Эпирубицин 'Эбеве' концентрат д/инф. 2 мг/мл по 25 мл (50 мг) (флакон)

Действующее вещество: эпирубицин;

1 мл концентрата содержит 2 мг гидрохлорида эпирубицина;

Другие составляющие: натрия хлорид, кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета, не содержащий частиц.

Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения.

Код ATX L01D B03.

Фармакодинамика

Эпирубицин является активной субстанцией группы антрациклинов. Фармакодинамика аналогична другим антрациклинам-цитостатикам; Антимикробные свойства не используются. Эпирубицин оказывает негативное влияние на все фазы клеточного цикла и наиболее активен в фазах S и G2 клеточного цикла. После интеркаляции между парами оснований ДНК эпирубицин стабилизирует комплекс топоизомераза II — ДНК и приводит к необратимому разрыву нитей ДНК.

Фармакокинетика

После введения (40–100 мг/м ² ) кривая выведения эпирубицина из плазмы крови является трехфазной: t½µ: 3–4,8 минуты; t½ß: 1,1–2,6 часа; t½g (терминальный период полувыведения): 18–45 часов.

Эпирубицин имеет большой объем распределения (32-46 л/кг). Плазменный клиренс составляет 40-75 л/ч. При нарушении функции печени плазменный клиренс снижается.

Эпирубицин интенсивно биотрансформируется в печени в эпирубицинол (13-OH-эпирубицин), глюкурониды эпирубицина и эпирубицинол и агликоны. 4'-O-глюкуронидация отличает эпирубицин от доксорубицина и может объяснять более быструю элиминацию эпирубицина и его уменьшенную токсичность. Уровни основного метаболита, эпирубицинола в плазме крови (13-OH-эпирубицина) соответственно ниже и фактически параллельны уровням неизмененной активной субстанции.

Билиарная экскреция эпирубицина и его метаболитов составляет около 35% введенной дозы. Выведение 11-15% эпирубицина и его метаболитов происходит преимущественно почками; примерно 5–7% выводится почками в неизмененном состоянии.

При внутрипузырном введении эпирубицина для лечения поверхностного рака мочевого пузыря ткани опухоли абсорбируют в 2–10 раз больше эпирубицина, чем здоровые ткани.

Эпирубицин предназначен для лечения широкого спектра новообразований, включая:

• рак молочной железы;

• злокачественные лимфомы;

• саркомы мягких тканей;

• рак желудка;

• рак печени;

• рак поджелудочной железы;

• рак прямой кишки;

• рак шейно-лицевой области;

• рак легких;

• рак яичников;

• лейкемию.

Внутрипузырное введение эпирубицина показано при лечении поверхностного рака мочевого пузыря (переходноклеточный рак, карцинома in situ ) и для профилактики рецидива после трансуретральной резекции.

- Повышенная чувствительность к эпирубицину гидрохлориду или к любому другому компоненту лекарственного средства, другим антрациклинам и антраценедионам.

- период кормления грудью.

Внутривенное введение противопоказано: при персистирующей миелосупрессии, миокардиопатии, в случае предварительного лечения максимальными суммарными дозами эпирубицина гидрохлорида и/или антрацендионами, при недавно перенесенном инфаркте миокарда, тяжелой аритмией, при тяжелой аритмии, слизистой оболочки полости рта и/или желудочно-кишечного тракта.

Терапия эпирубицином противопоказана пациентам с активной депрессией функции костного мозга вследствие ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии и пациентам, которые уже получали лечение с применением максимальных кумулятивных доз гидрохлорида эпирубицина и/или других антрациклинов (например, доксорубицин).

Нарушения функции сердца, в том числе в анамнезе, а именно: прогрессирующая сердечная недостаточность, миокардиальная недостаточность IV степени (недостаточность в покое), тяжелая аритмия и нарушение проводимости с серьезными гемодинамическими нарушениями, острые воспалительные заболевания сердца, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда в анамнезе, вызвавший сердечную недостаточность III и IV степени, миокардиопатия.

Противопоказано применять в комбинации с вакциной против желтой лихорадки.

Внутрипузырное введение противопоказано пациентам с инфекциями мочевыводящих путей, инвазивной опухолью, прорастающей в мышечный слой мочевого пузыря, с воспалением мочевого пузыря, при большом объеме остаточной мочи, сморщенном мочевом пузыре и пациентам с гематурией. Особое внимание нужно в случае трудностей в проведении катетеризации (в частности уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием).

