Эпирубицин-Виста Синдан Фарма раствор д/ин. 2 мг/мл по 50 мл (100 мг) (флакон)

Действующее вещество: epirubicin;

1 мл раствора содержит 2 мг гидрохлорида эпирубицина;

Другие составляющие: натрия хлорид, кислота хлористоводородная 0,1 М, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: - прозрачный раствор красного цвета.

Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения. Код ATX L01D B03.

Фармакодинамика

Эпирубицин является антрациклиновым цитотоксическим препаратом. Механизм действия эпирубицина объясняется связыванием с ДНК. Исследования клеточных культур показали, что эпирубицин быстро проникает в клетки, локализуется в ядрах и ингибирует синтез нуклеиновых кислот и митоз. Эпирубицин является активным относительно широкого спектра экспериментальных опухолей, в частности лейкозов L1210 и P388, сарком SA180 (солидной и асцитной форм), меланомы B16, карциномы молочной железы, карциномы легких Льюиса и карциномы толстой кишки 38. мышам (меланомы, карциномы молочной железы, легких, предстательной железы и яичников).

Фармакокинетика

После введения препарата в дозах 60-150 мг/м ² процесс снижения концентрации эпирубицина в плазме крови пациентов с нормальной функцией печени и почек имеет трехфазный экспоненциальный характер. Первая фаза очень коротка, а период полувыведения в терминальной фазе составляет около 40 часов. Указанные дозы находятся в диапазоне фармакокинетической линейности, как в плане показателей плазменного клиренса, так и метаболизма. Главными идентифицированными метаболитами эпирубицина являются эпирубицинол (13-OH эпирубицина) и глюкурониды эпирубицина и эпирубицинала.

4'-О-глюкуронизация отличает эпирубицин от доксорубицина и объясняет его более быстрое выведение и меньшую токсичность. Концентрация главного метаболита, производного 13-ОН (эпирубицинала), в плазме крови ниже эпирубицина, и снижается примерно пропорционально концентрации исходного соединения.

Эпирубицин выводится преимущественно печенью. Высокие показатели плазменного клиренса (0,9 л/мин) свидетельствуют о том, что медленный вывод препарата объясняется широким распределением в тканях. С мочой через 48 часов экскретируется примерно 9-10% дозы.

С желчью за 72 часа экскретируется примерно 40% дозы, это является основным путем выведения препарата. Эпирубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе рака молочной железы, яичников, желудка, легких, колоректального рака, злокачественных лимфов, лейкемий.

При внутрипузырном применении для лечения поверхностного рака мочевого пузыря (переходноклеточный рак, карцинома in situ ) и для профилактики рецидивов после трансуретральной резекции.

- Повышенная чувствительность к эпирубицину, другим антрациклинам и антрацендионам или к вспомогательным веществам препарата.

- кормление грудью.

Противопоказания для внутривенного введения:

- Персистирующая миелосупрессия вследствие предварительной химио- или лучевой терапии.

- активная депрессия функции костного мозга вследствие ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии.

- получение ранее максимальной кумулятивной дозы других антрациклинов (например, доксорубицина или даунорубицина).

- Кардиологические заболевания, в том числе в анамнезе (в том числе миокардиальная недостаточность IV степени, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, вызвавший миокардиальную недостаточность III или IV степени, острые воспалительные заболевания сердца, аритмии с серьезными гемо).

- кардиомиопатия.

- нестабильная стенокардия.

- острые системные (генерализованные) инфекции.

- тяжелые нарушения функции печени.

Противопоказания для внутрипузырного применения:

- инфекции мочевого тракта;

- инвазивные опухоли, проникшие через стенку мочевого пузыря;

- воспаление мочевого пузыря;

- гематурия;

- проблемы катетеризации (а именно: уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием).

Внутривенный ввод

Эпирубицин-виста рекомендуется вводить, используя капельницу с непрерывным потоком физиологического раствора. Для минимизации риска тромбоза или перивенной экстравазации инфузия должна длиться от 3 до 20 минут в зависимости от дозы и объема инфузионного раствора. Прямая с напором инъекция не рекомендована по причине риска экстравазации, которая может иметь место даже при адекватном кровонаполнении при аспирации иглой.

Внутрипузырное введение

Раствор эпирубицина следует вводить с помощью катетера, раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 часа. Во время процедуры пациенту необходимо периодически поворачиваться на бок, чтобы слизистая мочевого пузыря имела наибольший контакт с раствором. Чтобы избежать разведения раствора мочой, пациент должен воздерживаться от употребления любой жидкости в течение 12 часов до инстилляции. После завершения процедуры больному следует опорожнить мочевой пузырь.

