cmax, возможно, вследствие насыщающего механизма. При обычной дозировке и приеме метформина равновесные плазматические концентрации достигаются в пределах 24-48 часов и обычно составляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях Cmax не превышала 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

Употребление пищи снижает объем и немного замедляет всасывание метформина гидрохлорида, о чем свидетельствуют примерно на 40% меньше средняя Cmax, на 25% меньше AUC, а также увеличение на 35 мин Tmax. Клиническое значение такого понижения неизвестно.

Распределение

Вилдаглиптин

Связывание вилдаглиптина с белками плазмы крови является низким (9,3%); вилдаглиптин распределяется одинаково между плазмой и красными кровяными тельцами. Средний объем распределения вилдаглиптина в стационарной фазе после внутривенного введения (Vss) составляет 71 л, что указывает на внесосудистое распределение.

Метформина гидрохлорид

Связывание метформина с белками плазмы является незначительным. Метформин распределяется посреди эритроцитов. Пиковая концентрация в крови ниже, чем пиковая концентрация в плазме, и достигается примерно в то же время. Эритроциты, вероятно, являют собой вторичный участок распределения. Средний объем распределения (Vd) составляет 63-276 литров.

Метаболизм

Вилдаглиптин

Метаболизм является основным путем выведения вилдаглиптина у людей (69% дозы). Основной метаболит LAY151 является фармакологически неактивным и является продуктом гидролиза цианового фрагмента (57% дозы), за ним следует продукт гидролиза амидного фрагмента (4% дозы). Вилдагиптин не метаболизируется ферментами цитохрома P450.

Метформина гидрохлорид

Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. У человека метаболиты не определены.

Выведение

Вилдаглиптин

85% дозы выводится с мочой, 15% - калом. После перорального использования 23% дозы выводится с мочой в виде неизмененного вилдаглиптина. Период полувыведения после перорального применения составляет около 3 часов.

Метформина гидрохлорид

Метформин выводится из организма с мочой без изменений. Почечный клиренс составляет > 400 мл/мин и поэтому приблизительно в 3,5 раза больше, чем клиренс креатинина. Соответственно препарат главным образом выводится путем активной канальцевой секреции. После перорального приема конечный элиминационный период полувыведения составляет около 6,5 часа. При проведении измерений в цельной крови период полувыведения составляет около 17,6 часов. У пациентов с нормальной функцией почек метформин не накапливается в организме в стандартных дозах (1500–2000 мг).

Вилдаглиптин

Линейность / нелинейность

Cmax для вилдаглиптина и AUC увеличивались почти пропорционально дозировке во всем диапазоне терапевтических доз.

Пол

Не наблюдалось никакой разницы в фармакокинетических параметрах вилдаглиптина у здоровых добровольцев мужского и женского пола.

Возраст

Концентрации в плазме повышены у пациентов старше 70 лет. Однако изменение влияния вилдаглиптина не клинически значимо.

Печечная недостаточность

Влияние вилдаглиптина (100 мг) не повышалось после однократной дозы 100 мг у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью влияние было увеличено на 22% (68% верхнего предела ДИ).

Почечная недостаточность

В ходе исследования фармакокинетики AUC вилдаглиптина увеличивалась в среднем в 1,4, 1,7 и 2 раза у пациентов с легкой (клиренс креатинина [CrCl] 50 - 80 мл/мин), умеренной (CrCl 30 - < 50 мл/мин) и тяжелой (CrCl & 30 мл/мин) почечной недостаточностью соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC метаболита LAY151 увеличивалось в 1,6 раза; 3,2 и 7,3 раза, а метаболита BQS867 – в 1,4, 2,7 и 7,3 раза у пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно. Ограниченные данные у пациентов с терминальной стадией ХПН указывают на то, что показатели данной группы столь же высоки, как и у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени. LAY151 AUC у пациентов с ХПН был в 6,8 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Выведение вилдаглиптина при гемодиализе ограничено (через 4 часа после однократного приема составляет 3% при продолжительности процедуры более 3-4 часов).

Влияние метформина: у пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс уменьшается, а период полувыведения увеличивается, что свидетельствует о риске накопления.

Этнические группы

Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии влияния этнической принадлежности на фармакокинетику вилдаглиптина.