Раствор для инфузий должен готовить специально обученный персонал только в асептических условиях. Беременным медицинским работникам запрещено работать с препаратом.

При приготовлении раствора надеть соответствующую защитную одежду (одноразовые перчатки, очки, рабочий халат и маску) в предназначенном для этой цели помещении, преимущественно с надлежащей вентиляцией.

Рабочая зона должна быть приспособлена для растворения препарата (желательно с системой с ламинарным потоком воздуха); рабочая поверхность должна быть защищена одноразовой абсорбирующей бумагой на пластиковой основе.

Обязательно соблюдение правил по использованию и утилизации цитостатических средств.

Все средства, используемые при введении препарата или уборке, включая перчатки, следует собрать в одноразовые пакеты для токсичных отходов с целью дальнейшей утилизации при высокой температуре.

При попадании на кожу следует промыть пораженный участок водой с мылом или раствором бикарбоната натрия. Не тереть кожу с помощью щетки. Всегда мыть руки после снятия перчаток.

Следует принять все меры предосторожности, чтобы не допустить попадания лекарственного средства в глаза. При попадании лекарственного средства в глаза промыть большим количеством воды и/или 0,9% раствором хлорида натрия и обратиться за медицинской помощью. Пораженные участки должен осмотреть специалист.

В случае случайного загрязнения предметов раствором препарата следует промыть 1% раствором натрия гипохлорита, а затем большим количеством воды.

Лечение эпирубицином должны проводить только квалифицированные врачи, имеющие опыт применения противоопухолевых препаратов.

Только для одноразового использования. Остатки утилизировать. Использовать только свежеприготовленные и прозрачные растворы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Эпирубицин можно применять в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, но очень важно никогда не смешивать его с этими препаратами в одном шприце. Состояние пациентов следует контролировать в связи с вероятностью развития аддитивного токсического действия. Аддитивное токсическое действие особенно негативно влияет на костный мозг, другие органы кроветворения и пищеварительный тракт. Применение эпирубицина в комбинированной химиотерапии одновременно с другими кардиотоксическими препаратами, а также совместное применение кардиоактивных препаратов (например, блокаторов кальциевых каналов) требует тщательного контроля функции сердца на протяжении всего курса лечения.

Эпирубицин экстенсивно метаболизируется печенью. Угнетение функции печени в результате сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность эпирубицина.

Антрациклины, включая эпирубицин, следует применять в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами только при тщательном мониторинге сердечной функции пациента. Пациенты, применяющие антрациклины после прекращения терапии другими кардиотоксическими препаратами, особенно препаратами с длительными периодами полувыведения, такими как трастузумаб, могут также находиться в группе повышенного риска кардиотоксичности.

Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28–38 дней, и препарат может находиться в кровообращении до 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Таким образом, врачам при возможности следует избегать проведения терапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины применяли для этого, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Возможно выраженное нарушение кроветворения в случае (предварительной) терапии с применением препаратов, влияющих на костный мозг (а именно: цитостатические препараты, сульфамид, хлорамфеникол, дифенил, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Наблюдалось взаимодействие эпирубицина гидрохлорида с циметидином, дексверапамилом, дексразоксаном, доцетакселом, интерфероном α2b, паклитакселом и хинином:

• введение дозы циметидина приводило к 50% увеличению площади под кривой (АUС) эпирубицина, следовательно, следует прекратить прием циметидина на период лечения эпирубицином;

• дексверапамил может изменять фармакокинетику эпирубицина и усиливать угнетение функции костного мозга;

• введение паклитаксела перед применением лекарственного средства Эпирубицин «Эбеве» может привести к повышению плазменных концентраций неизмененного эпирубицина и его метаболитов, однако последние не являются ни токсичными, ни активными. При применении таксанов (паклитаксела или доцетаксела) после препарата Эпирубицин «Эбеве» изменений в его фармакокинетике не наблюдалось. Эту комбинацию можно применять при многоступенчатом введении двух лекарственных препаратов. Следует проводить инфузию гидрохлорида эпирубицина и паклитаксела с интервалом как минимум в 24 часа между применением этих двух средств;

• после введения дексразоксана в высоких дозах (900 мг/м ² и 1200 мг/м ² ) было отмечено повышение системного клиренса гидрохлорида эпирубицина и снижение значения AUC. Пациенты, получающие комбинированную терапию антрациклинами и дексразоксаном, могут чаще отмечать миелосупрессию;

• в одном из исследований было обнаружено, что доцетаксел может повышать концентрацию метаболитов эпирубицина в плазме крови в случае непосредственного приема после эпирубицина гидрохлорида;

• совместное назначение α2b-интерферона может повлечь за собой снижение и предельного периода полураспада, и полного клиренса эпирубицина;

• хинин может ускорять исходное распределение эпирубицина из крови в ткани и влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.