Перед инстилляцией Эпирубицин-Виста следует развести с помощью стерильной воды для инъекций или стерильного физиологического раствора 0,9%.

Инъекционный/перфузионный раствор не содержит консервантов, поэтому любую неиспользованную часть флакона следует сразу утилизировать.

Рекомендации по безопасному применению и хранению.

1. Готовить раствор должен только квалифицированный медицинский персонал в асептических условиях в специально отведенном помещении.

2. Сотрудники, работающие с препаратом Эпирубицин-Виста, должны пользоваться качественной защитной одеждой (одноразовые перчатки, очки, халаты и маски).

3. Следует принимать все меры для предотвращения попадания растворов эпирубицина в глаза. Если это произошло, глаза следует немедленно промыть большим количеством воды и/или 0,9% раствором хлорида натрия по крайней мере 15 минут и обратиться к врачу.

4. При попадании растворов эпирубицина на кожу пораженного участка следует промывать водой или раствором бикарбоната натрия с мылом. Однако не следует тереть кожу щеткой. После снятия перчаток всегда следует мыть руки.

5. При разбрызгивании или разливке раствора эпирубицина загрязненное место необходимо обработать разбавленным раствором гипохлорида натрия (с концентрацией активного хлора 1%), желательно через отмачивание, затем промыть водой. Все материалы, используемые для уборки, следует утилизировать, как описано ниже.

6. Беременным медицинским сотрудницам нельзя работать с цитотоксическими препаратами.

7. Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы (шприцы, иглы и т. п.), которые использовались при растворении и/или восстановлении цитотоксических лекарственных средств, необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Эпирубицин предпочтительно применяют в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Явления аддитивной токсичности могут, в частности, возникать со стороны костного мозга/крови и желудочно-кишечного тракта. Риск развития кардиотоксических поражений выше у пациентов, получающих сопутствующую терапию потенциально кардиотоксическими препаратами (например, 5-фторурацил, циклофосфамид, цисплатин, таксаны) или лучевую терапию (сопутствующую или в анамнезе) на участок средостения. При комбинированном применении эпирубицина и других кардиоактивных препаратов (например, блокаторов кальциевых каналов) в течение терапии необходимо регулярно контролировать функцию сердца.

Эпирубицин метаболизируется преимущественно в печени, поэтому сопутствующая терапия препаратами, влияющими на функцию печени, может изменять метаболизм, фармакокинетику эпирубицина, а также его эффективность и/или токсичность.

Антрациклины, в частности эпирубицин, можно назначать в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами только при проведении тщательного мониторинга функции сердца. Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения (в частности, трастузумаб), могут также иметь повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней и может циркулировать в крови до 27 недель. Поэтому по возможности следует избегать назначения терапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины назначать раньше этого срока, то необходимо очень внимательно контролировать функцию сердца.

Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, получающих эпирубицин. Допускается применение убитых и инактивированных вакцин, но ответ на такую вакцинацию может быть слабым.

Дексверапамил может изменять фармакокинетику эпирубицина и, возможно, усиливать подавление функции костного мозга.

В одном исследовании наблюдалось увеличение концентрации метаболитов эпирубицина в плазме крови при введении доцетаксела сразу после эпирубицина.

При комбинированном применении с интерфероном-α2b возможно уменьшение периода полувыведения в терминальной фазе и общего клиренса эпирубицина.

Паклитаксел может повышать плазменную концентрацию неизмененного эпирубицина и его метаболитов (например, эпирубицинола). Однако эпирубицинол не токсичен, ни активен. Одновременное назначение паклитаксела или доцетаксела не влияет на фармакокинетику эпирубицина, если вводить эпирубицин перед таксанами. В одном исследовании было показано, что эпирубицин уменьшает клиренс паклитаксела.

Эту комбинацию препаратов можно использовать при соблюдении интервала между введением дозировок. Инфузию эпирубицина и паклитаксела рекомендуется выполнять с по меньшей мере 24-часовым интервалом.

Хинин может ускорять исходное распределение эпирубицина из крови в ткани, а также влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.

