Эрбитукс раствор д/инф. 5 мг/мл по 20 мл (флакон)

Действующее вещество: цетуксимаб;

1 мл раствора содержит 5 мг цетуксимаба;

Другие составляющие: натрия хлорид, глицин, полисорбат 80, кислоты лимонной моногидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор, практически свободный от видимых частиц.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела. Цетуксимаб.

Код ATX L01X C06.

Фармакодинамика

Механизм действия

Цетуксимаб – это химерное моноклональное антитело класса IgG1, специфическое действие которого направлено на рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR).

EGFR вовлечены в сигнальный каскад, регулирующий жизнеспособность клеток, клеточный цикл, ангиогенез, миграцию клеток и клеточные инвазии/метастазирование.

Аффинность связывания цетуксимаба с EGFR примерно в 5-10 раз выше аффинности связывания с эндогенными лигандами. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных лигандов с EGFR, что приводит к ингибированию функционирования рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию EGFR, что может приводить к отрицательной регуляции EGFR. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки по отношению к EGFR-экспрессирующим опухолевым клеткам (антителозависимая клеткоопосредованная цитотоксичность, ADCC).

Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами, относящимися к семейству HER.

Белковый продукт протоонкогена RAS (саркома крыс) является центральным нисходящим трансдуктором сигнала от EGFR. В опухолях активация RAS с участием EGFR способствует EGFR-опосредованному росту пролиферации, жизнеспособности и продуцированию проангиогенных факторов.

RAS относится к семейству онкогенов, которые чаще всего активируются у человека при заболевании раком. Мутации генов RAS на некоторых чувствительных к изменениям экзонах 2, 3 и 4 приводят к существенной активации белков RAS независимо от сигнального каскада EGFR.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro и in vivo , цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR. In vitro цетуксимаб ингибирует выработку ангиогенных факторов опухолями и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo цетуксимаб ингибирует экспрессию ангиогенных факторов клетками опухолей и приводит к уменьшению неоваскуляризации и метастазирования опухолей.

Иммуногенные свойства

Развитие человеческих антихимерных антител (НАСА) – это эффект, присущий классу моноклональных причудливых антител. Современные данные по развитию НАСА ограничены. В общем, подходящие для измерения титры НАСА были найдены у 3,4% пациентов, принимавших участие в исследованиях, причем в исследованиях по основным показаниям частота развития этих антител находилась в пределах от 0% до 9,6%. До сих пор не было сделано заключения по поводу нейтрализующего эффекта НАСА по отношению к действию цетуксимаба. Наличие НАСА не коррелировало с развитием реакций гиперчувствительности или какими-либо другими побочными реакциями на цетуксимаб.

Колоректальный рак

Для иммуногистохимического обнаружения экспрессии EGFR в образцах опухолей использовался диагностический тест (EGFR pharmDx). Опухоль считалась экспрессирующей EGFR, если можно было идентифицировать одну окрашенную клетку. Приблизительно 75% пациентов с метастатическим колоректальным раком, обследованных для участия в клинических исследованиях, имели EGFR-экспрессирующие опухоли и, таким образом, считались пригодными для лечения цетуксимабом. Эффективность и безопасность применения цетуксимаба для лечения пациентов с опухолями, у которых не было обнаружено EGFR, не было установлено.

Данные клинических исследований показывают, что пациенты с метастатическим колоректальным раком и активирующими мутациями генов RAS с высокой вероятностью не будут получать преимущества от лечения цетуксимабом или комбинацией цетуксимаба с химиотерапией и что добавление цетуксимаба к режиму FOLFOX4 оказывает существенное негативное влияние. .

Применение цетуксимаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией изучалось в 5 рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и в нескольких дополнительных исследованиях. В 5 рандомизированных исследованиях участвовало в общей сложности 3734 пациента с метастатическим колоректальным раком, у которых была обнаружена экспрессия EGFR и имели общий статус ≤ 2 по шкале ECOG (Восточной объединенной группы по онкологии). Большинство пациентов, участвовавших в исследованиях, имели общий статус ≤1 по шкале ECOG.

Во всех исследованиях назначался цетуксимаб в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделе «Способ применения и дозы».

В 4 рандомизированных контролируемых исследованиях (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 и CA225025) статус экзона 2 гена KRAS был признан прогностическим фактором для лечения цетуксимабом. Статус KRAS был определен для 2072 пациентов. Для результатов исследований EMR 62 202-013 и EMR 62 202-047 был проведен дальнейший ретроспективный анализ, в котором были определены другие мутации генов RAS (NRAS и KRAS) дополнительно к мутациям экзона 2 гена KRAS. Проведение ретроспективного анализа было невозможно только в исследовании EMR 62 202-007.