Эпирубицин метаболизируется преимущественно в печени. Угнетение функции печени в результате сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность эпирубицина.

Следует избегать вакцинации пациентов, получающих эпирубицин, живой вакциной. Умерщвленные или инактивированные вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.

При одновременном применении с эпирубицином лекарственные средства, вызывающие задержку экскреции мочевой кислоты (например, сульфонамиды, некоторые диуретики) могут повысить риск развития гиперурикемии.

Следует учитывать возможность выраженного нарушения гемопоэза при (предыдущем) лечении препаратами, влияющими на костный мозг (т. е. цитостатические средства, сульфонамиды, хлорамфеникол, дифенилгидрантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Усиление миелосупрессии возможно у пациентов, проходивших комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном.

Лечение должно проводиться исключительно под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Применение лекарственного средства следует проводить строго в соответствии с инструкцией.

Пациенты должны восстановиться от острой токсичности (например, стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций), возникшей в результате предварительной цитотоксической терапии, до начала лечения эпирубицином.

Лечение высокими дозами эпирубицина гидрохлорида (например, ≥ 90 мг/м ² каждые 3–4 недели) вызывает побочные проявления, в общем сходные с возникающими при применении стандартных доз (2 каждые 3–4 недели), может увеличиться степень тяжести нейтропении и стоматита/мукозита.

Лечение высокими дозами гидрохлорида эпирубицина требует особого внимания в связи с возможностью клинических осложнений вследствие глубокой миелосупрессии.

Поверхности, загрязненные эпирубицином, следует убирать с использованием раствора гипохлорита натрия 10%. Полученное изменение цвета свидетельствует об окислительной инактивации гидрохлорида эпирубицина. При попадании на кожу или слизистые оболочки следует промыть пораженный участок водой с мылом.

Сердечная функция. Кардиотоксичность представляет собой риск при лечении антрациклинами и может проявляться в виде ранних (острых) или поздних (отсроченных) проявлений.

Ранние (то есть острые) нарушения. Ранние проявления кардиотоксичности эпирубицина состоят в основном в развитии синусовой тахикардии и/или изменениях кривой электрокардиограммы (ЭКГ), таких как неспецифические изменения ST сегмента T-волны. Также зарегистрированы сообщения о случаях тахикардии, включая преждевременное сокращение желудочка, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую и межжелудочковую блокаду. Такие эффекты обычно не являются предпосылкой для дальнейшего развития замедленной кардиотоксичности, они редко клинически значимы и обычно их не следует рассматривать как показания для прекращения лечения эпирубицином.

Поздние (т. е. замедленные) нарушения. Замедленная кардиотоксичность обычно развивается на завершающем этапе курса лечения эпирубицином или через 2–3 месяца после завершения терапии, но также зарегистрированы сообщения о ее более поздних проявлениях (через несколько месяцев или лет после завершения лечения). Замедленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, олигурия.

Застойная сердечная недостаточность с угрозой для жизни является тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и отражает токсичность лекарственного средства, ограничивающего кумулятивную дозу.

Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро растет у пациентов, применяющих более высокие кумулятивные дозы гидрохлорида эпирубицина более 900 мг/м ² ; Превышать подобную кумулятивную дозу следует только с особой осторожностью.

Следует оценивать сердечную функцию пациентов до начала лечения эпирубицином и тщательно ее контролировать в процессе терапии с целью минимизации риска серьезной сердечной недостаточности.

Риск можно уменьшить с помощью регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка во время проведения курса лечения с быстрым прекращением введения гидрохлорида эпирубицина при первых признаках нарушения функции. Подходящим способом повторной оценки функции сердца является оценка ФВЛЖ с помощью многоступенчатой радиоизотопной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии (ЭхоКГ). Рекомендуют базовую оценку функции сердца с помощью ЭКГ и сканирования MUGA или ЭхоКГ, особенно для пациентов с факторами риска, увеличивающими вероятность кардиотоксичности. Следует проводить повторное определение ФВЛЖ с помощью MUGA или ЭхоКГ, особенно при применении более высоких кумулятивных доз антрациклина. Техника, используемая для оценки при дальнейшем наблюдении, должна быть соответствующей.

