Фторафур капсулы по 400 мг №100 (контейнер)

Действующее вещество: tegafurum;

1 капсула твердая содержит 400 мг тегафура;

Вспомогательное вещество: кислота стеариновая;

Капсула:

• Корпус:Хинолиновый желтый (Е 104), железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин;
• Крышечка:Пунцовый 4R (Е 124), хинолиновый желтый (Е 104), титана диоксид (Е 171), желатин.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы. Корпус капсул желтого цвета, крышечка оранжевого цвета. Содержимое капсул – порошок белого цвета.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина.

Код АТХ L01B C03.

Фармакодинамика

Тегафур и его натриевая соль имеют противоопухолевое действие и по биологическим признакам во многом напоминают 5-фторурацил. Тегафур можно рассматривать как транспортную форму 5-фторурацила, который образуется в организме вследствие активации тегафура микросомальными ферментами печени. Метаболит долго циркулирует в организме, обеспечивая таким образом высокую эффективность препарата.

В процессе метаболизма 5-фторурацила образуется 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-монофосфат, который значительно уменьшает активность тимидилсинтетазы. В таких условиях образуется дефицит тимидин-5'-монофосфата [который можно считать специфическим предшественником дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)], что останавливает процесс деления клеток, в том числе злокачественных. К тому же, другой метаболит 5-фторурацил-5-фторуридин-5'-трифосфат включается в цепь рибонуклеиновой кислоты (РНК) и замещает урацил, что сопровождается также и нарушениями действия РНК. Тегафур вызывает более выраженные нарушения биосинтеза, чем 5-фторурацил. Это указывает на то, что тегафур действует не только как транспортная форма 5‑фторурацила, но и самостоятельно. В основе цитостатического эффекта тегафура лежит его способность вмешиваться в метаболизм РНК медленно растущих опухолевых клеток (с небольшой пролиферацией). К таким опухолям относятся аденокарциномы пищеварительного тракта.

Самые лучшие результаты получены при применении тегафура для лечения опухолей желудочно-кишечного тракта (желудка, толстой и прямой кишки) и рака молочной железы. Длительность ремиссии у большинства больных раком желудка составляет 1,5-2 месяца. Длительность ремиссии в случае рака прямой и толстой кишки составляет 5-8 месяцев; при раке молочной железы – 10-19 месяцев.

Тегафур обладает положительным лечебным эффектом в случаях злокачественных опухолей желчевыводящих протоков, поджелудочной железы, мочевыводящей системы, а также при кожной лимфоме и диффузном нейродермите.

Тегафур эффективен в комплексной терапии рака шейки матки [в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией (цисплатин, кселода и лаферон)].

В экспериментах с животными выявлена высокая противоопухолевая эффективность тегафура. Большую чувствительность к тегафуру выявили у многих экспериментальных опухолей (например, в опухоли молочной железы, саркомы 180, карциносаркомы Вокера, меланомы Гардинга-Пасси). Тегафуру свойственно сильное противоопухолевое действие в отношении лейкемии L-1210, гемацитобластоза Ла и лимфолейкоза, в то время как лимфосаркома Плиса, саркома Енсена, карцинома NК и аденокарцинома 755 менее чувствительны. Лейкемия Р-388, L-5178, лёгочная карцинома Люиса, меланома В16 и саркома 45 резистентны к тегафуру.

Лекарственное средство имеет также противовоспалительное и аналгетическое действие, уменьшает зуд.

Фармакокинетика

В основе фармакокинетических свойств тегафура лежит его высокая липофильность (в 250 раз превышает липофильность 5-фторурацила).

Всасывание:При приеме внутрь тегафур быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), максимальной концентрации достигает через 3 часа и обнаруживается в крови по крайней мере в течение 24 часов после его однократного введения.

Распределение:Препарат быстро проходит через биологические мембраны и распостраняется по всему организму, в том числе и в ткань мозга. Биодоступность тегафура в пищеварительном тракте в 3 раза больше, чем у 5-фторурацила. Биодоступность перорально и внутривенно применяемого тегафура похожа (площадь под кривой концентрации и времени соответственно 668 и 510 нг/мл/ч).

Метаболизм и выведение: тегафур метаболизируется в печени с образованием метаболитов, среди которых центральное место занимает фармакологически активный 5-фторурацил. Выделение 5-фторурацила из молекулы тегафура зависит от дозы и пути введения; концентрация в плазме крови 0,1‑1 мг/мл сохраняется в течение 48-96 часов. Биоактивация осуществляется не только в печени, но может носить и локальный характер в опухолевой ткани, отличающейся повышенным содержанием цитозольных гидролитических ферментов.