Цетуксимаб в сочетании с химиотерапией

Исследование EMR 62 202-013 – это рандомизированное исследование, в котором принимали участие пациенты с предварительно не леченным метастатическим колоректальным раком. В исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба, иринотекана и инфузий 5-фторурацила/фолиновой кислоты (FOLFIRI) с одной химиотерапией. Доля пациентов с опухолями дикого типа KRAS среди пациентов, подлежащих оценке на статус KRAS, составила 63%. Для оценки статуса RAS для всех оцениваемых образцов, полученных у пациентов с опухолями дикого типа KRAS, были определены другие мутации дополнительно к мутациям экзона 2 гена KRAS. Группа пациентов с мутациями генов RAS состоит из пациентов с известными мутациями экзона 2 гена KRAS, а также пациентов с дополнительно выявленными мутациями генов RAS.

Данные эффективности, полученные в настоящем исследовании, обобщены в таблице 1.

Таблица 1

ДИ – доверительный интервал, FOLFIRI – иринотекан плюс инфузии 5-фторурацила/фолиновой кислоты, OS – общий период выживания, ORR – объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), PFS – период выживания.

Исследование EMR 62 202-047 – это рандомизированное исследование, в котором принимали участие пациенты с предварительно не леченным метастатическим колоректальным раком. В исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба, оксалиплатина и длительных инфузий 5-фторурацила/фолиновой кислоты (FOLFOX4) с одной химиотерапией. Доля пациентов с опухолями KRAS дикого типа среди пациентов, подлежащих оценке статуса KRAS, составила 57%. Для оценки статуса RAS для всех оцениваемых образцов, полученных у пациентов с опухолями дикого типа KRAS, были определены другие мутации дополнительно к мутациям экзона 2 гена KRAS. Группа пациентов с мутациями генов RAS состоит из пациентов с известными мутациями экзона 2 гена KRAS, а также пациентов с дополнительно выявленными мутациями генов RAS.

Данные эффективности, полученные в настоящем исследовании, обобщены в таблице 2.

Таблица 2

ДИ – доверительный интервал, FOLFOX4 – оксалиплатин плюс длительные инфузии 5-фторурацила/фолиновой кислоты, ORR – объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), OS – общий период выживания, PFS – период » – не поддается оценке.

При лечении пациентов с мутациями генов RAS наблюдалось негативное влияние добавления цетуксимаба.

Исследование FIRE-3 – это многоцентровое рандомизированное исследование, в котором принимали участие пациенты с метастатическим колоректальным раком с диким типом экзона 2 гена KRAS. В исследовании сравнивали комбинации иринотекана и инфузий 5-фторурацила/фолиновой кислоты (FOLFIRI) с цетуксимабом или бевацизумабом. Оценка статуса генов RAS была проведена для образцов опухолей с диким типом экзона 2 гена KRAS, полученных у 407 пациентов, что составило 69% общей группы (592 пациента). В этой группе 342 пациента имели опухоли из RAS дикого типа, в то время как мутации генов RAS были обнаружены у 65 пациентов.

Данные эффективности, полученные в настоящем исследовании, обобщены в таблице 3.

Таблица 3

ДИ – доверительный интервал, FOLFIRI – иринотекан плюс инфузии 5-фторурацила/фолиновой кислоты, OS – общий период выживания, ORR – объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), PFS – период выживания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

Иммуногистохимическое определение экспрессии EGFR не проводилось, поскольку более 90% пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи имеют EGFR-экспрессирующие опухоли.

Цетуксимаб в комбинации с лучевой терапией для лечения локально распространенного заболевания

Исследование EMR 62 202-006 – в этом рандомизированном исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба и лучевой терапии с одной лучевой терапией при лечении пациентов с локально распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи. Терапия цетуксимабом в дозах, рекомендованных в разделе «Способ применения и дозы», начиналась за неделю до начала лучевой терапии и продолжалась до конца срока лучевой терапии.

Данные эффективности, полученные в настоящем исследовании, обобщены в таблице 4.

Таблица 4

ДИ – доверительный интервал, OS – общий период выживания, «+» – верхний предел не был достигнут.

При добавлении цетуксимаба в лучевую терапию более выраженные преимущества получали пациенты с оптимистическим прогнозом, сделанным на основании оценки стадии опухоли, индекса общего состояния Карновского (KPS) и возраста пациента. Для пациентов с KPS ≤ 80 и старше 65 лет клинических преимуществ при применении этой комбинации не было продемонстрировано.

Применение цетуксимаба в комбинации с химиолучевой терапией до сих пор не исследовалось, поэтому соотношение преимуществ и рисков такого применения еще не установлено.