Учитывая возможный риск развития кардиомиопатии, превышать кумулятивную дозу гидрохлорида эпирубицина 900 мг/м ² следует с особой осторожностью.

Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно-сосудистым заболеванием, у пациентов, получавших предварительно или одновременно с эпирубицином лучевую терапию участка средостения/участка перикарда, у пациентов, ранее получавших лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также применении других лекарственных средств, которые могут подавлять сократительную способность сердца или кардиотоксических лекарственных средств (например, трастузумаба) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); в повышенной зоне риска находятся пациенты пожилого возраста.

Сердечная недостаточность [класс II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)] наблюдается у пациентов, проходящих монотерапию трастузумабом или комбинированную терапию с антрациклинами, такими как эпирубицин. Она может варьировать от умеренной до тяжелой и вызывать летальное последствие.

Трастузумаб и антрациклины, например эпирубицин, не следует применять в комбинации, если не проводится тщательный контроль сердечной функции пациента при хорошо контролируемых клинических испытаниях. Пациенты, ранее получавшие антрациклины, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности при применении трастузумаба, хотя риск меньше, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Поскольку указанный период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, трастузумаб может находиться в кровообращении до 27 недель после прекращения его применения. Пациенты, получающие антрациклины, например эпирубицин, после прекращения лечения трастузумабом могут находиться в повышенной зоне риска развития кардиотоксичности. Таким образом, врачам, по возможности, следует избегать проведения терапии на основе антрациклина в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если используются антрациклины, например эпирубицин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца пациента.

Если появляются симптомы сердечной недостаточности при применении трастузумаба после лечения эпирубицином, следует применять стандартные препараты.

Следует проводить особенно тщательный мониторинг сердечной функции пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также пациентов, входящих в группу факторов риска. Однако кардиотоксичность, связанная с эпирубицином, может развиваться и при более низких кумулятивных дозах, независимо от того, присутствуют или отсутствуют факторы риска.

Вероятно, что токсичность эпирубицина гидрохлорида и других антрациклинов или антрацендионов аддитивна.

Гематологическая токсичность. Как и другие цитотоксические средства, эпирубицин может вызвать миелосупрессию. Гематологический профиль следует оценивать в начале и в ходе каждого цикла лечения эпирубицином, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) является преимущественным проявлением гематологической токсичности эпирубицина гидрохлорида и распространенным проявлением острой токсичности данного лекарственного средства, ограничивающего дозу.

Обычно лейкопения и нейтропения проявляются в более тяжелой форме при применении высоких доз, достигая в большинстве случаев самого низкого уровня между 10 и 14 днями после введения этого лекарственного препарата; они обычно носят временный характер, причем уровень лейкоцитов и нейтрофилов в большинстве случаев возвращается к норме на 21-й день.

Также могут наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровоизлияние, гипоксию тканей или летальное последствие.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз, с или без предлейкемической фазы, наблюдается у пациентов, получавших антрациклины, в частности эпирубицин. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, если подобные лекарственные препараты применяют в комбинации с разрушающими ДНК антинеопластическими средствами в комбинации с лучевой терапией, если проводилось интенсивное предварительное лечение пациентов цитотоксическими препаратами или при повышенных дозах антрациклинов. Подобным видам лейкоза может предшествовать латентный период продолжительностью от 1 до 3 лет.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Эпирубицин оказывает эметогенное действие. Уже в начале применения действующего вещества может развиться мукозит/стоматит и, в тяжелых случаях, через несколько дней может прогрессировать до образования язв на слизистой. У большинства пациентов этот побочный эффект исчезает на третьей неделе лечения.

Функция печени. Основным путем выведения эпирубицина гидрохлорида является гепатобилиарная система.

До начала и в процессе терапии эпирубицином рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты (определять уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина) с целью исключения печеночной недостаточности.

У пациентов с повышенными печеночными уровнями (билирубина и АСТ) наблюдается уменьшение клиренса с дальнейшим ростом общей токсичности эпирубицина гидрохлорида. Для таких пациентов рекомендуется уменьшение дозы. Пациентам с нарушенной функцией печени не следует принимать эпирубицин.

Функция почек. Следует регулярно проверять уровни креатинина сыворотки крови до начала и во время лечения. Пациентам с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови (5 мг/дл) необходима коррекция дозы.