При введении эпирубицина в дозе 100 мг/м ² каждые 3 недели после терапии циметидином в дозе 400 мг 2 раза в сутки было отмечено 50% увеличения AUC эпирубицина и 41% увеличения AUC эпирубицинала (показатель последнего 0,05). Поскольку не было обнаружено изменений AUC 7-дезоксидоксорубицинола агликона и снижения печеночного кровотока, указанное явление не объясняется снижением активности ферментов системы цитохрома P450. Во время лечения эпирубицином следует прекратить применение циметидина.

При назначении эпирубицина необходимо учесть возможность выраженного нарушения кроветворения после предварительной (или сопутствующей) терапии препаратами, ингибирующими функцию костного мозга (цитостатики, сульфонамид, хлорамфеникол, дифенилгидрантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

У пациентов, одновременно получающих антрациклины и декстразоксан, существует повышенный риск миелосупрессии.

Лечение препаратом Эпирубицин-Виста следует проводить под контролем квалифицированного врача, опытного в назначении цитотоксической терапии. Должно быть диагностическое оборудование и условия для лечения возможных осложнений вследствие миелосупрессии, особенно при высокодозовой терапии эпирубицином.

Перед началом лечения эпирубицином пациенты должны оправиться от проявлений острых токсических явлений (таких как стоматиты, мукозиты, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованные инфекционные заболевания) вследствие предварительной химиотерапии.

Поскольку высокие дозы эпирубицина (например ≥90 мг/м ² каждые 3-4 недели) вызывают в целом такие же побочные эффекты, как стандартные дозировки (2 каждые 3-4 недели), может наблюдаться ухудшение состояния стоматитов/мукозитов или нейтропении. Высокодозовая терапия эпирубицином требует особого внимания из-за имеющихся рисков клинических осложнений вследствие глубокой миелосупрессии.

Функция сердца

Лечение антрациклинами ассоциировано с риском кардиотоксичности, что может проявляться в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений.

Ранние (острые) проявления: ранние проявления кардиотоксичности, связанные с введением эпирубицина, проявляются главным образом в виде синусовой тахикардии и/или аномалий электрокардиограммы (ЭКГ), таких как неспецифические изменения волн ST-T. Также сообщали о случаях тахиаритмии, в том числе преждевременных желудочковых сокращений, желудочковой тахикардии, брадикардии, а также атриовентрикулярной блокаде и блокаде пучка Гиса. Эти явления обычно не являются предвестниками дальнейшего развития отсроченной кардиотоксичности, редко имеют клиническую важность и, как правило, не являются основанием для отмены эпирубицинной терапии.

Поздние (отсроченные) проявления: отсроченная кардиотоксичность обычно развивается в конце курса терапии или через 2-3 месяца после прекращения лечения, однако поступали сообщения о возникновении нежелательных явлений и в более позднем периоде (через несколько месяцев или лет после завершения терапии). Отсроченная кардиомиопатия проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, застойный отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит. Угрожающая жизни ЗСН является наиболее тяжелой формой кардиомиопатии, ассоциированной с применением антрациклина, отражающего дозолимитированную кумулятивную токсичность препарата. Сердечная недостаточность, не поддающаяся специфическому медикаментозному лечению, может развиваться через несколько недель после прекращения терапии эпирубицином.

При определении максимально допустимой кумулятивной дозы эпирубицина необходимо принимать во внимание сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксическими препаратами. Кумулятивную дозу более 900 мг/м ² следует назначать с большой осторожностью при лечении как обычными, так и высокими дозами, поскольку при превышении этого уровня резко возрастает риск развития необратимой застойной сердечной недостаточности.

Перед началом и после окончания каждого курса терапии рекомендуется проводить ЭКГ-исследование. Такие изменения ЭКГ как уплощение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST или аритмии (обычно транзиторные и обратимые) не являются основанием для прекращения терапии препаратом.

Перед началом лечения эпирубицином следует провести обследование сердечной функции пациента и отслеживать ее состояние на протяжении всего курса лечения с целью минимизации риска серьезных поражений сердца.

Кардиомиопатия, вызванная антрациклинами, ассоциируется с устойчивым понижением амплитуды комплекса QRS, удлинением с выходом за пределы нормы систолического интервала (увеличение соотношения периодов передвижения и изгнания левого желудочка PEP/LVET) и уменьшением фракции выброса. Очень важно регулярно контролировать (желательно не инвазивными методами) функцию сердца пациентов, получающих эпирубицин. Изменения ЭКГ могут быть показательными при кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, однако ЭКГ-исследование не является достаточно чувствительным и специфическим методом для отслеживания кардиотоксических поражений, вызванных антрациклинами.