Цетуксимаб в сочетании с химиотерапией с применением соединений платины при рецидивирующем и/или метастатическом течении заболевания

Исследование EMR 62 202-002 – это рандомизированное исследование лечения пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, ранее не проходивших курсов химиотерапии. В исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба, цисплатина или карбоплатина и инфузий 5-фторурацила с одной химиотерапией. Лечение в группе цетуксимаба насчитывало до шести циклов химиотерапии с применением соединений платины в комбинации с цетуксимабом, после чего до начала прогрессирования заболевания проводилась поддерживающая терапия с применением цетуксимаба.

Данные эффективности, полученные в настоящем исследовании, обобщены в таблице 5.

Таблица 5

ДИ – доверительный интервал, СТХ – химиотерапия на основе соединений платины, ORR – объективный коэффициент ответа, OS – общий период выживания, PFS – период выживания без прогрессирования заболевания.

При добавлении цетуксимаба в химиотерапию с применением соединений платины более выраженные преимущества получали пациенты с оптимистическим прогнозом, сделанным на основании оценки стадии опухоли, индекса общего состояния Карновского (KPS) и возраста пациента. В отличие от периода выживания без прогрессирования заболевания, у пациентов с KPS ≤ 80 и старше 65 лет не было продемонстрировано клинических преимуществ для общего периода выживания.

Цетуксимаб как монотерапия рецидивирующего и/или метастатического заболевания при неэффективности предыдущей химиотерапии

Исследование EMR 62 202-016 – это открытое исследование применения цетуксимаба для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых предыдущий курс химиотерапии первой линии оказался неэффективным. Исследование проводилось с участием одной группы пациентов в составе 103 человек.

Данные эффективности, полученные в настоящем исследовании, обобщены в таблице 6.

Таблица 6

ДИ – доверительный интервал, DCR – пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным состоянием не менее 6 недель.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства цетуксимаба изучали в клинических исследованиях при его применении в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией или лучевой терапией. При в/в введении еженедельных инфузий в дозах от 5 до 500 мг/м ² площади поверхности тела цетуксимаба присуща дозозависимая фармакокинетика.

При введении начальной дозы 400 мг/м ² площади поверхности тела средний объем распределения цетуксимаба приблизительно эквивалентен сосудистому пространству (2,9 л/м ² с диапазоном от 1,5 до 6,2 л/м ² ). Среднее значение Сmax (± стандартное отклонение) составляет 185±55 мкг/мл. Средний клиренс на 1 м ² площади поверхности тела составляет 0,022 л/час. При введении рекомендованных доз цетуксимаб длительный период полувыведения с диапазоном от 70 до 100 часов.

Сывороточная концентрация цетуксимаба достигает равновесных значений через три недели после начала монотерапии. Средняя максимальная концентрация цетуксимаба составляет 155,8 мкг/мл на 3 неделе и 151,6 мкг/мл на 8 неделе лечения, тогда как соответствующая средняя минимальная концентрация составляет 41,3 и 55,4 мкг/мл соответственно. В исследовании комбинированной терапии с иринотеканом средняя минимальная концентрация цетуксимаба составляла соответственно 50 мкг/мл на 12 неделе и 49,4 мкг/мл на 36 неделе.

Описаны несколько возможных путей метаболизма антител. Ко всем этим путям вовлечены процессы биодеградации антител к меньшим молекулам, то есть низкомолекулярным пептидам или аминокислотам.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Объединенный анализ всех клинических исследований показал, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста и состояния почек и печени пациентов.

До сих пор в исследованиях принимали участие только пациенты с адекватными почечной и печеночной функциями (сывороточный креатинин ≤ 1,5 раза, трансаминазы ≤ 5 раз и билирубин ≤ 1,5 раза выше верхнего предела нормы).

Пациенты педиатрической группы

В исследовании фазы I, которое проводилось с участием пациентов педиатрической группы (возрастом от 1 до 18 лет), страдавших солидными опухолями, трудно поддающимися химиотерапии, цетуксимаб назначался в комбинации с иринотеканом. Фармакокинетические результаты, полученные в данном исследовании, были подобны результатам, полученным у взрослых.

Лечение пациентов с метастатическим колоректальным раком из RAS дикого типа и экспрессией рецепторов эпидермального фактора роста EGFR:

В комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или длительных инфузий 5-фторурацила/фолиновой кислоты и оксалиплатина в качестве первой линии терапии; как монотерапия при неэффективности предыдущей химиотерапии на основе оксалиплатина или иринотекана, а также при непереносимости иринотекана.

Лечение пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи:

В комбинации с лучевой терапией для лечения локально распространенных форм как первая линия терапии; в комбинации с химиотерапией на основе соединений платины для лечения рецидивирующих и/или метастатических опухолей; как монотерапия рецидивирующих и/или метастатических опухолей при неэффективности предыдущей химиотерапии.