Реакции в месте ввода. Флебосклероз может возникнуть в результате инъекции в сосуды небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендованных методик введения способствует минимизации риска развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.

Экстравазация. Экстравазация эпирубицина гидрохлорида в процессе введения может вызывать местные болевые ощущения, тяжелые повреждения (образование пузырей, тяжелый целлюлит) и некроз ткани. При появлении признаков экстравазации в ходе внутривенного введения гидрохлорида эпирубицина следует немедленно прекратить инфузию этого лекарственного средства. Побочный эффект экстравазации можно предупредить или уменьшить с помощью немедленного применения специальной терапии, например дексразоксаном (см. соответствующие инструкции по применению). Боль пациента может быть облегчена путем охлаждения места инъекции с поддержанием охлажденного состояния в течение 24 ч с применением гиалуроновой кислоты и диметилсульфоксида (ДМСО). За состоянием пациента следует вести особенно тщательное наблюдение в дальнейшем, поскольку некроз тканей может развиваться через несколько недель. Если происходит экстравазация, следует проконсультироваться с пластическим хирургом по поводу возможной резекции пораженного участка.

Другое. Как и в случае применения других цитотоксических препаратов, при применении эпирубицина гидрохлорида были зарегистрированы частные случаи развития тромбофлебита и тромбоэмболии, включая легочную эмболию (в некоторых случаях летальную).

Синдром лизиса опухоли. Эпирубицин может вызвать гиперурикемию как результат экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающий быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли). Поэтому после начала лечения следует контролировать уровни в крови мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Восполнение потери жидкости, подщелачивание мочи и назначение аллопуринола для предупреждения гиперурикемии могут уменьшить вероятность осложнений синдрома лизиса опухоли.

Угнетение иммунитета/повышенная предрасположенность к инфекциям . Введение живых или аттенуированных вакцин пациентам, у которых иммунная система ослаблена химиотерапевтическими средствами, включая эпирубицин, может привести к тяжелым или летальным инфекциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать введения живых вакцин пациентам, принимающим эпирубицин. Умерщвленные или инактивированные вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.

Воздействие на репродуктивную систему. Эпирубицин может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам и женщинам, принимающим эпирубицин, следует использовать соответствующие контрацептивные средства во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения терапии. Пациентам, которые хотят иметь детей после терапии рекомендуется получить генетическую консультацию (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дополнительные предупреждения и оговорки относительно других путей введения .

Внутрипузырное введение. Введение эпирубицина гидрохлорида может привести к появлению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря. Особое внимание следует обратить на проблемы катетеризации (например, обструкция уретры при массивных интравезикальных опухолях).

Интраартериальное введение. Интраартериальное введение эпирубицина гидрохлорида (транскатетерная эмболизация артерий с целью локальной или регионарной первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печень) может вызвать (кроме общетоксических проявлений, качественно подобных тем, что возникают после в/в и/или вероятно, связанных с рефлюксом препарата в артерии желудка и сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

Этот путь введения может привести к большим некрозам перфузированных тканей.

Добавки. Это лекарственное средство содержит 0,154 ммоль (3,54 мг) натрия/мл. Этот факт следует учитывать при нахождении пациентов на диете с контролируемым содержанием натрия.

Эпирубицин может вызвать окраску мочи в красный цвет в течение 1–2 суток после введения.

Срок годности раствора для инфузий после разбавления.

Химическая и физическая стабильность готового раствора Эпирубицин «Эбеве», разведенного соответствующей средой для инфузий (5% раствором глюкозы, 0,9% раствором хлорида натрия) до получения концентраций 0,1 мг/мл и 1 мг/мл, была доказана в течение 28 дней при хранении в холодильнике.

При хранении при комнатной температуре эти растворы остаются устойчивыми в течение 4 дней в местах, защищенных и незащищенных от света.

С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу, за сроком и условиями его хранения должно следить ответственное лицо. Период хранения раствора обычно не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если только он не готовился в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Для внутрипузырного введения рекомендуется использовать растворы в дозе 30–80 мг гидрохлорида эпирубицина на 50 мл физиологического раствора.

Риск микробной контаминации существует на всех этапах производства.

Беременность. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует исключить возможность беременности, а в течение лечения женщины должны пользоваться эффективными средствами контрацепции.

Экспериментальные данные, полученные на животных, дают основание предполагать, что при применении беременным эпирубицин может вызвать повреждение плода, поэтому его нельзя применять в период беременности.