Для снижения риска появления серьезных кардиологических нарушений в процессе лечения рекомендуется регулярно контролировать фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и немедленно отменять эпирубицин при появлении первых признаков нарушения функции сердца. Оптимальным способом контроля функции сердца является периодическое измерение ФВЛЖ с помощью многоканальной радионуклидной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии (ЭХОКГ). Первое обследование рекомендуется проводить с использованием методов ЭКГ и MUGA или ЭХОКГ, особенно у пациентов с повышенным риском кардиотоксических поражений. В дальнейшем следует проводить повторные исследования ФВЛЖ с помощью MUGA или ЭХОКГ, в частности при применении высоких доз и приближении к предельной кумулятивной дозе антрациклинов. Следует применять один и тот же метод определения ФВЛЖ на протяжении всего периода наблюдений. Особенно важно тщательно контролировать функцию сердца у пациентов с риском проявления кардиотоксичности, в частности, у тех, которые ранее получали антрациклины или антрацендионы.

Учитывая риск появления кардиомиопатии, кумулятивную дозу эпирубицина 900 мг/м ² можно превышать только с большой осторожностью.

К факторам риска кардиотоксичности относятся наличие активных или латентных сердечно-сосудистых заболеваний, предварительная или сопутствующая радиотерапия участка перикарда или средостения, предварительное лечение другими антрациклинами или антрацендионами, сопутствующее применение других лекарственных средств, способных угнетать сократимость сердца или кардиотокстических препаратов (например особенно риск, повышенный у пациентов пожилого возраста.

Наблюдалась сердечная недостаточность (II-IV класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA)) у пациентов, получавших трастузумаб в сочетании с антрациклинами, такими как эпирубицин. СН могла быть средней или тяжелой степени, и даже могла привести к летальному исходу.

Трастузумаб и антрациклины, такие как эпирубицин, не следует применять в комбинации, за исключением контролируемых клинических испытаний, обусловленных мониторингом функции сердца. Пациенты, ранее получавшие антрациклины, также имеют риск кардиотоксичности при лечении трастузумабом, хотя риск ниже, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Поскольку период полураспада трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, трастузумаб может циркулировать в крови до 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. При возможности следует избегать терапии антрациклинами в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Пациентам, которым применили антрациклины (в т. ч. эпирубицин), следует тщательно контролировать функцию сердца.

При развитии симптоматической сердечной недостаточности при лечении трастузумабом и после терапии эпирубицином следует применять стандартную терапию.

Особенно тщательно следует отслеживать функцию сердца у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, и тех, кто имеет риск появления кардиотоксических поражений. Впрочем, кардиотоксичность вследствие применения эпирубицина может развиваться и при введении более низких кумулятивных доз (2) независимо от того, присутствуют ли у пациента сердечные факторы риска. Существует возможность аддитивной токсичности эпирубицина и других антрациклинов или антрацендионов. При появлении сердечной недостаточности лечение эпирубицином следует прекратить.

Репродуктивная система

Поскольку эпирубицин может оказывать генотоксическое действие, мужчинам следует использовать эффективные методы контрацепции. Ввиду возможности развития бесплодия вследствие лечения эпирубицином, пациентам-мужчинам, желающим стать родителями в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии.

Женщинам нельзя беременеть в период лечения эпирубицином. И мужчинам и женщинам необходимо пользоваться эффективными средствами контрацепции. Пациентам, желающим иметь детей после завершения терапии, рекомендуется получить генетическую консультацию.

Нежелательные явления в месте введения препарата

Введение препарата в вены небольшого диаметра или повторное введение в одну и ту же вену может вызвать склероз вены. Выполнение рекомендаций по применению препарата позволит минимизировать риск появления флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Экстравазация

Экстравазация эпирубицина во время внутривенной инъекции может вызвать местные боли, серьезные поражения тканей (образование пузырей, тяжелое воспаление подкожной клетчатки) и некроз. В случае появления признаков экстравазации во время введения эпирубицина инъекцию следует немедленно прекратить. Такой побочный эффект действия антрациклинов, как экстравазация, можно предупредить или уменьшить путем немедленного применения специфического лечения, например декстразоксан (см. соответствующую инструкцию для медицинского препарата). Боль в месте введения можно снизить путем охлаждения кожи и содержания холода, гиалуроновой кислоты и местной аппликации диметилсульфоксида. Состояние больного следует контролировать и дальше, поскольку некроз тканей может развиваться через несколько недель после случая экстравазации. При необходимости следует получить консультацию пластического хирурга по поводу возможного иссечения пораженного участка.