Эрбитукс противопоказан пациентам с известными тяжелыми реакциями гиперчувствительности на цетуксимаб (3 или 4 степень по критериям СТСАЭ (общие терминологические критерии побочных реакций, Национальный институт рака США)).

Комбинация Эрбитукса с химиотерапией с применением оксалиплатина противопоказана пациентам с мутациями или неизвестным статусом генов RAS (см. раздел «Особенности применения»).

Перед началом комбинированной терапии следует учитывать противопоказания для применения сопутствующих химиотерапевтических средств или лучевой терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Запрещается смешивать Эрбитукс с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы» .

При проведении комбинированной терапии с препаратами платины может возрастать частота случаев тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, что может привести к росту частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис по сравнению с таковой при проведении только химиотерапии с применением соединений платины.

При проведении комбинированной терапии с фторпиримидинами наблюдался рост частоты случаев ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также случаев ладонно-подошвенного синдрома (долонно-подошвенной эритродизестезии) по сравнению с таковой при применении только фторпиры.

При проведении комбинированной терапии с капецитабином и оксалиплатином (XELOX) может возрастать частота тяжелой диареи.

В официальном исследовании лекарственных взаимодействий было показано, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не изменяются при одновременном введении с разовой дозой иринотекана (350 мг/м ² площади поверхности тела). Аналогично при одновременном введении с цетуксимабом не изменяются фармакокинетические характеристики иринотекана.

Других официальных исследований лекарственных взаимодействий цетуксимаба не проводилось.

Инфузионные реакции, включая анафилактические реакции

Во время лечения часто могут наблюдаться тяжелые инфузионные реакции, включая анафилактические реакции, которые в некоторых случаях могут привести к летальным исходам. В случае развития серьезных инфузионных реакций необходимо немедленно и окончательно прекратить терапию цетуксимабом и начать срочное лечение в случае необходимости. Некоторые из этих реакций могут быть анафилактическими или анафилактоидными по своей природе или связанными с синдромом высвобождения цитокинов (CRS). Симптомы инфузионных реакций могут развиваться при первой инфузии или через несколько часов после ее завершения, а также при введении последующих инфузий.

Пациентов следует предупредить о возможности развития отсроченных реакций и о необходимости обращаться к врачу при появлении симптомов или признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или понижение артериального давления, потерю сознания или шок. В редких случаях наблюдалась стенокардия, инфаркт миокарда или остановка сердца.

Анафилактические реакции, например, обусловленные перекрестным взаимодействием предварительно производимых IgE антител с цетуксимабом, могут развиться уже в течение нескольких минут после начала введения первой инфузии. Такие реакции обычно приводят к бронхоспазму или крапивнице и могут развиваться несмотря на проводимую премедикацию. Риск развития анафилактических реакций существенно возрастает у пациентов с аллергией на красное мясо или укусов клещей в анамнезе или у пациентов с положительными результатами определения IgE антител к цетуксимабу (α-1-3-галактоза). Таким пациентам цетуксимаб можно вводить только после тщательной оценки преимуществ и рисков применения с рассмотрением альтернативных методов лечения и под тщательным наблюдением квалифицированных медицинских работников с обеспечением доступа к реанимационному оборудованию.

Первую дозу препарата следует вводить медленно, со скоростью не более 5 мг/мин, а тщательный мониторинг физического состояния пациента проводить по меньшей мере в течение 2 ч после введения инфузии. Если во время первой инфузии в течение первых 15 минут развиваются инфузионные реакции, инфузию следует прервать и провести тщательную оценку преимуществ и рисков дальнейшего применения препарата, включая анализ того, могут ли у пациента появиться IgE антитела перед введением следующей инфузии.

Если инфузионные реакции развиваются во время первой инфузии позже или в последующих инфузиях, дальнейшие действия зависят от степени их тяжести:

- 1-я степень: продолжение инфузии с медленной скоростью под тщательным наблюдением;

- 2-я степень: продолжение инфузии с медленной скоростью и немедленное лечение симптомов инфузионных реакций;

- 3-я и 4-я степень: немедленное прекращение инфузии, неотложное лечение симптомов и противопоказания к дальнейшему применению цетуксимаба.

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) обычно развивается в течение 1 ч после завершения инфузии и менее часто приводит к развитию бронхоспазма и крапивницы. В общем, наиболее тяжелые формы CRS наблюдаются после введения первой инфузии.