Если эпирубицин применять в период беременности или пациентка беременеет во время применения этого препарата, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Нет никаких исследований с участием беременных женщин. Эпирубицин следует применять в период беременности, только если потенциальная польза для женщины превосходит потенциальный риск для плода.

Кормление грудью. Экстрагируется ли эпирубицин в грудное молоко, остается неизвестным. В связи с тем, что многие препараты, в том числе и антрациклины, проникают в грудное молоко, а также в связи с возможностью серьезных побочных проявлений, вызванных эпирубицином, у грудных младенцев, женщинам следует прекратить кормление грудью до начала применения препарата.

Фертильность. Эпирубицин может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов человека. Мужчины, получающие лечение эпирубицином, должны использовать эффективные средства контрацепции и, если это уместно и возможно, обратиться за советом по сохранению спермы в связи с возможностью необратимого бесплодия, вызванного терапией.

Эпирубицин может вызвать аменорею и преждевременное наступление менопаузы у женщин.

Исследований по влиянию лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось.

Эпирубицин может вызывать острые приступы тошноты и рвоты, головокружения, которые могут приводить к временному нарушению способности управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Эпирубицин предназначен только для внутривенного или внутрипузырного введения.

Внутривенное введение.

Рекомендуется вводить Эпирубицин «Эбеве» через катетер инфузионной системой свободным вливанием солевого раствора внутривенно, убедившись, что игла правильно введена в вену. При вливании следует соблюдать осторожность во избежание появления кровоподтеков (см. раздел «Особенности применения»). В случае появления кровоподтеков следует немедленно прекратить инфузию.

Схема применения при стандартной дозировке.

При монотерапии эпирубицина гидрохлорид рекомендуемая доза для взрослых составляет 60-90 мг/м ² поверхности тела. Эпирубицина гидрохлорид следует вводить внутривенно в течение 3–5 минут. Введение препарата следует повторить с интервалами в 21 день в соответствии с состоянием крови/костного мозга.

При развитии токсических эффектов, в том числе тяжелой нейтропении/нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении (которые могут сохраняться до 21 дня), введение препарата отсрочивать или снижать дальнейшие дозы.

Схема внедрения при назначении больших доз.

При лечении в высоких дозах гидрохлорид эпирубицина можно вводить путем внутривенных болюсных инъекций продолжительностью 3–5 минут или путем внутривенных инфузий продолжительностью до 30 минут.

Рак лёгких.

При монотерапии в высоких дозах гидрохлорид эпирубицина для лечения карциномы легких следует вводить в соответствии с нижеследующими схемами:

· мелкоклеточный рак легких (у пациентов, ранее не получавших лечение): 120 мг/м ² в 1-й день каждые 3 недели.

· немелкоклеточный рак легких (эпидермоидный, сквамозный и аденокарцинома) у пациентов, ранее не получавших лечение: 135 мг/м² в 1-й день или 45 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3 недели.

Рак молочной железы.

Дозы до 135 мг/м² (при монотерапии Эпирубицином «Эбеве») и до 120 мг/м² (при комбинированной терапии), которые вводили каждые 3–4 недели, были эффективными и хорошо переносились пациентками с раком молочной железы.

При адъювантной химиотерапии рака молочной железы на начальных стадиях с поражением региональных лимфатических узлов рекомендованные дозы гидрохлорида эпирубицина варьируют от 100 мг/м ² (однократно в 1-й день курса) до 120 мг/м ² (в разделенных дозах и 8-й день курса) в комбинации с циклофосфамидом и 5-фторурацилом внутривенно, а также тамоксифеном перорально. Курсы повторяются с периодичностью в 3–4 недели.

Препарат следует вводить путем внутривенной болюсной инъекции в течение 5-10 минут или внутривенной инфузии не более 30 минут.

Рекомендуемое применение низших доз (60–75 мг/м² или 105–120 мг/м² в схемах дозирования для высоких доз) пациентам с пониженным резервом костного мозга вследствие предварительного лечения с применением химиотерапии и/или лучевой терапии, пациентам пожилого возраста или с опухолевой инфильтрацией костного мозга Общую дозу на цикл можно разделить на прием в течение 2–3 последовательных дней.

В таблице ниже приведены общие рекомендации по дозам при монотерапии и комбинированной химиотерапии различных опухолей:

Комбинированная терапия.

Если Эпирубицин «Эбеве» применять в комбинации с другими цитостатическими средствами, дозу следует снижать соответственно. Обычно применяемые дозы приведены в таблице выше.