Тегафур главным образом выводится из организма с мочой и только 0,8 % – с фекалиями. В экспериментах доказано, что в моче 60 % приходится на неизмененный тегафур, 10 % – на 5-фторурацил и всего лишь 5 % – на активные метаболиты тегафура. Через 12 часов происходит значительное уменьшение количества активного вещества, поэтому рекомендуется применять тегафур с интервалом 12 часов.

Фармакокинетика в особых группах пациентов.

Пожилым пациентам тегафур следует применять с осторожностью в связи с возможным нарушением деятельности печени, почек и сердца, а также с возможным наличием сопутствующих заболеваний.

Для детей и подростков безопасность и эффективность применения тегафура не установлена.

У пациентов с нарушением функций почек и/или печени при применении тегафура следует контролировать деятельность этих органов. При тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности тегафур применять не следует.

Рак толстой и прямой кишки, желудка, молочной железы, рак шейки матки, кожные лимфомы.

• Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства;
• терминальная стадия болезни;
• острые профузные кровотечения;
• тяжелые функциональные нарушения печени и/или почек;
• лейкопения (менее 3 × 10⁹/л), тромбоцитопения (менее 100 × 10⁹/л) и анемия (уровень гемоглобина менее 30 ед.).

Высокая эффективность и относительно хорошая переносимость позволяет включать тегафур в схемы комбинированной терапии. В случае комбинированной химиотерапии тегафур успешно замещает 5-фторурацил.

Комбинированная химиотерапия более эффективна для тех пациентов, которые до этого не получали специфическое лечение тегафуром. В результате комбинированной химиотерапии неоперабельные опухоли могут стать операбельными, к тому же во время длительной ремиссии метастазы регрессируют.

Цитостатическому действию тегафура способствуют урацил, тимидин, метотрексат, цисплатин, Н-(фосфатацетил)-Л-аспаргиновая кислота, лейковорин, тамоксифен и другие противоопухолевые препараты, у которых нет перекрестной резистентности к тегафуру.

Комбинация тегафура с лейковорином обеспечивает у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта большую эффективность терапии и лучшую переносимость побочных явлений.

Одновременное применение тегафура, неспецифических иммуномодуляторов и средств, повышающих защитные способности организма (левомизола, интерферона) оказывает благоприятное действие.

В определенных условиях тегафур можно применять в качестве вспомогательного средства при лучевой терапии. Наилучшие результаты от терапии получены у пациентов с небольшими ограниченными опухолями желудка и прямой кишки.

При одновременном применении тегафура и фенитоина может усилиться действие фенитоина.

Тегафур нельзя одновременно применять с противовирусным препаратом соривудином и его химическим аналогом бривудином, так как эти вещества увеличивают токсичность тегафура.

Одновременное применение тегафура и кумаринов (варфарин) может усилить антикоагулянтный эффект варфарина, поэтому у пациентов, применяющих тегафур и варфарин, следует регулярно контролировать протромбиновое время или МНО (международное нормализованное отношение).

Одновременное применение филграстима и тегафура может усилить тяжесть нейтропении.

Метронидазол может увеличить риск развития токсических эффектов тегафура.

Тегафур, который является цитотоксическим препаратом, нельзя назначать одновременно с клозапином (риск развития агранулоцитоза).

При назначении тегафура следует обращать особое внимание на пациентов с нарушениями функций кроветворения, печени и почек, метаболизма глюкозы, с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, со склонностью к геморрагиям, инфекционным заболеваниям. Регулярно следует контролировать картину крови, функциональное состояние печени и почек. При длительном применении лекарственного средства его побочное действие усиливается.

Частым побочным явлением применения тегафура является диарея. Пациентов с выраженной диареей следует тщательно наблюдать и назначать жидкость и электролитно-заместительную терапию, чтобы предотвратить возможное летальное обезвоживание.

Головокружение, тошнота и рвота уменьшаются при фракционировании суточной дозы. При развитии серьезных побочных эффектов необходимо прекратить применение препарата.

Следует иметь в виду, что препарат угнетает репродуктивную функцию пациента.

В состав крышечки капсулы входит краситель – пунцовый 4R (E 124), который может вызвать аллергические реакции.

Нет клинических исследований о применении тегафура в период беременности. Тегафур, подобно другим цитостатическим средствам, может неблагоприятно влиять на плод, поэтому его применение в период беременности противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам в период применения препарата и в течение 3 месяцев после прекращения применения необходимо пользоваться эффективным противозачаточным средством.

Неизвестно, проникает ли тегафур в грудное молоко. Если терапия тегафуром действительно необходима для матери, кормление ребёнка грудью должно быть прекращено.

Если при применении тегафура возникают сонливость или головокружение, следует воздержаться от управления транспортным средством и работы с механизмами.