Легкие или умеренные инфузионные реакции очень распространены и проявляются такими симптомами, как лихорадка, озноб, головокружение и одышка; они в основном связаны по времени с первой инфузией цетуксимаба. При развитии легких или умеренных инфузионных реакций можно снизить скорость инфузии. Все последующие инфузии рекомендуется вводить с такой пониженной скоростью.

Пациенты должны находиться под тщательным контролем, особенно во время первой инфузии. Особое внимание рекомендуется уделять пациентам с ослабленным общим состоянием и существующими сердечно-легочными заболеваниями.

Дыхательные расстройства

При применении Эрбитукса сообщалось о случаях интерстициальных болезней легких (ИХЛ), в т. ч. с летальным исходом, у пациентов, большинство из которых относилось к японской популяции.

Известно, что случаи ИХЛ связаны с сопутствующими и/или отягощающими факторами, такими как сопутствующая химиотерапия, а летальные последствия часто наблюдались при предварительно существующих легочных заболеваниях. Поэтому пациенты с такими факторами должны находиться под контролем. При появлении симптомов (таких как одышка, кашель, лихорадка) или при наличии результатов рентгенологических обследований, позволяющих предположить наличие ИХЛ, следует немедленно провести соответствующую диагностику.

При выявлении интерстициальных заболеваний легких необходимо прекратить применение цетуксимаба и начать соответствующее лечение.

Кожные реакции

Основными побочными реакциями на применение цетуксимаба являются кожные реакции, которые могут принимать тяжелое течение, особенно при комбинации с химиотерапией. Во время терапии возрастает риск развития вторичных инфекций (преимущественно бактериального происхождения). Сообщалось о случаях стафилококкового токсического эпидермального некролиза, некротизирующего фасциита и сепсиса, некоторые из них были летальными (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае развития кожных реакций, которые очень распространены, может потребоваться прерывание или прекращение лечения. По клиническим протоколам лечения для профилактики кожных реакций предполагается применение пероральных препаратов тетрациклина (6-8 недель) и местное применение 1% крема гидрокортизона с увлажнителем. Для лечения кожных реакций применяли местные кортикостероиды умеренного или сильного действия или пероральные препараты тетрациклина.

При развитии серьезных кожных реакций (≥ 3 степени по СТСАЭ) или при непереносимости применения цетуксимаба необходимо прервать. Возобновление терапии возможно только при снижении тяжести реакции до 2-й степени. Если серьезные кожные реакции развиваются впервые, лечение может быть возобновлено без изменения дозировки.

Если серьезные кожные реакции развиваются во второй или третий раз, применение цетуксимаба следует прервать снова. Терапию можно восстановить только после снижения тяжести реакции до 2-й степени с применением низших доз (200 мг/м ² площади поверхности тела после второго случая и 150 мг/м ² площади поверхности тела после третьего случая).

Если серьезные кожные реакции развиваются четвертый раз или если во время прерывания лечения их тяжесть не уменьшается до 2-й степени, необходимо окончательно прекратить терапию с применением цетуксимаба.

Электролитный дисбаланс

Во время лечения часто наблюдается постепенное снижение сывороточных уровней магния, что может приводить к тяжелой гипомагниемии. Гипомагниемия обратима при отмене цетуксимаба. Кроме того, в результате диареи может развиться гипокалиемия. Также может развиться гипокальциемия; в частности, при проведении комбинированной химиотерапии с препаратами платины частота случаев тяжелой формы гипокальциемии может возрастать.

Определение сывороточного уровня электролитов рекомендуется проводить до начала и периодически во время терапии цетуксимабом. При необходимости рекомендуется проведение заместительной терапии электролитами.

Нейтропения и связанные с ней инфекционные осложнения

При применении цетуксимаба в сочетании с химиотерапией на основе соединений платины у пациентов повышается риск развития тяжелой нейтропении, в результате чего могут развиться инфекционные осложнения, такие как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис. Такие пациенты должны находиться под наблюдением, особенно при наличии кожных поражений, мукозита или диареи, которые могут способствовать развитию инфекций (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечно-сосудистые расстройства

При лечении немелкоклеточного рака легких, плоскоклеточного рака головы и шеи и колоректального рака наблюдался рост частоты тяжелых и иногда летальных сердечно-сосудистых осложнений и летальных исходов их лечения. В некоторых исследованиях наблюдалась связь таких случаев с возрастом 65 лет и состоянием больных. При назначении цетуксимаба следует учитывать общее состояние и состояние сердечно-сосудистой системы пациентов, а также сопутствующее лечение препаратами с кардиотоксическими свойствами, в частности фторпиримидинами.

Со стороны органа зрения

Пациенты с признаками и симптомами кератита, такими как обострение или ухудшение воспаления глаз, слезотечение, светочувствительность, затуманивание зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз должны немедленно обратиться к врачу-офтальмологу.