Нарушение функции печени.

Эпирубицина гидрохлорид выводится преимущественно гепатобилиарной системой. Дозы для пациентов с нарушениями функций печени необходимо снижать в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови следующим образом:

Нарушение функции почек.

Поскольку почечная экскреция гидрохлорида эпирубицина незначительна, снижение доз для пациентов с умеренными нарушениями функций почек не требуется. Однако коррекция доз может быть необходима для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови более 5 мг/дл.

Внутрипузырное введение.

Эпирубицина гидрохлорид может быть введен внутрипузырно для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ . Эпирубицин не следует применять внутрипузырно для лечения инвазивных опухолей, проникших через стенку мочевого пузыря; в таких случаях более эффективна системная химиотерапия или хирургическое вмешательство (см. «Противопоказания»). Эпирубицина гидрохлорид также успешно применяют для внутрипузырной профилактики рецидивов после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря.

Для лечения поверхностного рака мочевого пузыря рекомендуют следующую схему, используя таблицу разведения: 8 инстилляций в неделю в дозе 50 мг/50 мл (разведение физраствором или дистиллированной стерильной водой).

Если наблюдается местная токсичность: рекомендуется уменьшение дозы до 30 мг/50 мл.

Карцинома in situ : до 80 мг/50 мл (в зависимости от индивидуальной переносимости пациента).

Для профилактики: 4 введения в неделю в дозе 50 мг/50 мл с последующими 11 инстилляциями такой же дозы в месяц.

Эпирубицин «Эбеве» неэффективен при пероральном приеме и его не следует вводить внутримышечно или интратекально.

Внутривенное применение.

Внутривенное введение должно продолжаться в течение 5–10 минут через систему для внутривенных инфузий. При этом следует убедиться, что игла правильно введена в вену, причем флакон с 0,9% раствором хлорида натрия должен уже быть установлен. Эта техника снижает риск экстравазации препарата и обеспечивает возможность промывания вены 0,9% раствором хлорида натрия в конце введения препарата. Утечка Эпирубицина «Эбеве» из вены в течение введения может привести к поражению тканей и даже к некрозу. Венозный склероз возможен в результате инъекции в тонкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену.

Внутрипузырное применение.

Раствор Эпирубицина «Эбеве», вводимого через катетер, следует оставлять в мочевом пузыре в течение 1 ч, после чего пациент должен опорожнить мочевой пузырь. Чтобы избежать несвоевременного разведения мочой, пациенту необходимо проинструктировать о том, что ему не следует употреблять жидкость за 12 часов до инстилляции. В процессе инстилляции пациента необходимо время от времени переворачивать с боку на бок для обеспечения более равномерного воздействия раствора препарата на стенки мочевого пузыря.

Приготовление раствора .

Эпирубицин «Эбеве» следует разводить 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы.

Препарат следует использовать в течение 24 ч после первого прокалывания пробки флакона. Неиспользованный раствор следует уничтожить.

При хранении раствора для инъекций в холодильнике препарат может быть желатинизирован. Восстановление консистенции происходит через 2–4 часа при комнатной температуре (15–25 ºС) и покачивание флакона с раствором.

Разведение растворов, используемых для инстилляции в мочевой пузырь.

Дети. Эффективность и безопасность применения препарата для лечения детей не исследовали.

Острая передозировка эпирубицина может вызвать тяжелую миелосупрессию (в основном лейкопению и тромбоцитопению), токсические проявления со стороны пищеварительного тракта (в основном мукозит) и сердечные осложнения (острую дегенерацию миокарда в течение 24 часов). Латентная сердечная недостаточность наблюдалась при применении антрациклинов от нескольких месяцев (до 6 месяцев) до нескольких лет после завершения лечения (см. раздел «Особенности применения»). Пациентов следует тщательно обследовать. Если появляются симптомы сердечной недостаточности, то пациентов следует лечить традиционными способами.

Лечение. Лечение симптоматическое; при развитии тяжелой миелосупрессии следует провести общие поддерживающие мероприятия, а именно: переливание крови, применение антибиотиков и изолирование больного в стерильной комнате.

Эпирубицин нельзя удалить с помощью диализа.

Частота приведенных ниже побочных реакций эпирубицина классифицируется следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (от ≥ 1/100 до ≥ 1/1000 до ≥ 1/10000 до

Ожидается, что у более чем 10% пациентов, проходящих лечение, возникнут побочные реакции. Наиболее частыми побочными реакциями являются миелосупрессия, расстройства пищеварительного тракта, анорексия, алопеция, инфекция.