Гальвусмет® показан для лечения пациентов с сахарным диабетом II типа:

• взрослых пациентов, у которых надлежащий контроль уровня глюкозы не может быть обеспечен пероральным приемом метформина как монопрепарата в максимально переносимых дозах, или у пациентов, уже получавших лечение комбинацией вилдаглиптина и метформина в виде отдельных препаратов;
• в комбинации с сульфонилмочевиной (трехкомпонентная комбинированная терапия) как дополнительное к диете и упражнениям средство при лечении пациентов, состояние которых не контролируется должным образом при применении метформина и сульфонилмочевины;
• для проведения трехкомпонентной комбинированной терапии с инсулином как дополнительное к диете и упражнениям средство для улучшения контроля уровня глюкозы при лечении пациентов, у которых применение стабильной дозы инсулина и метформина в качестве монотерапии не обеспечивает надлежащего контроля уровня глюкозы.

• Повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформину гидрохлорида или к другим компонентам препарата;
• лактоацидоз, диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома;
• тяжелое нарушение функции почек (СКФ < 30 мл/мин);
• острые состояния, которые могут изменять функцию почек, такие как дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ;
• острые или хронические заболевания, которые могут привести к тканевой гипоксии, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• нарушение функции печени;
• острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
• период кормления грудью.

Официальные исследования лекарственного взаимодействия препарата Гальвусмет® не производились. Ниже приведены сведения о взаимодействии действующих веществ, вилдаглиптина и метформина отдельно.

Вилдаглиптин

Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов цитохрома P (CYP) 450 и не тормозит и не индуцирует ферменты системы CYP 450, маловероятно, чтобы вилдаглиптин при одновременном применении взаимодействовал с субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов.

Клинические исследования проводились с применением одновременно назначенных средств у пациентов с диабетом II типа или препаратов с узким терапевтическим окном. Эти исследования не показали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с пероральными противодиабетическими средствами (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформином), амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном или варфарином.

Метформина гидрохлорид

Снижение гипогликемической эффективности

Глюкокортикоиды (системные и местные), бета-2-симпатомиметики, диуретики, фенотиазины (например, хлорпромазин), гормоны щитовидной железы, эстрогены, оральные контрацептивы, заместительные гормональные продукты, фенитоин, никотиновая кислота, никотиновая кислота. могут повышать уровень глюкозы в крови.

Потенциация гипогликемической эффективности

Фуросемид вызывает увеличение концентрации метформина в плазме (Cmax – на 22%, AUC – на 15%) и не изменяет его почечный клиренс.

Нифедипин вызывает увеличение концентрации метформина в плазме (Cmax – на 20%, AUC – на 9-20%) путем увеличения абсорбции метформина.

Циметидин увеличивает Cmax метформина на 60% и AUC на 40%. Он не влияет на период полувыведения метформина. Другие активные вещества (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), устраняемые с помощью активной почечной секреции, имеют потенциал к взаимодействию с метформином. Соответственно, у пациентов, получающих такие лекарственные препараты, следует обеспечить тщательный контроль при лечении лекарственными средствами, содержащими метформин (например, Гальвусмет®).

Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови.

Уровень глюкозы в крови также может снижаться под действием бета-блокаторов, хотя кардиоселективные (бета-1-селективные) бета-блокаторы проявляют такие взаимодействия в значительно меньшей степени, чем некардиоселективные агенты.

Совместное введение ингибиторов МАО и пероральных противодиабетических средств может улучшить толерантность к глюкозе и увеличить гипогликемический эффект.

Сопутствующее употребление алкоголя может потенцировать гипогликемическое действие метформина и даже привести к гипогликемической коме.

Увеличение или уменьшение гипогликемического действия метформина

Н2-антагонисты, клонидин и резерпин могут увеличить или уменьшить эффект метформина. Нарушения контроля уровня глюкозы в крови (в том числе гипер- или гипогликемия) наблюдались после совместного введения хинолонов и метформина.

Взаимодействия, увеличивающие нежелательные явления метформина

Диуретики

Нарушение функции почек из-за диуретиков (особенно петлевых диуретиков) может привести к лактоацидозу. Диуретики также оказывают гипергликемический эффект.

Йодосодержащие контрастные вещества

Для получения информации о взаимодействии с йодсодержащими контрастными веществами и риске лактоацидоза см. раздел «Особенности применения».

Алкоголь

Острая алкогольная интоксикация у пациентов, принимающих метформин, повышает риск развития лактоацидоза, особенно после голодания или в случае недостаточности питания или нарушения функции печени.