При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение Эрбитуксом следует прервать или прекратить. При диагностировании кератита следует тщательно учесть преимущества и риски дальнейшего лечения.

Эрбитукс с осторожностью следует назначать пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой формой сухости глаз в анамнезе. Ношение контактных линз является дополнительным фактором риска развития кератита и язвенного кератита.

Колоректальный рак у пациентов с мутациями генов RAS

Эрбитукс не следует применять для лечения пациентов с колоректальным раком, если опухоли имеют мутации или неизвестный статус генов RAS. Результаты клинических исследований свидетельствуют о негативном соотношении преимуществ и рисков применения препарата при опухолях мутаций генов RAS. В частности, у таких пациентов при добавлении цетуксимаба в режим FOLFOX4 наблюдалось негативное влияние на период выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) и общий период выживания (OS).

О подобных фактах также сообщалось при добавлении цетуксимаба в режим XELOX в комбинации с бевацизумабом (CAIRO2). Однако в этом исследовании не было продемонстрировано положительное влияние на показатели PFS и OS также у пациентов с опухолями из KRAS дикого типа.

Опыт применения цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией при лечении колоректального рака ограничен.

Отдельные группы пациентов

До сих пор в клинических исследованиях препарата принимали участие только пациенты с адекватными почечной и печеночной функциями (сывороточный креатинин ≤ 1,5 раза, трансаминазы ≤ 5 раз и билирубин ≤ 1,5 раза выше верхнего предела нормы).

Применение Эрбитукса не исследовалось у пациентов с одним или несколькими аномальными лабораторными параметрами: гемоглобин 3, абсолютное количество нейтрофилов 3, количество тромбоцитов 3.

Рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) вовлечены в процессы развития плода. Ограниченные наблюдения на животных свидетельствуют о том, что цетуксимаб, как и другие антитела IgG1, пересекает плацентарный барьер. Данные, полученные в исследованиях на животных, не выявили никаких доказательств тератогенности цетуксимаба, однако наблюдался рост частоты абортов, носивший дозозависимый характер. Данных по применению препарата беременными или женщинами в период лактации недостаточно.

Поэтому беременным женщинам или женщинам, не применяющим адекватные средства контрацепции, настоятельно рекомендуется назначать Эрбитукс только в случае, когда потенциальные преимущества для женщины превышают потенциальный риск для плода.

Поскольку неизвестно, выделяется ли цетуксимаб в грудное молоко, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения эрбитуксом и в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата.

Данных о влиянии цетуксимаба на фертильность человека нет.

Исследований влияния препарата на способность пациента управлять автомобилем и работать с техникой не проводилось. В случае развития побочных реакций, негативно влияющих на скорость реакции и способность пациента сконцентрироваться, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и работы с техникой до исчезновения этих реакций.

Эрбитукс можно применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Во время инфузии и не менее 1 часа после ее завершения пациенты должны находиться под тщательным контролем с обеспечением доступа к реанимационному оборудованию.

Не менее 1 часа перед первой инфузией Эрбитукса пациентам следует провести премедикацию антигистаминными препаратами и кортикостероидами. Рекомендуется проводить такую премедикацию перед всеми последующими инфузиями.

По всем показаниям Эрбитукс вводят 1 раз в неделю. Начальная дозировка составляет 400 мг цетуксимаба на 1 м ² площади поверхности тела. В дальнейшем вводят дозы по 250 мг цетуксимаба/м ² площади поверхности тела еженедельно.

Колоректальный рак

Для лечения метастатического колоректального рака Эрбитукс применяют в комбинации с химиотерапией, а также в качестве монотерапии (см. раздел Фармакодинамика). Перед началом применения Эрбитукса необходимо подтвердить дикий статус генов RAS (KRAS и NRAS). Наличие мутаций генов KRAS и NRAS (экзоны 2, 3 и 4) следует определять с помощью валидированных методов в квалифицированной лаборатории.

Дозировка и рекомендованные модификации доз сопутствующих химиотерапевтических агентов приведены в инструкциях по применению соответствующих лекарственных средств. Сопутствующие лекарственные средства нельзя вводить раньше чем через 1 час после завершения инфузии Эрбитукса.

Рекомендуется продолжать лечение эрбитуксом до прогрессирования основного заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

Для лечения локально распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи Эрбитукс применяют в комбинации с лучевой терапией. Рекомендуется начинать терапию Эрбитуксом за неделю до начала лучевой терапии и продолжать ее до конца срока лучевой терапии.

Для лечения рецидивирующего и/или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи Эрбитукс применяют в комбинации с химиотерапией на основе соединений платины, после чего поддерживающую монотерапию Эрбитуксом проводят до прогрессирования основного заболевания. Химиотерапию нельзя начинать раньше чем через 1 час после завершения инфузии Эрбитукса.