Инфекции и инвазии. Часто: инфекция. Неизвестно: септический шок (может являться следствием миелосупрессии), сепсис, пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы). Редкие: острый лимфолейкоз, острая миелопоэтическая лейкемия, вторичный острый миелоидный лейкоз с или без прелейкемической фазы у пациентов, принимавших эпирубицин в комбинации с антинеопластическими действующими веществами, которые вызывают повреждение ДНК. Такой лейкоз имеет короткий период латентности (1–3 года).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: миелосупрессия (лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия и фебрильная нейтропения). При терапии высокими дозами развивается обратимая тяжелая нейтропения (3 течение

Со стороны иммунной системы. Редкие: анафилаксия (анафилактические/анафилактоидные реакции с шоком или без него, включая сыпь, зуд, лихорадку, озноб).

Со стороны обмена веществ и питания . Частые: анорексия, обезвоживание. Редкие: гиперурикемия.

Со стороны нервной системы . Редкие: головокружение.

Со стороны органов зрения . Неизвестно: конъюнктивит, кератит.

Со стороны сердечной системы. Редкие: застойная сердечная недостаточность (диспное, отек, гепатомегалия, асцит, отек легких, плевральный выпот, ритм галопа), кардиотоксичность (изменения ЭКГ, аритмия, кардиомиопатия), вентрикулярная тахикарда, брадикардия.

Со стороны сосудистой системы . Часто: внезапные приливы. Нечасто: флебит, тромбофлебит. Неизвестно: шок, тромбоэмболические события, в частности, эмболия легочной артерии (в отдельных случаях – с летальным исходом).

Со стороны желудочно-кишечного тракта . Частые: мукозит (обычно развивается через 5-10 дней после начала лечения), эзофагит, гиперпигментация слизистой полости рта, стоматит, тошнота, рвота, диарея (которая может вызвать дегидратацию), боль в области живота, язвенный стоматит, боль в боли жжение слизистой и пигментация щек. Неизвестно: эрозии, образование язв, боль или чувство жара, кровотечение изо рта, гиперпигментация слизистой полости рта.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки . Очень часто: алопеция (встречается у 60-90% пациентов; у мужчин сопровождается прекращением роста волос на лице). Алопеция дозозависима и в большинстве случаев обратима. Редкие: крапивница, локальные эритематозные реакции вдоль вены, используемой для инъекции. Неизвестно: локальная токсичность, сыпь, зуд, эритема, приливы, изменения в коже и ногтях (гиперпигментация), чувствительность к свету, повышенная чувствительность облученной кожи (ретроспективная реакция на облучение).

Со стороны почек и мочевых путей. Очень часты: окрас мочи в красный цвет на 1-2 суток после введения препарата.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез . Редкие: аменорея, азооспермия.

Общие нарушения и состояние места введения . Часто: эритема в месте инфузии. Редкие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, гиперпирексия. Неизвестно: флебосклероз, местные боли, целлюлит тяжелой степени, некроз тканей после случайного паравенозного введения.

Лабораторные характеристики. Редкие: изменения уровней трансаминаз. Неизвестно: бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка.

Травмы, отравления и процедурные осложнения. Часто: химический цистит, иногда геморрагический, наблюдался после внутрипузырного применения.

После внутрипузырного введения.

Поскольку небольшое количество активного вещества резорбируется после внутрипузырной инстилляции, тяжелые системные реакции на лекарственные средства, а также аллергические реакции наблюдаются очень редко.

Часто сообщалось о местных реакциях – ощущении жжения и учащении мочеиспускания (полакиурия). Сообщалось об частных случаях бактериального или химического цистита (см. раздел «Особенности применения»). Обычно эти побочные реакции обратимы.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от +2 до +8 °C.

Эпирубицин «Эбеве» не следует смешивать с гепарином из-за их химической несовместимости. При применении гидрохлорида эпирубицина в комбинации с другими цитостатиками не следует смешивать их в одном шприце. Кроме этого, эпирубицин не следует разводить щелочными растворами (вызывает гидролиз).

По 5 мл (10 мг) или 25 мл (50 мг), или 50 мл (100 мг), или 100 мл (200 мг) во флаконе; по 1 флакону в коробке.

По рецепту.

ЭБЕВОЕ Фарма Гес. м. б. Х. Нфг. КГ.

Адрес

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.