Гематологическая токсичность

Как и при применении других цитотоксических препаратов, лечение эпирубицином может вызвать миелосупрессию. Перед началом и в ходе каждого курса терапии необходимо определять количество эритроцитов, лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются главными проявлениями гематологической токсичности и распространенными явлениями дозолимитирующей токсичности эпирубицина.

Лейкопения и нейтропения при лечении эпирубицином обычно более выражены при применении высоких доз и достигают самого низкого уровня через 10-14 дней после инъекции. В большинстве случаев эти явления являются транзиторными, показатели лейкоцитов/нейтрофилов обычно нормализуются к 21 дню. Возможна также тромбоцитопения (3) и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровоизлияния, гипоксию тканей и летальное последствие.

Вторичный лейкоз

У пациентов, получавших терапию антрациклинами, включая эпирубицин, зарегистрированы случаи развития вторичного лейкоза с предлейкозной фазой или без нее. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, когда такие препараты назначают в сочетании с ДНК-повреждающими противоопухолевыми препаратами, лучевой терапией, при предварительном интенсивном лечении цитотоксическими препаратами или высокими дозами антрациклинов. Такие лейкозы могут иметь латентный период от 1 до 3 лет.

Синдром лизиса опухоли

При лечении цитотоксическими препаратами, в частности эпирубицином, может развиться гиперурикемия вследствие значительного катаболизма пуринов, сопровождающегося быстрым лизисом опухолевых клеток (синдром лизиса опухоли). Поэтому после начала лечения необходимо контролировать уровень мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина в крови. Для предотвращения развития гиперурикемии и минимизации возможных осложнений синдрома лизиса опухоли рекомендуется проведение гидратации, алкализация мочи и профилактическое применение аллопуринола.

Иммуносупрессивный эффект/повышение восприимчивости к инфекционным заболеваниям

Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам с пониженным иммунитетом вследствие химиотерапии, в частности эпирубицином, может вызвать развитие тяжелых или летальных инфекций. Пациентам, получающим эпирубицин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Можно использовать инактивированные или убитые вакцины, но реакция на них может быть уменьшена.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Эпирубицин может вызвать рвоту. Уже в начале применения препарата может развиться мукозит или стоматит, которые в некоторых случаях за несколько дней могут прогрессировать до образования язв слизистой. У большинства пациентов эти побочные явления исчезают к третьей неделе терапии.

Функция печени

Эпирубицин выводится преимущественно печенью. До начала и при возможности в процессе терапии эпирубицином рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты (определять уровни АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и общего билирубина сывороточного). У пациентов с пониженной функцией печени возможно замедление клиренса и рост его общей токсичности. Таким пациентам рекомендуется снизить дозу эпирубицина. Пациентам с серьезными поражениями печени не следует назначать эпирубицин.

Функция почек

До начала и в процессе лечения необходимо регулярно определять уровень креатинина. Больным с повышенным уровнем сывороточного креатинина (5 мг/дл) рекомендуется снижать дозу препарата.

Другое

При лечении цитотоксическими препаратами, в частности эпирубицином, сообщалось о случаях тромбофлебита и тромбоэмболического синдрома, в том числе эмболии сосудов легких (в некоторых случаях летальной).

Эпирубицин может окрашивать мочу в красный цвет в течение 1-2 дней после введения.

Дополнительные меры предосторожности и меры предосторожности при других способах введения препарата

Внутрипузырный путь введения

Внутрипузырное введение эпирубицина может повлечь за собой появление симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, ноктурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря), а также спазм мочевого пузыря. Особое внимание следует обращать на проблемы катетеризации (например, при обструкции уретры при массивных интравезикальных опухолях).

Внутриартериальный путь введения

Внутриартериальное введение эпирубицина (транскатетерная артериальная эмболизация для местной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов печени) может вызвать (в дополнение к явлениям системной интоксикации, которые качественно подобны тем, что наблюдаются после внутрь желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, вследствие рефлюкса препаратов в желудочную артерию) и сужение желчных протоков вследствие медикаментозного склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к распространенному некрозу перфузированных тканей.

Инструкции медицинского персонала.

Набирать раствор из флакона следует непосредственно перед применением.