Взаимодействия, влияющие на эффективность других веществ

Метформин снижает концентрацию фуросемида в плазме (Cmax – на 33%, AUC – на 12%) и сокращает конечный период полувыведения на 32%, не изменяя почечный клиренс фуросемида.

Действие фенпрокоумона может быть уменьшено, поскольку его выведение ускоряется под действием метформина.

Исследования взаимодействия с глибенкламидом, нифедипином, ибупрофеном и пропранололом не оказали клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры этих веществ.

Другие взаимодействия

Некоторые лекарственные средства, например нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, (АПФ) антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут негативно повлиять на функцию почек, что может увеличить риск возникновения лактоацидоза. Одновременное применение таких препаратов с лекарственными средствами, содержащими метформин (например, Гальвусмет®), требует тщательного контроля функции почек.

Симптомы гипогликемии можно уменьшить с помощью симпатолитика (например, бета-блокаторов, клонидина, гуанетидина, резерпина).

Общие

Гальвусмет® не заменяет инсулин для инсулинзависимых пациентов. Препарат не следует применять у пациентов с диабетом I типа.

Лактатный ацидоз

Лактатный ацидоз - чрезвычайно редкое (3 случая на 100000 человеко-лет), однако серьезное метаболическое осложнение, возникающее в большинстве случаев при тяжелом нарушении функции почек, кардиореспираторных заболеваниях или сепсисе и связанное с высоким количеством летальных исходов при отсутствии лечение. Накопление метформина возникает при тяжелом нарушении функции почек и повышает риск развития лактоацидоза.

Предыдущие признаки и симптомы не являются специфическими и могут проявляться в виде мышечных спазмов, сопровождающихся расстройствами желудочно-кишечного тракта, болью в животе, повышенной частотой дыхания и выраженной астенией. Врач должен учитывать эти симптомы. Врач должен также информировать пациентов о возможных признаках лактоацидоза.

В случае обезвоживания (например, вследствие тяжелой диареи или рвоты, лихорадки или уменьшения потребления жидкости) пациенту следует прекратить прием лекарственных средств, содержащих метформин (например, Гальвусмет®), и сразу обратиться за медицинской помощью.

Иодовместимые контрастные средства

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ для проведения рентгенологических исследований (внутривенной урографии, ангиографии и т.п.) может привести к накоплению метформина, а также к повышению риска развития лактоацидоза. Следует прекратить прием лекарственных средств, содержащих метформин, до или во время проведения исследования с контрастными средствами и не возобновлять раньше чем через 48 часов после исследования и только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» ; и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терапию лекарственными средствами, которые могут вызвать тяжелое нарушение функции почек (такими как антигипертензивные средства, диуретики и НПВП), следует начинать с осторожностью пациентам, принимающим лекарственные средства, содержащие метформин (например, Гальвусмет®). Другие факторы риска развития лактоацидоза включают чрезмерное потребление алкоголя, печеночную недостаточность, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Диагностика лактатного ацидоза

Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Характерными признаками лактоацидоза являются ацидотическая одышка, боли в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, в дальнейшем возможно развитие комы. Диагностические лабораторные данные включают снижение уровня рН крови (7,35), повышение сывороточной концентрации лактата в плазме крови (5 моль/л), а также повышение анионного интервала и повышение соотношения содержания лактат/пируват. В случае подозрения на метаболический ацидоз лечение лекарственными средствами, содержащими метформин (например, Гальвусмет) следует прекратить, а пациента немедленно госпитализировать. Наиболее эффективным способом является выведение лактата и метформина путем гемодиализа (см. раздел «Передозировка»).

Нарушение функции почек

Скорость клубочковой фильтрации следует оценивать до начала лечения и регулярно после этого (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение лекарственных средств, содержащих метформин (например, Гальвусмет®), противопоказано пациентам с СКФ < 30 мл/мин и должно быть временно прекращено при наличии заболеваний, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции печени

Вилдаглиптин не следует применять для лечения пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) до начала лечения превышают верхнюю границу нормы (ВМН) более чем в 2,5 раза.