Отдельные группы пациентов

До сих пор в клинических исследованиях участвовали только пациенты с адекватными почечной и печеночной функциями.

Применение цетуксимаба у пациентов с предшествующими гематологическими расстройствами не изучалось.

При лечении пациентов пожилого возраста не требуется корректировать дозу, хотя опыт лечения пациентов в возрасте от 75 лет и старше ограничен.

Способ ввода

Эрбитукс вводят внутривенно с помощью инфузионной системы, инфузионного или шприцевого насоса. Первую дозу следует медленно вводить со скоростью не более 5 мг/мин в течение 120 мин. Следующие еженедельные инфузии рекомендуется вводить в течение 60 мин. Скорость инфузии не должна превышать 10 мг / мин.

Инструкции по приготовлению и введению инфузий

Для внутривенных инфузий Эрбитукса, которые можно вводить с помощью инфузионной системы, инфузионного или шприцевого насоса, необходимо использовать отдельную инфузионную линию, которую следует промыть в конце инфузии стерильным 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Препарат Эрбитукс совместим с:

Полиэтиленовыми, этилвинилацетатными или поливинилхлоридными пакетами; полиэтиленовыми, полиуретановыми, этилвинилацетатными, полиолефиновыми термопластическими или поливинилхлоридными инфузионными наборами; полипропиленовыми шприцами для шприцевого насоса.

Инфузионный раствор эрбитукса необходимо готовить в асептических условиях согласно таким инструкциям.

Для введения с помощью инфузионного насоса или инфузионной системы (после разбавления стерильным 0,9% раствором хлорида натрия)

Возьмите пакет для инфузий соответствующего размера со стерильным 0,9% раствором хлорида натрия. Рассчитайте необходимый объем эрбитукса. С помощью соответствующего стерильного шприца и пригодной иглы отберите соответствующий объем стерильного 0,9% раствора хлорида натрия из пакета для инфузий. Возьмите соответствующий стерильный шприц и присоедините к нему подходящую иглу. Отберите требуемый объем раствора Эрбитукса из флакона и перенесите его в подготовленный пакет для инфузий. Повторяйте эту процедуру, пока не будет перенесен рассчитанный объем препарата. Присоедините инфузионную линию и перед началом инфузии заполните разбавленным раствором Эрбитукса. Для ввода используйте инфузионную систему или инфузионный насос. Установите и контролируйте скорость ввода, как указано выше.

Для ввода с помощью инфузионного насоса или инфузионной системы (без предварительного разбавления)

Рассчитайте необходимый объем эрбитукса. Возьмите соответствующий стерильный шприц (минимальной емкостью 50 мл) и подсоедините к нему подходящую иглу. Извлеките соответствующий объем раствора Эрбитукса из флакона и перенесите его в стерильный вакуумированный контейнер или пакет. Повторяйте эту процедуру, пока не будет перенесен рассчитанный объем препарата. Подключите инфузионную линию и перед началом инфузии заполните ее эрбитуксом. Установите и контролируйте скорость ввода, как указано выше.

Для ввода с помощью шприцевого насоса

Рассчитайте необходимый объем эрбитукса. Возьмите соответствующий стерильный шприц и подсоедините к нему подходящую иглу. Отберите требуемый объем раствора Эрбитукса из флакона. Снимите иглу и установите шприц в шприцевый насос. Присоедините инфузионную линию к шприцу, установите и контролируйте скорость введения, как указано выше, и начинайте инфузию после заполнения линии Эрбитуксом или стерильным 0,9% раствором натрия хлорида. При необходимости повторяйте эту процедуру, пока не будет введен весь рассчитанный объем препарата.

Дети.

У пациентов педиатрической группы нет показаний для применения цетуксимаба.

Эффективность цетуксимаба при лечении пациентов педиатрической группы (до 18 лет) не изучалась. В исследовании фазы I, проводившейся с участием пациентов педиатрической группы, не выявлено дополнительных проблем, связанных с безопасностью применения препарата.

Опыт введения разовых доз цетуксимаба более 400 мг/м ² площади поверхности тела или еженедельного применения доз свыше 250 мг/м ² площади поверхности тела на сегодняшний день ограничен. В клинических исследованиях введение доз до 700 мг цетуксимаба/м ² площади поверхности тела 1 раз в две недели не влияло на профиль безопасности препарата.

Основными побочными реакциями на введение цетуксимаба являются кожные реакции (наблюдаются более чем у 80% пациентов), гипомагниемия (наблюдается более чем у 10% пациентов) и инфузионные реакции, обычно проявляющиеся легкими или умеренными симптомами более чем у 10% пациентов, а у тяжелой форме наблюдается более чем у 1% пациентов.