Флаконы предназначены для одноразового использования и любая неиспользованная часть препарата должна быть уничтожена. С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать сразу после первой перфорации резиновой пробки. Если препарат не использовать сразу, ответственность за время и условия хранения несет пользователь.

Вспомогательные вещества

Эпирубицин-виста в своем составе содержит натрий (1 флакон по 5 мл содержит 45 мг (1,95 ммоль) натрия, по 10 мл содержит 90 мг (3,91 ммоль) натрия, по 25 мл содержит 225 мг (9,78 ммоль) ) натрия, по 50 мл содержит 450 мг (19,56 ммоль) натрия, по 100 мл содержит 900 мг (39,13 ммоль) натрия), что следует учитывать при лечении пациентов, находящихся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Фертильность

Доподлинно неизвестно, может ли эпирубицин неблагоприятно влиять на фертильность человека. Эпирубицин может вызвать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Учитывая возможность развития бесплодия вследствие лечения эпирубицином, пациентам мужского пола, желающих стать родителями в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии.

Мужчинам и женщинам, получающим эпирубицин, следует сообщить о потенциальном риске негативного влияния препарата на репродуктивную функцию организма.

Эпирубицин может вызвать аменорею или преждевременное наступление менопаузы у женщин, находящихся в периоде пременопаузы.

Беременность

Данные экспериментальных исследований на животных свидетельствуют, что эпирубицин может оказывать тератогенное влияние на плод при применении беременных. Пациенткам необходимо подробно проинформировать о потенциальном вреде для плода, а также о целесообразности проведения генетической консультации в случае назначения препарата беременным женщинам или наступления беременности в течение лечения эпирубицином.

Неизвестно, может ли эпирубицин оказывать тератогенное влияние. Как и большинство других противоопухолевых препаратов, эпирубицин демонстрирует мутагенные и канцерогенные свойства в исследованиях животных. Испытания с участием беременных женщин не проводились. Эпирубицин можно применять в течение беременности только при условии, что потенциальный эффект лечения превышает возможные риски для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли эпирубицин в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства, в частности другие антрациклины, экскретируются в грудное молоко человека, а также ввиду потенциальных серьезных побочных явлений у младенцев вследствие терапии эпирубицином матери, женщины должны прекратить кормление грудью до начала лечения.

Не проводили систематические оценки влияния эпирубицина на возможность управления автотранспортом или работы с другими механизмами. Эпирубицин может вызывать тошноту и рвоту, в результате чего может временно нарушаться способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Допускается только внутривенное или внутрипузырное введение препарата Эпирубицин-Виста. Эпирубицин неактивен при пероральном приеме и его не следует вводить внутримышечно или интратекально.

Внутривенный ввод

Эпирубицин-виста рекомендуется вводить с помощью капельницы с непрерывным потоком физиологического раствора; предварительно следует проверить правильность размещения иглы в вене. Этот метод сводит к минимуму риск экстравазации и гарантирует, что вена промывается физраствором после приема препарата. Экстравация эпирубицина может привести к серьезным поражениям тканей, даже к некрозу. Венозный склероз может возникнуть в результате инъекции в небольшие сосуды или повторных инъекций в те же вены. При экстравазации следует немедленно прекратить введение.

Обычные дозы

При монотерапии эпирубицина гидрохлорид рекомендуется внутривенно вводить в дозе 60-90 мг/м ² поверхности тела. Введение должно длиться 3-5 минут. Курсы терапии повторяют с интервалами в 21 день, в зависимости от гематологических показателей и функции костного мозга пациента.

При развитии токсических эффектов, в частности тяжелой нейтропении/нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении (которые могут не проходить до 21 дня), введение препарата следует отложить на время или корректировать дальнейшие дозы.

Высокие дозы

При лечении рака легких монотерапию эпирубицина гидрохлоридом в высоких дозах назначать по следующей схеме:

- мелкоклеточный рак легких (не леченный ранее): 120 мг/м ² в 1 день курса, повторение курса каждые 3 недели;

- немелкоклеточный рак легких (не леченный ранее плоскоклеточный, крупноклеточный рак и аденокарцинома): 135 мг/м ² в 1 день курса или 45 мг/м ² в 1, на 2 и 3 дня курса, повторение курса каждые 3 недели.