Контроль уровня печеночных ферментов

При применении вилдаглиптина были зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). В этих случаях у пациентов, как правило, не было симптомов и клинических осложнений, и функциональные печеночные пробы (ФПП) возвращались к нормальному уровню после прекращения лечения. До начала лечения препаратом Гальвусмет® следует проводить функциональные печеночные пробы для определения исходного уровня у пациентов. Следует проводить контроль функциональных печеночных проб каждые три месяца во время лечения в течение первого года лечения, а также периодически после этого. Пациенты, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз, нуждаются в повторной оценке функции печени для подтверждения изменения показателей, после чего следует часто проводить ФПП, пока измененные показатели не вернутся к нормальному уровню. Если сохраняется превышение показателей АСТ и АЛТ верхнего предела нормы более чем в 3 раза, рекомендуется отменить лечение препаратом Гальвусмет. Пациенты, у которых развивается желтуха или другие признаки, указывающие на нарушение функции печени, нуждаются в прекращении лечения препаратом Гальвусмет.

После прекращения лечения препаратом Гальвусмет® и нормализации ФПП повторное лечение этим препаратом не следует начинать.

Сердечная недостаточность

Клиническое исследование вилдаглиптина у пациентов с сердечной недостаточностью I-III функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) показало, что лечение вилдаглиптином не было связано с изменением фракции выброса левого желудочка или обострением предварительно плацебо.

Поскольку отсутствует опыт применения вилдаглиптина в клинических исследованиях с участием пациентов с сердечной недостаточностью, имеющих ІІІ-ІV функциональные классы по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), применять его этим пациентам не следует.

Метформин противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью, поэтому Гальвусмет® также противопоказан этим пациентам.

Расстройства со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях вилдаглиптина сообщалось о поражении кожи, включая образование волдырей и язв на конечностях животных. Хотя в ходе клинических исследований не было отмечено увеличение частоты поражения кожи, опыт усложнений со стороны кожи у пациентов с сахарным диабетом был ограничен. Кроме того, имели место послерегистрационные сообщения о буллезных и эксфолиативных поражениях кожи. Таким образом, при проведении регулярного ухода за пациентами с сахарным диабетом рекомендуется контроль над нарушениями со стороны кожи, такими как образование волдырей или язв.

Панкреатит

При проведении послерегистрационного наблюдения получены спонтанные сообщения о нежелательных реакциях в виде острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерном симптоме острого панкреатита - стойкой, сильной боли в животе.

После прекращения лечения вилдаглиптином отмечалось прекращение проявлений панкреатита. При подозрениях на панкреатит следует прекратить прием вилдаглиптина и других потенциально опасных с этой точки зрения препаратов.

Гипогликемия

Гипогликемия обычно не возникает у пациентов, получающих монотерапию препаратом Гальвусмет®, но может возникнуть, если потребление калорий недостаточно, если физические нагрузки не компенсируются дополнительной калорийностью пищи или при употреблении алкоголя. Лица пожилого возраста, ослабленные или истощенные пациенты, а также лица с надпочечной или гипофизарной недостаточностью или алкогольной интоксикацией подвержены гипогликемии. Гипогликемию может быть трудно диагностировать у пожилых и пациентов, принимающих бета-блокаторы.

Известно, что производные сульфонилмочевины вызывают гипогликемию. Пациенты, получающие Гальвусмет® в сочетании с сульфонилмочевиной, имеют риск возникновения гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии целесообразно применение более низких доз сульфонилмочевины.

Хирургические вмешательства

Поскольку Гальвусмет® содержащий метформин, лечение этим препаратом следует прекратить за 48 часов до планового хирургического вмешательства с общей, спинальной или эпидуральной анестезией и не следует восстанавливать раньше чем через 48 часов после этого (при условии стабильной функции почек и перорального приема пищи).

Рентгенологические исследования

Внутрисосудистое введение йодированных контрастных веществ при проведении рентгенологических исследований может привести к острому изменению функции почек. Таким образом, из-за содержания метформина следует прекратить прием препарата Гальвусмет® до или во время такого исследования и восстановить его не ранее чем через 48 часов после этого, и только при нормальной функции почек.

Гипоксические состояния

Сердечно-сосудистая недостаточность (шок), острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксией, были связаны с возникновением лактатного ацидоза, что может привести к преренальной азотемии. При возникновении таких состояний терапию следует немедленно прекратить.

Влияние алкоголя

Алкоголь, как известно, потенцирует действие метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя. Алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидоза, особенно при голодании, недоедании или нарушении функции печени.