Для определения частоты побочных реакций используют следующую терминологию: очень распространены (≥1/10); распространены (от ≥ 1/100 до

Знак сноски (*) указывает на то, что ниже приводится дополнительная информация по указанным побочным реакциям.

Расстройства метаболизма и питания

Очень распространены: гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»).

Распространены: дегидратация, в частности, вызванная диареей или мукозитом; гипокальциемия (см. раздел «Особенности применения»); анорексия, которая может приводить к уменьшению массы тела.

Расстройства со стороны нервной системы Часто: головная боль.

Частота неизвестна: асептический менингит.

Со стороны органа зрения Распространенные: конъюнктивит.

Нераспространены: блефарит, кератит.

Сосудистые расстройства

Нераспространены: тромбоз глубоких вен.

Дыхательные, торакальные и медиастинальные расстройства

Нераспространенные: эмболия легочной артерии, интерстициальные заболевания легких, которые могут иметь летальные исходы.

Желудочно-кишечные расстройства Распространены: диарея, тошнота, рвота.

Гепатобилиарные расстройства

Очень распространены повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЛФ).

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень распространены: кожные реакции*.

Редкие: синдром Стивенса – Джонсона/токсический эпидермальный некролиз.

Частота неизвестна: суперинфекция кожных поражений*.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень распространены: легкие или умеренные инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения»); мукозит, в некоторых случаях в тяжелой форме. Мукозит может приводить к эпистаксису.

Распространены: тяжелые инфузионные реакции, в некоторых случаях – с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»), слабость.

Дополнительная информация

В целом, клинически значимой разницы между побочными реакциями у мужчин и женщин не наблюдалось.

Кожные реакции

Кожные реакции могут развиться более чем у 80% пациентов, и преимущественно они представлены угревой сыпью и/или, менее часто, зудом, сухостью кожи, десквамацией, гипертрихозом или поражением ногтей (например паронихией). Почти 15% кожных реакций тяжелые, включая единичные случаи некроза кожи. Большинство кожных реакций развивается в пределах первых 3 недель терапии. Обычно они проходят без последствий через некоторое время после прекращения лечения, если корректировка дозы проводилась в соответствии с рекомендациями раздела «Особенности применения».

Поражения кожи, вызванные цетуксимабом, могут спровоцировать склонность к развитию суперинфекций (например, вызванных S. aureus), что может привести к дальнейшим осложнениям, например, к развитию воспаления подкожной жировой клетчатки, рожевого воспаления, а также к патологиям, которые могут иметь летальное последствие. ‒ стафилококкового токсического эпидермального некролиза, некротизирующего фасциита или сепсиса.

Комбинированное лечение

При проведении комбинированной терапии с химиотерапевтическими агентами следует учитывать информацию, приведенную в соответствующих инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

При проведении комбинированной терапии с препаратами платины может возрастать частота случаев тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, что может привести к росту частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис по сравнению с таковой при проведении только химиотерапии с применением соединений платины.

При проведении комбинированной терапии с фторпиримидинами наблюдался рост частоты случаев ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также случаев ладонно-подошвенного синдрома (долонно-подошвенной эритродизестезии) по сравнению с таковой при применении только фторпиры.

В комбинации с местной лучевой терапией головы и шеи дополнительно наблюдались побочные эффекты, характерные для лучевой терапии (такие как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно в форме лимфоцитопении). В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, в котором принимали участие 424 пациента, тяжелые формы острого лучевого дерматита, мукозит и отсроченные побочные реакции, связанные с проведением лучевой терапии, наблюдались несколько чаще при комбинированном применении лучевой терапии с эрбитупсом.

4 года.

Если приготовленный раствор, как приведено выше, он сохраняет физико-химическую стабильность в течение 48 часов при хранении при температуре 25 °C.

Эрбитукс не содержит противомикробных консервантов или бактериостатических агентов. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно после открытия флакона. Если препарат не был использован немедленно после открытия флакона и открытие флакона с препаратом происходило не в контролируемых и валидированных асептических условиях, ответственность по сроку и условиям хранения несет потребитель (при обычных условиях срок хранения при температуре 2 - 8 °C не должен превышать 24 часов ).

Хранить при температуре 2 - 8 °C (в холодильнике).

Хранить в недоступном для детей месте.

20 мл или 100 мл раствора для инфузий в стеклянном флаконе, закрытом резиновой пробкой и запечатанном алюминиевым обжимным кольцом с пластиковой крышкой; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Мерк Хелскеа КГаА / Merck Healthcare KGaA

Адрес

Франкфуртер Штрассе 250, 64293 Дармштадт, Германия / Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Германия.