Капсулы применять внутрь за 1 час до или после еды. Дозу подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Монотерапия тегафуром.

При пероральном применении суточная доза тегафура составляет 20-30 мг/кг массы тела (1,2-1,6 г или 3-4 капсулы), но ее можно увеличить до 2 г (5 капсул); дозу поделить на 2 приема и принимать ежедневно каждые 12 часов или 2-4 раза в сутки. Курсовая доза при приеме внутрь составляет 30-40 г. Продолжительность лечебного курса обычно составляет 28 дней, интервал между курсами – 7 дней.

Пациентам пожилого возраста, пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью, в случае длительной терапии, а также на поздних стадиях заболевания дозу тегафура необходимо уменьшить.

В схемах комбинированной химиотерапии и как дополнение при лучевой терапии тегафур применять в дозе, которая равна или меньше дозы, применяемой в монотерапии.

При химиолучевой терапии рака шейки матки применять 800-1200 мг тегафура 2 раза в день. В зависимости от индивидуальной переносимости химиолучевой терапии суточную дозу тегафура увеличивать на протяжении курса лечения с 800 до 1200 мг за 2 приема (12-20 мг/кг тегафура в сутки при средней массе пациента 60 кг). Точную дозу тегафура при радиомодификации устанавливает врач в зависимости от массы тела и сопутствующих заболеваний пациента.

Дети.

Безопасность применения тегафура детям и подросткам не доказана, поэтому его применение противопоказано.

Симптомы:Усиление токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), центральной нервной системы и угнетение гемопоэза (лейкопения, анемия).

Лечение:Контроль функции кроветворения в течение не менее 4 недель, при необходимости проводить симптоматическую терапию.

Специфический антидот неизвестен.

Следует также учитывать нарушение деятельности некоторых ферментных систем, которые принимают участие в метаболизме тегафура, вследствие чего в организме накапливаются активные метаболиты тегафура, что приводит к увеличению токсических эффектов лекарственного средства.

В следующих курсах терапии тегафур хуже метаболизируется, о чем свидетельствует выведение из организма значительного количества тегафура в неизмененном виде. К тому же опухоль становится более резистентной к тегафуру.

Побочные действия классифицированы по системам органов и частоте: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 до < 1/10), нечасто (> 1/1000 до < 1/100), редко (> 1/10000 до < 1/1000), очень редко (> 1/10000), в том числе отдельные случаи.

Инфекции и инвазии.

Редко: симптомы лейкоэнцефалита.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто: угнетение кроветворения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Редко: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: реакции повышенной чувствительности.

«Фторафур^®» при применении в дозах терапевтического курса оказывает небольшое иммунодепрессивное действие на общую реактивность организма, на показатели неспецифического клеточного и гуморального иммунитета.

Со стороны метаболизма и питания.

Часто: дегидратация организма.

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение, сонливость, потеря обоняния, изменения вкуса.

В случае применения препарата внутрь констатирована меньшая токсичность и более слабая интенсивность побочных действий, особенно нежелательных симптомов со стороны ЦНС по сравнению с внутривенным применением.

Со стороны сердечной деятельности.

Очень редко: стенокардия, также стенокардия покоя.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения.

Редко: интерстициальная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота, рвота, анорексия, диарея, кишечные колики, особенно в начале терапии.

Если токсическое действие препарата усиливается, необходимо либо корректировать суточную дозу препарата «Фторафур^®», либо прекратить его применение.

Часто: стоматит.

Особенно тяжелыми побочными действиями являются стоматит и диарея, которые обычно развиваются на конечном этапе терапии, когда достигается общая доза препарата «Фторафур^®» 50 г и больше.

Редко: в особенно тяжелых случаях развивается язвенный эзофагофарингит, дуоденит или язва двенадцатиперстной кишки.

Очень редко: острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Часто: нарушения функции печени.

Редко: острый гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: дерматит с зудящимися макулопапулезными высыпаниями, выпадение волос, повреждение ногтей, сухая кожа.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Редко: нарушения функции почек.

В случае нарушений функции почек в организме могут накапливаться метаболиты тегафура, которые иногда вызывают увеличение токсического действия препарата.

Лабораторные исследования.

Часто: повышение уровня аланинаминотрасферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ).

Препарату «Фторафур^®» не свойственна кумуляция токсического действия.

4 года.

Не применять после окончания срока годности.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 100 капсул в контейнере; по 1 контейнеру в коробке из картона.

По рецепту.

АО «Гриндекс», Латвия.

Адрес

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия. Телефон/факс: +371 67083205/+371 67083505. Электронная почта: grindeks@grindeks.lv.

АО «Гриндекс».

Местонахождение заявителя. Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.