Влияние на уровне витамина В12

Метформин, входящий в состав препарата, снижает уровень концентрации витамина В12 примерно у 7% пациентов. Также снижение может ассоциироваться с анемией, но эти проявления быстро проходят при прекращении лечения. Рекомендовано ежегодное определение гематологических показателей у пациентов, получающих препарат Галвусмет®.

Изменения клинического состояния у пациентов с контролируемым сахарным диабетом II типа

Обычно состояние пациентов хорошо контролируется при применении препарата Галвусмет®, однако следует учитывать риск развития кетоацидоза или лактоацидоза и при первых отклонениях от нормы применение препарата следует немедленно прекратить. и необходимо принять необходимые меры.

Потеря контроля уровня глюкозы

У пациентов со стабилизированным уровнем глюкозы на любом диабетическом режиме потеря контроля уровня глюкозы может возникнуть в случае любых стрессовых ситуаций, таких как лихорадка, травмы, инфекционные заболевания, хирургические вмешательства. При возникновении таких ситуаций следует приостановить применение препарата и контролировать уровень гликемии, после нормализации состояния пациента возобновить применение препарата.

Период беременности

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность при применении высоких доз вилдаглиптина. Относительно метформина исследования на животных не показали репродуктивной токсичности. Исследования на животных, проведенных с применением вилдаглиптина и метформина, не выявили признаков тератогенности, но были отмечены фетотоксические эффекты при токсических для беременных самок дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен. Галвусмет® не следует применять во время беременности.

Период кормления грудью

Исследования на животных показали выделение метформина и вилдаглиптина в молоко. Неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин с грудным молоком, однако известно, что метформин выделяется с грудным молоком в небольших количествах. Учитывая потенциальный риск неонатальной гипогликемии, связанной с метформином, и отсутствие данных об эффектах вилдаглиптина, Галвусмет® не следует применять женщинам в период кормления грудью.

Фертильность

Исследование по влиянию препарата Гальвусмет® на фертильность человека не проводились.

Не проводились исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами. Поэтому больные, у которых может возникнуть головокружение, должны избегать деятельности, связанной с управлением автотранспортом или работы с механизмами.

Применение противогипергликемического лечения в контроле диабета II типа должно быть индивидуализировано на основе текущего режима, эффективности и переносимости. При применении препарата Галвусмет® не следует превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг).

Способ применения

Для перорального применения.

Рекомендована начальная доза Гальвусмет® должна определяться на основе текущего лечения вилдаглиптином и/или метформином.

Прием препарата Гальвусмет® одновременно с едой или сразу после еды позволяет уменьшить желудочно-кишечные расстройства, связанные с применением метформина.

Лечение препаратом Гальвусмет® можно начать с приема таблеток 50 мг/500 мг два раза в сутки с постепенным титрованием после достижения адекватного клинического ответа или с приема таблеток 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг два раза в сутки (одна таблетка утром и одна таблетка вечером) .

Первоначальная доза для пациентов, которые не достигают адекватного контроля при монотерапии вилдаглиптином.

На основании обычных начальных доз гидрохлорида метформина (суточная доза: 500 мг - 1000 мг) лечение препаратом Гальвусмет® можно начать с приема таблеток 50 мг/500 мг или 50 мг/850 мг два раза в сутки, постепенно титруя дозы после оценки адекватности ответа на лечение.

Для пациентов, чье состояние не контролируется должным образом при применении монотерапии метформина гидрохлоридом в максимально переносимых пациентами дозах.

Начальная доза препарата Гальвусмет® должна состоять из вилдаглиптина 50 мг два раза в сутки (общая суточная доза - 100 мг) и метформина в дозе, которую пациент уже принимает.

Для пациентов, переходящих с одновременного приема вилдаглиптина и метформина в качестве отдельных препаратов.

Начальная доза препарата Гальвусмет® должна соответствовать дозам вилдаглиптина и метформина, которые применялись к этому.

Применение в сочетании с инсулином или сульфонилмочевиной.

Исходя из текущей дозы метформина, Гальвусмет® следует принимать в дозе 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг дважды в день. При применении в сочетании с сульфонилмочевиной следует рассмотреть необходимость применения более низкой дозы сульфонилмочевины, чтобы уменьшить риск развития гипогликемии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (более 65 лет)

Поскольку метформин выводится почками, а пациенты пожилого возраста имеют тенденцию к снижению функции почек во время приема Гальвусмет® они нуждаются в регулярном контроле функции почек.