Рак молочной железы

При адъювантной терапии рака молочной железы на ранней стадии с поражением региональных лимфатических узлов эпирубицин рекомендуется вводить внутривенно в дозах от 100 мг/м ² поверхности тела (однократно в 1 день курса) до 120 мг/м ² поверхности тела (в двух разделенных дозах) в 1 и 8 дня курса) в комбинации с циклофосфамидом и 5-фторурацилом внутривенно, а также тамоксифен перорально. Курс повторять с периодичностью в 3-4 нед. При лечении высокими дозами эпирубицина гидрохлорид вводить путем внутривенных болюсных инъекций продолжительностью 3-5 минут или внутривенных инфузий продолжительностью до 30 минут.

Пациентам с нарушениями функции костного мозга в результате пожилого возраста, предварительной химио- или лучевой терапии или неопластической инфильтрации костного мозга рекомендуется назначать более низкие дозы препарата (60-75 мг/м ² поверхности тела при традиционной терапии и 105-120 мг/м ² - при высокодозовой терапии). Общую курсовую дозу можно разделить и вводить в течение 2-3 последовательных дней.

Комбинированная терапия

При комбинированной терапии эпирубицина гидрохлоридом с другими цитотоксическими препаратами рекомендуется уменьшать дозы.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Поскольку эпирубицин выводится преимущественно гепатобилиарной системой, дозы для пациентов с нарушениями функции печени необходимо снижать в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови.

Таблица 1

Нарушение функции почек

Поскольку почечная экскреция эпирубицина незначительна, снижение дозы для пациентов с умеренными нарушениями функции почек не требуется. Однако коррекция доз может быть необходима для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови >5 мг/дл).

Внутрипузырное введение

Эпирубицина гидрохлорид можно применять внутрипузырно для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ . Эпирубицин не следует применять внутрипузырно для лечения инвазивных опухолей, проникших через стенку мочевого пузыря. В таких случаях более эффективна системная терапия или хирургическое вмешательство. Эпирубицина гидрохлорид также успешно применяют для внутрипузырной профилактики рецидивов после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря.

Рекомендуются следующие схемы приготовления растворов препарата для внутрипузырной терапии поверхностного рака мочевого пузыря.

Таблица 2

Инстилляции по 50 мг/50 мл еженедельно в течение 8 недель (препарат разводят физраствором или стерильной дистиллированной водой). При проявлении местных токсических эффектов рекомендуется снизить дозу до 30 мг/50 мл.

Карцинома in situ : Инстилляции по 80 мг/50 мл (в зависимости от индивидуальной переносимости).

Профилактика: Инстилляции по 50 мг/50 мл еженедельно в течение 4 недель, затем ежемесячные инстилляции в той же дозе в течение 11 месяцев.

Раствор должен оставаться в мочевом пузыре 1 час. Для предотвращения разбавления раствора мочой пациент должен воздерживаться от употребления любой жидкости в течение 12 часов до инстилляции. Во время процедуры пациенту необходимо периодически поворачиваться на бок, а после завершения процедуры опорожнить мочевой пузырь.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения детей не установлены.

Острая передозировка эпирубицином может вызвать острую дегенерацию миокарда в течение 24 часов, тяжелое угнетение функции костного мозга (преимущественно лейкопению и тромбоцитопению) в течение 10-14 дней, а также явления интоксикации со стороны желудочно-кишечного тракта (преимущественно). Отсроченную сердечную недостаточность наблюдали через несколько месяцев или лет после завершения терапии антрациклинами. Следует тщательно наблюдать за пациентом и при появлении объективных признаков сердечной недостаточности назначить лечение в соответствии со стандартными рекомендациями.

ЛечениеСимптоматическое. Целью лечения этого состояния является поддерживающая терапия пациента и применение таких средств как переливание крови, антибиотикотерапия, создание стерильных условий при уходе за пациентом. Эпирубицин не выводится при диализе.

По частоте побочные эффекты при лечении эпирубицином распределены по следующим категориям:

Очень часто (≥1/10)

Часто (от ≥1/100 до

Нечасто (от ≥1/1000 до

Редко (от ≥1/10000 до

Очень редко (≤1/10000)

Неизвестно (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

У более чем 10% пациентов, получающих эпирубицин, ожидается появление побочных эффектов. Наиболее распространенными побочными эффектами миелосупрессия, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, анорексия, алопеция, инфекционные заболевания.

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекционные заболевания, конъюктивит.

Нечасто:Сепсис, пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные неоплазмы (включая кисты и полипы)

НечастоОстрый лимфолейкоз, острый миелоидный лейкоз. Вторичный острый миелоидный лейкоз с или без предлейкозной фазы, возникающий при назначении эпирубицина в сочетании с ДНК-повреждающими противоопухолевыми препаратами. Такие лейкозы имеют короткий латентный период (1-3 года).

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто : миелосупрессия (лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия и фебрильная нейтропения, тромбоцитопения).

У большинства пациентов с различными солидными опухолями безопасно назначали терапию эпирубицином в высоких дозах; при этом отмечались те же побочные эффекты, что и при терапии обычными дозами препарата. Исключение составляли случаи оборотной тяжелой нейтропении (нейтрофилов/мм ³ )

Со стороны иммунной системы

Редко : анафилаксия* (анафилактические/анафилактоидные реакции с шоком или без него, включая кожную сыпь, зуд, лихорадку, озноб).

Со стороны метаболизма и питания

Часто:Анорексия, обезвоживание*.

Редко:Гиперурикемия* (в результате быстрого лизиса опухолевых клеток).

Со стороны нервной системы

Нечасто:Головная боль.

Редко:Головокружение.

Со стороны органов зрения

Очень часто: кератит.

Со стороны сердца

Часто:Кардиотоксические эффекты (изменения ЭКГ, тахикардия, аритмия, кардиомиопатия), застойная сердечная недостаточность (с такими проявлениями, как диспное, отеки, увеличение печени, асцит, отек легких, плевральный выпот, ритм галопа, ритм галопа), желудок, блокада пучка Гиса.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: приливы, флебит*.

Часто:Кровотечение*, покраснение*.

Нечасто:Эмболия, эмболия сосудов*, тромбофлебит*.

Неизвестно:Шок*.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто:Эмболия легочных артерий*.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота, рвота, стоматит, мукозит (может развиваться через 5-10 дней после начала лечения и проявляется в виде стоматита с болезненными эрозиями, язвами и кровотечениями, в основном на участках сторон языка и под языком), диарея, которая может вызвать дегидратацию, потерю аппетита.

Часто:Боль в области живота, эрозии желудочно-кишечного тракта, язвы желудочно-кишечного тракта.

Нечасто:Желудочно-кишечные кровотечения*.

Неизвестно:Дискомфорт в области живота, гиперпигментация слизистой полости рта*.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто : алопеция, обычно обратимая (у 60-90% пациентов), прекращение роста бороды у мужчин, токсичность для кожи.

Часто:Сыпь, зуд, пигментация ногтей*, расстройства кожи, гиперпигментация кожи * .

Нечасто:Крапивница*, эритема*.

Неизвестно:Повышенная чувствительность кожи к свету*.

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Очень часто: окрас мочи в красный цвет через 1-2 дня после введения препарата*.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень часто: аменорея.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: недомогание, гиперпирексия*.

Часто : озноб*.

Нечасто:Слабость.

Лабораторные показатели

Очень часто повышение уровня трансаминаз.

Часто:Бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка.

Травмы, отравления и усложнение процедур

Очень часто: химический цистит, иногда геморрагический, после внутрипузырного применения.

ПовышеннаяЧувствительность облученной кожи* (ремиссия побочных явлений лучевой терапии)

*- побочные реакции зарегистрированы в постмаркетинговый период.

Внутрипузырное введение

Поскольку очень малое количество активного вещества абсорбируется после внутрипузырных инстилляций, редко наблюдаются серьезные системные побочные реакции и аллергические реакции. Часто регистрировали такие местные реакции как ощущение жжения и частый стул мочевого пузыря (полакиурия). Также сообщалось об единичных случаях бактериального или химического цистита. В большинстве случаев эти побочные эффекты были обратимы.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °C до 8 °C.

Приготовленный раствор пригоден для применения 24 ч при хранении при температуре 2 – 8 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Любой щелочной раствор (в том числе растворы с содержанием бикарбонатов) при длительном контакте вызывает гидролиз эпирубицина. Следует использовать только растворители, указанные в разделе «Особые меры предосторожности».

Эпирубицин запрещается смешивать с другими препаратами в одном шприце или инфузионном флаконе. Есть сообщения о несовместимости эпирубицина с гепарином, при смешивании может быть образование осадка, не следует смешивать эпирубицин с гепарином.

По 5 мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл или 100 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

1. Октавис Италия С. П. А.

2. Синдан Фарма С. Р. Л.

Адрес

1. Виа Пастер, 10 – 20014 Нервиано (Милан), Италия.

2. бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.