Нарушение функции почек

Перед началом приема лекарственных средств, содержащих метформин (например, Гальвусмет®), а затем по меньшей мере один раз в год следует оценивать скорость клубочковой фильтрации (СКФ). У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования нарушения функции почек, а также у пациентов пожилого возраста следует чаще оценивать функцию почек, например, каждые 3-6 месяцев.

Факторы, которые могут повысить риск развития лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»), следует пересматривать перед тем, как начать лечение лекарственными средствами, содержащими метформин (например, Гальвусмет®), у пациентов с СКФ < 60 мл/мин. Препарат Гальвусмет® противопоказан пациентам с СКФ < 30 мл/мин из-за содержания действующего вещества - метформина (см. «Противопоказания»).

Просим учитывать рекомендации по дозировке, основанные на текущем состоянии функции почек.

Если препарат Гальвусмет® не содержит нужной дозы одного из двух действующих веществ, следует применять каждое вещество отдельно, а не комбинированный препарат.

Нарушение функции печени

Гальвусмет® не следует применять для лечения пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых уровни АЛТ или АСТ до начала лечения превышают ВМН более чем в 2,5 раза.

Дети.

Гальвусмет® не рекомендуется применять для лечения детей и подростков (до 18 лет). Безопасность и эффективность использования препарата для детей и подростков не установлены. Данные отсутствуют.

О случаях передозировки препарата не сообщалось.

Вилдаглиптин

При применении препарата в дозе 400 мг было зарегистрировано три случая боли в мышцах и частные случаи легкой и транзиторной парестезии, лихорадки, отеков и транзиторных повышений уровня липазы. При 600 мг у одного субъекта отмечали отек ступней и кистей, значительное повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), сопровождавшееся увеличением уровня АСТ, C-реактивного белка и миоглобина. У трех других субъектов этой же дозовой группы был отек обеих ступней, сопровождавшийся в двух случаях парестезией. После прекращения применения исследуемого препарата все симптомы прекратились, а лабораторные показатели нормализовались.

Лечение

В случае передозировки лекарственное средство следует отменить и пациенту следует обеспечить симптоматическое и поддерживающее лечение. Вилдаглиптин не подвергается диализу; однако основной метаболит гидролиза может быть выведен с помощью гемодиализа.

Метформин

Гипогликемия не наблюдалась даже после чрезвычайно высоких доз метформина (до 85 г), однако при таких обстоятельствах возникал лактоацидоз. Лактоацидоз нуждается в неотложной медицинской помощи и госпитализации. И лактат, и метформин выводятся во время гемодиализа.

Приведенные данные касаются совместного введения вилдаглиптина и метформина в виде комбинации со свободной или фиксированной дозой.

При применении вилдаглиптина были зарегистрированы редкие случаи ангионевротического отека с такой же частой, что и в контрольных группах. Больший процент случаев был зарегистрирован, когда вилдаглиптин назначали в комбинации с ингибиторами АПФ. Большинство явлений было легким и проходило на фоне продолжения применения вилдаглиптина. При применении вилдаглиптина были зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). В этих случаях у пациентов, как правило, не было симптомов и клинических осложнений, и функциональные печеночные пробы возвращались к нормальному уровню после прекращения лечения. В ходе контролируемых исследований монотерапии и комбинированной терапии длительностью до 24 недель частота повышения уровней АЛТ или АСТ более чем в три раза от верхнего предела нормы (определена как присутствующая по крайней мере в двух последовательных измерениях или во время заключительного визита) составляла 0,2% для вилдаглиптина 50 мг 1 г/д, 0,3% для вилдаглиптина 50 мг 2 г/д и 0,2% для всех препаратов сравнения. Такие повышения уровней трансаминаз были, как правило, бессимптомными, не прогрессирующими по характеру и не были связаны с холестазом и желтухой.

В контролируемых клинических исследованиях гипогликемия нечасто наблюдалась у пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином, и у пациентов, получавших плацебо и метформин. Случаев тяжелой гипогликемии в группе вилдаглиптина не наблюдалось.

Желудочно-кишечные нежелательные явления, в том числе диарея и тошнота, происходят очень часто во время фазы введения метформина.

В целом, желудочно-кишечные симптомы отмечались у 12,9% больных, получавших комбинацию вилдаглиптина и метформина, по сравнению с 18,1% пациентов, принимавших только метформин. В сравнительных контролируемых исследованиях монотерапии гипогликемия наблюдалась нечасто.

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин в качестве монотерапии и дополнительной терапии в ходе двойных слепых исследований, перечислены ниже по классам систем органов и абсолютной частоте. При оценке частоты побочных реакций использованы следующие критерии:

очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100), редко (≥1/10,000 - <1/1000), очень редко (<1/10,000), неизвестно (не подлежит оценке по имеющимся данным).

В каждой объединенной по частоте группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции

Очень редко: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, тремор.

Нечасто: головная боль.

Со стороны сосудистой системы

Нечасто: периферические отеки.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота.

Нечасто: диарея, запор.

Со стороны печени

Редко: повышение уровня трансаминаз.

Со стороны скелетно-мышечной системы

Нечасто: артралгия.

Нарушение обмена веществ и питания

Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела.

Нарушение общего характера

Нечасто: астения.

Никакие нежелательные явления, наблюдавшиеся при монотерапии вилдаглиптином, не проявлялись существенно чаще при одновременном применении вилдаглиптина и метформина.

Послерегистрационный опыт

Побочные реакции на препарат были зарегистрированы в рамках спонтанных послерегистрационных сообщений и в литературе. Поскольку эти сообщения поступают от неопределенного количества добровольцев, нет возможности достоверно оценить их частоту, поэтому их частота классифицируется как «неизвестно».

• гепатит, прошедший после отмены препарата;
• кропивница, панкреатит, буллезные или локализованные эксфолиативные поражения кожи, образование волдырей, включая буллезный пемфигоид;
• панкреатит

Известные нежелательные явления, вызванные метформином, представлены ниже.

Со стороны крови и лимфатической системы

Единичные случаи лейкопении, тромбоцитопении и гемолитической анемии.

Очень редко: снижение уровня витамина B12 в крови.

Нарушение обмена веществ и питания

Очень часто: потеря аппетита.

Очень редко: лактоацидоз (частота: 3 случая на 100000 человеко-лет).

Со стороны нервной системы

Часто: дизгевзия (3%).

Нечасто: утомляемость.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто или очень часто: желудочно-кишечные расстройства (5-15%), такие как тошнота, рвота, диарея и боль в животе (эти симптомы обычно возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят спонтанно).

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Единичные случаи: аномальные результаты функциональных проб печени, например повышение уровня трансаминаз или гепатит (обратимые после отмены метформина).

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки

Очень редко: кожные реакции, такие как эритема, зуд, крапивница.

Комбинация вилдаглиптина с инсулином (с метформином/без метформина)

Частота гипогликемии в контролируемых клинических исследованиях была сходной в обеих группах (14,0% в группе вилдаглиптина по сравнению с 16,4% в группе плацебо). Тяжелые гипогликемические явления отмечены у 2 пациентов в группе вилдаглиптина и у 6 пациентов в группе плацебо. Общее влияние на среднюю массу тела было незначительным в обеих группах (+0.6 кг в группе вилдаглиптина и 0 кг в группе плацебо).

Следующие нежелательные явления наблюдались при приеме вилдаглиптина во время этих исследований: Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, гастро-рефлюксная болезнь.

Нечасто: диарея, метеоризм.

Нарушение общего характера

Часто: озноб.

Лабораторные исследования

Часто: снижение уровня глюкозы в крови. Отмена препарата из-за этих нежелательных явлений в целом происходила редко.

Комбинация с сульфонилмочевиной

Гипогликемия была частой в обеих группах (5,1% в группе вилдаглиптин + метформин + глимепирид по сравнению с 1,9% в группе плацебо + метформин + глимепирид). Одно тяжелое гипогликемическое явление было отмечено в группе вилдаглиптина. В конце исследования влияние на среднюю массу тела было незначительным (+0,6 кг в группе вилдаглиптина и -1,0 кг в группе плацебо).

Нежелательные явления у пациентов, получавших препарат в дозе 50 мг 2 г/д в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной (n = 157):

Нарушение обмена веществ и питания

Часто: гипогликемия.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, тремор.

Со стороны кожи

Часто: гипергидроз.

Нарушение общего характера

Часто: астения.

24 месяца.

Хранить при температуре не выше 30 °С, в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 6 блистеров в коробке из картона упаковочного.

По рецепту.

Новартис Фарма, Турция / Новартис Фарма Продакшн ГмбХ, Германия / Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария.