Экватор таблетки 20 мг / 5 мг №30 (3 блистера х 10 таблеток)

Действующие вещества: лизиноприл, амлодипин;

1 таблетка содержит лизиноприла 20 мг (в виде 21,76 мг дигидрата лизиноприла) и амлодипина 5 мг (в виде 6,94 мг безилата амлодипина);

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), целлюлоза микрокристаллическая (тип 12), натрия крахмальгликолят (тип А), магния стеарат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, с гравировкой «CF2» с одной стороны, вторая сторона без гравировки.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в комбинации с блокаторами кальциевых каналов. Код ATX C09B B03.

Фармакодинамика

Экватор – это комбинированный препарат с фиксированной комбинацией доз действующих веществ лизиноприла и амлодипина.

Лизиноприл

Лизиноприл – ингибитор фермента пептидилдипептидазы. Он ингибирует ангиотензин-преобразовательный фермент (АПФ), который катализирует превращение ангиотензина I в вазоконстрикторный пептид ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентраций ангиотензина II, в результате чего снижается вазопрессорная активность и уменьшается секреция альдостерона. Снижение последнего может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Поскольку в основе механизма, благодаря которому лизиноприл снижает АД, лежит угнетение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лизиноприл снижает АД даже у пациентов с артериальной гипертензией с низким уровнем ренина. АПФ идентичен кининази II – ферменту, что приводит к деградации брадикинина. Сыграют ли повышенные концентрации брадикинина, мощного вазодилататорного пептида, роль в терапевтических эффектах лизиноприла еще не выяснена.

Амлодипин.

Амлодипин – это дигидропиридиновый ингибитор поступления ионов кальция (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция), который блокирует их поступление через мембраны в мышечные клетки миокарда и сосудов.

Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов.

На данный момент точные причины положительного эффекта амлодипина при стенокардии не известны; однако известно, что снижение общей ишемической нагрузки происходит за счет следующих двух механизмов:

- Амлодипин вызывает расширение периферических артериол и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление сосудов, преодолевающее сердце (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений остается стабильной, разгрузка сердца приводит к снижению уровня потребления энергии миокардом и потребности миокарда в кислороде.

- Механизм действия амлодипина также может включать расширение главных коронарных артерий и артериол, как нормальных, так и расположенных в зоне ишемии. Это приводит к повышению уровня поступления кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала, или вариантная стенокардия).

Применение амлодипина 1 раз в сутки ежедневно приводит к клинически значимому снижению АД у пациентов с артериальной гипертензией как в вертикальном, так и в горизонтальном положении в течение 24 часов. В результате медленного начала действия быстрый гипотензивный эффект не наступает.

У пациентов со стенокардией разовая суточная дозировка амлодипина повышает переносимость физической нагрузки, увеличивает продолжительность интервала до приступа стенокардии, задерживает развитие депрессии сегмента ST (на 1 мм), а также снижает частоту приступов стенокардии и частоту приема нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ или концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при лечении больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом II типа и подагрой.

Фармакокинетика

Лизиноприл

Лизиноприл – ингибитор АПФ для перорального применения, не содержащий сульфгидрильной группы.

Всасывание

После применения внутрь концентрация препарата в плазме крови достигает максимума через 7 ч, хотя у пациентов с острым инфарктом миокарда наблюдалась тенденция к небольшой задержке при достижении максимальной концентрации в сыворотке крови. На основании данных о выведении с мочой средняя степень всасывания лизиноприла составляет примерно 25%, вариабельность у разных пациентов составляет от 6 до 60% в исследованном диапазоне доз (от 5 до 80 мг). У пациентов с сердечной недостаточностью абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно до 16%. Всасывание лизиноприла не зависит от приема пищи.

Распределение

Лизиноприл не связывается с белками сыворотки крови, за исключением циркулирующего АПФ. Исследования на крысах показали, что лизиноприл слабо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Вывод.

Лизиноприл не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде с мочой. При многократном применении эффективный период полувыведения лизиноприла составляет 12,6 часа. Почечный клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет примерно

50 мл/мин. Снижение концентрации в сыворотке крови имеет длительный период полувыведения, что не способствует накоплению действующего вещества в организме. Вероятно, этот терминальный период полувыведения представляет насыщенное связывание с АПФ и не носит дозозависимый характер.

Фармакокинетические свойства у особых групп пациентов.

Печеночная недостаточность.

Нарушение функций печени у пациентов с циррозом печени привело к снижению всасывания лизиноприла (приблизительно на 30% в соответствии с данными по выведению с мочой), однако влияние препарата увеличилось (приблизительно на 50%) по сравнению с таким у здоровых добровольцев из-за снижения клиренса.

Почечная недостаточность.

Нарушение функций почек снижает выведение выводимого лизиноприла, но это снижение становится клинически значимым только при скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин. При легкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин) среднее значение площади под кривой концентрация – время (AUC) увеличивается только на 13%, тогда как при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина от 5 до 30 мл). /мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4,5 раза. Лизиноприл может выводиться из организма при гемодиализе. После 4 ч гемодиализа концентрация лизиноприла в плазме крови снижается в среднем на 60%, а диализный клиренс составляет от 40 до 55 мл/мин.

Сердечная недостаточность.

У пациентов с сердечной недостаточностью отмечается большая концентрация лизиноприла в плазме крови по сравнению со здоровыми добровольцами (увеличение AUC в среднем на 125%), но на основании данных о выведении с мочой всасывание лизиноприла у них снижается примерно на 16% по сравнению со здоровыми лицами.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста наблюдается более высокая концентрация лизиноприла в крови и более высокие значения AUC (более примерно на 60%) по сравнению с возрастными показателями младших пациентов.

Амлодипин.

Всасывание, распределение, связывание с белками плазмы

После применения терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 6–12 ч после применения. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы.

Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Биотрансформация и выведение.

Терминальный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 35–50 часов и соответствует применению препарата 1 раз в сутки. Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени до неактивного метаболита, и только 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Фармакокинетические свойства у особых групп пациентов.

Печеночная недостаточность.

Клинические данные о применении амлодипина пациентам с печеночной недостаточностью очень ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению периода полувыведения и AUC примерно на 40–60%.

Пациенты пожилого возраста.

Время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови у пациентов пожилого возраста и младших пациентов практически одинаково. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периоду полувыведения.

Увеличение AUC и период полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало ожиданиям этой возрастной группы.

Комбинированный препарат с фиксированной дозой

Не описаны фармакокинетические взаимодействия между активными компонентами лекарственного средства Экватор, таблеток. Фармакокинетические параметры (AUC, Cmax, tmax, t1/2) не отличались от таковых после введения активных компонентов в отдельности.

Прием пищи не влияет на всасывание препарата Экватор, таблеток в желудочно-кишечном тракте.

Эссенциальная артериальная гипертензия у взрослых.

Заместительная терапия для пациентов с адекватным контролем АД на фоне одновременного приема лизиноприла и амлодипина в указанных дозах.

Связанные с лизиноприлом:

• Повышенная чувствительность к лизиноприлу или любому другому ингибитору АПФ;
• ангионевротический отек, связанный с применением ингибитора АПФ, в анамнезе;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• беременность или период планирования беременности, период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• одновременное применение Экватора с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 2) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном; не рекомендуется начинать прием Экватора ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Связанные с амлодипином:

• Повышенная чувствительность к амлодипину или к любым другим производным дигидропиридина;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• шок (в т. ч. кардиогенный);
• обструкция выходного тракта левого желудочка (стеноз аортального клапана тяжелой степени);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Связанные с лекарственным средством Экватор:

• Все указанные выше противопоказания, связанные с применением отдельных компонентов, также относятся к комбинированному препарату Экватор;
• повышенная чувствительность к любому из вспомогательных веществ препарата Экватор (см. раздел «Состав»).

Взаимодействия, связанные с лизиноприлом.

Гипотензивные средства

Одновременное применение лизиноприла с другими гипотензивными препаратами (например нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами) может привести к дополнительному снижению артериального давления.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Известно, что двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецептора ангиотензина II (БРА II) или алискирена ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с моно. "Противопоказания", "Особенности применения").

Препараты, которые могут повышать риск развития ангионевротического отека

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с увеличением риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) или ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, рацекадотрил) или тканевым активатором при плазминогтине какую (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики

При добавлении диуретика в терапию лизиноприлом антигипертензивный эффект обычно усиливается. У пациентов, уже получающих диуретики, и особенно у тех, кому лечение диуретиками было назначено недавно, при добавлении к терапии лизиноприла изредка может наблюдаться чрезмерное снижение АД. Риск симптоматической гипотензии при применении лизиноприла можно свести к минимуму, прекратив диуретик до начала лечения лизиноприлом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Пищевые добавки или заменители соли, содержащие калий,

Калийсберегающие

Диуретики и другие лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови

Несмотря на то, что содержание калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормальных значений, у некоторых пациентов при лечении лизиноприлом может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид), пищевые добавки или заменители соли, содержащие калий, могут приводить к значительному повышению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При одновременном применении лизиноприла с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), следует соблюдать осторожность, поскольку известно, что действие триметоприма подобно действию калийсберегающих диулоцитов. Таким образом, одновременный прием лизиноприла с вышеперечисленными лекарственными средствами не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения лекарственные средства следует применять с осторожностью и периодическим мониторингом содержания калия в сыворотке крови (см. «Особенности применения»).

Циклоспорин. Одновременное применение ингибиторов АПФ и циклоспорина может привести к гиперкалиемии. Рекомендуется мониторинг содержания калия в сыворотке крови.

Гепарин. Одновременное применение ингибиторов АПФ и гепарина может привести к гиперкалиемии. Рекомендуется мониторинг содержания калия в сыворотке крови.

Если лизиноприл назначают одновременно с калийнесберегающим диуретиком, гипокалиемия, индуцированная диуретиками, может уменьшиться.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и токсичность. Одновременное применение тиазидных диуретиков может повышать риск развития литиевой токсичности и усиливать уже повышенную литиевую токсичность на фоне применения ингибиторов АПФ. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется, но в случае доказанной необходимости применения данной комбинации следует тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови (см. «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе ацетилсалициловая кислота

≥ 3 г/возраст

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к повышению риска ухудшения функции почек, включая развитие ОПН, и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с пониженной функцией почек. Эти эффекты обратимы. Следует соблюдать осторожность при применении комбинированной терапии, особенно у пожилых пациентов. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости и рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, как в начале комбинированной терапии, так и в процессе лечения.

Золото

Нитритоидные реакции (симптомы вазодилатации, включая гиперемию, тошноту, головокружение и артериальную гипотензию, которые могут быть очень тяжелыми) после введения

'екционного препарата, содержащего золото (например, натрия ауротиомалата), регистрировались чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ.

Трициклические антидепрессанты/антипсихотики/анестетики

Одновременное применение некоторых анестезирующих средств, трициклических антидепрессантов и антипсихотиков с ингибиторами АПФ может приводить к дальнейшему снижению АД (см. раздел «Особенности применения»).

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Гипогликемические препараты

Известно, что одновременное применение ингибиторов АПФ и лекарственных гипогликемических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может усиливать гипогликемический эффект с риском гипогликемии. Это явление чаще всего возникает в первые недели комбинированной терапии и у пациентов с почечной недостаточностью.

Лекарственные средства, подавляющие функцию костного мозга (иммуносупрессанты, аллопуринол, прокаинамид)

Одновременное применение с лизиноприлом увеличивает риск нейтропении и/или агранулоцитоза (см. «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, бета-адреноблокаторы, нитраты.

Лизиноприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками, бета-адреноблокаторами и/или нитратами.

Взаимодействия, пов’связанные с амлодипином

Воздействие других лекарственных средств на амлодипин

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеазы, азольными фунгицидами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может привести к значительному повышению концентрации амлодипина. Клинические проявления этих вариаций фармакокинетики могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста. Таким образом, рекомендуется медицинское наблюдение за пациентами, а также коррекция дозы амлодипина, если потребуется.

Кларитромицин является ингибитором CYP3A4. Существует повышенный риск гипотензии у пациентов, получающих кларитромицин с амлодипином. При одновременном применении амлодипина с кларитромицином рекомендуется строгое медицинское наблюдение за пациентами.

Индукторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении с известными индукторами изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина в крови может изменяться. Поэтому необходимо контролировать АД и при необходимости корректировать дозу препаратов во время и после комбинированного лечения, особенно при приеме мощных индукторов изофермента CYP3A4 (таких как рифампицин,

Зверобоя продырявленного).

Прием амлодипина с грейпфрутом или соком грейпфрута не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов это может привести к увеличению биодоступности амлодипина, в результате чего повышается его гипотензивный эффект.

Дантролен (инфузия)

В ходе исследований на животных после приема верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдалась фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистая недостаточность с сопутствующей гиперкалиемией и последующим летальным исходом. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, подверженным злокачественной гипертермии, а также для лечения злокачественной гипертермии.

Воздействие амлодипина на другие лекарственные средства

Гипотензивный эффект амлодипина усиливает соответствующий эффект других лекарственных средств, обладающих антигипертензивными свойствами.

Такролимус

Одновременное применение такролимуса и амлодипина может привести к повышению концентрации такролимуса в крови; механизм такого взаимодействия до конца не изучен. Чтобы избежать токсического действия такролимуса, следует контролировать концентрацию такролимуса в крови в ходе терапии амлодипином и при необходимости корректировать дозу такролимуса.

Ингибиторы мишеней рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR)

Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении амлодипина с ингибиторами mTOR может усиливаться влияние последних.

Циклоспорин

На данный момент не были проведены исследования по изучению взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почки, у которых наблюдалось повышение концентраций циклоспорина в крови (в среднем на 0-40%). В этой связи у таких пациентов следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови в ходе терапии амлодипином и при необходимости снизить дозу циклоспорина.

Симвастатин

Одновременное применение повторных доз 10 мг амлодипина и 80 мг симвастатина приводило к увеличению концентрации симвастатина на 77% по сравнению с соответствующей концентрацией при монотерапии симвастатином. Дозу симвастатина для пациентов, применяющих амлодипин, следует ограничить 20 мг/сут.

Известно, что в исследованиях клинических взаимодействий амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Все указанные ниже особенности применения, связанные с применением отдельных компонентов, также касаются комбинированного лекарственного средства Экватора.

Особенности применения, связанные с лизиноприлом

Симптоматическая артериальная гипотензия

Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией.

Существенное снижение АД может возникать у пациентов со снижением объема циркулирующей крови вследствие приема диуретиков, строгой бессолевой диеты, диализа, диареи, рвоты, а также у пациентов с выраженной ренинзависимой артериальной гипертензией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

У пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся почечной или без последней, зарегистрированы случаи возникновения симптоматической гипотензии. Подобные случаи наиболее вероятны у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности при приеме больших доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности. У пациентов с повышенным риском симптоматической артериальной гипотензии следует вести наблюдение за параметрами гипотензивного эффекта после приема начальной дозы. Эти рекомендации касаются пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульта. В случае развития артериальной гипотензии пациенту следует придать положение лежа на спине с приподнятыми нижними конечностями и восполнить потерю жидкости (внутривенное вливание физиологического раствора) при необходимости. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием к применению препарата, и последующая дозировка обычно не вызывает проблем после повышения АД в результате увеличения объема циркулирующей крови.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или пониженным АД лизиноприл может привести к дополнительному снижению системного артериального давления. Это известный эффект, и обычно он не является причиной прекращения терапии. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может потребоваться снижение дозы или прекращение приема лизиноприла.

Артериальная гипотензия при остром инфаркте миокарда.

Лечение лизиноприломне следует начинать у пациентов с острым инфарктом миокарда, склонных к дальнейшему серьезному ухудшению гемодинамики после лечения вазодилататорами Это пациенты с артериальным систолическим давлением 100 мм рт. ст. или ниже или с кардиогенным шоком. В течение первых 3 дней после инфаркта миокарда дозу следует снизить, если систолическое артериальное давление составляет 120 мм рт. ст. или ниже. Поддерживающие дозы следует уменьшить до 5 мг или временно до 2,5 мг, если систолическое АД составляет 100 мм рт. ст. или ниже. В случае сохранения артериальной гипотензии (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. сохраняется более 1 часа) лизиноприл следует отменить.

Стеноз аортального и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все ингибиторы АПФ, лизиноприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией исходного тракта левого желудочка, такими как аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия.

Почечная недостаточность

При нарушении функции почек (клиренс креатинина

У пациентов ссердечной недостаточностью артериальная гипотензия после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. В таких случаях сообщалось об острой почечной недостаточности, как правило, обратимой.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, возможно повышение концентрации мочевины крови и креатинина в сыворотке крови, как правило, обратимое после отмены препарата. Это особенно вероятно у пациентов с почечной недостаточностью.

При наличии у пациента реноваскулярной артериальной гипертензии существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. У таких пациентов лечение следует начинать под тщательным контролем с низких доз и осторожно титровать дозу. Поскольку лечение диуретиками может способствовать развитию вышеуказанных состояний, их применение следует прекратить, при этом функцию почек следует контролировать в течение первых недель терапии лизиноприлом.

В некоторыхпациентов с артериальной гипертензией без выраженной предварительной реноваскулярной гипертензии отмечалось увеличение концентрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови, обычно незначительное и транзиторное, особенно в тех случаях, когда лизиноприл применялся одновременно с диуретиком. Это особенно вероятно у пациентов с предварительной почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретиков и/или лизиноприла.

Востром инфаркте миокарда лечение лизиноприлом не следует начинать пациентам с признаками почечной недостаточности, которые определялись как концентрация креатинина в сыворотке крови, превышающая 177 мкмоль/л и/или протеинурия, превышающая 500 мг/24 часа. В случае развития нарушения функции почек при лечении лизиноприлом (концентрация креатинина в сыворотке крови более 265 мкмоль/л или в два раза превышает соответствующее значение до начала лечения), врач должен рассмотреть целесообразность отмены лизиноприла.

Протеинурия

Известно редкие случаи протеинурии у пациентов, особенно при снижении функции почек или после высоких доз лизиноприла. При клинически значимой протеинурии (более 1 г/сут) лекарственное средство назначается только после оценки пользы от лечения и потенциального риска и при постоянном мониторинге клинических и биохимических параметров пациента.

Повышенная чувствительность, ангионевротический отек

Сообщалось об единичных случаях ангионевротического отека лица, рук и ног, губ, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая лизиноприл. Ангионевротический отек может возникнуть в любой момент при лечении. В таких случаях следует немедленно отменить лизиноприл, назначить соответствующее лечение, обеспечить медицинское наблюдение, чтобы убедиться в исчезновении всех симптомов до выписки пациента. Даже в случаях отека языка, не сопровождающегося дыхательной недостаточностью, пациенты могут нуждаться в длительном наблюдении, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточным.

Очень редко сообщалось о случаях смерти в результате ангионевротического отека, связанного с отеком гортани или отеком языка. У пациентов с поражением языка, голосовой щели или гортани может возникать обструкция дыхательных путей, особенно у пациентов, ранее перенесших операцию на дыхательных путях. В таких случаях следует сразу оказать неотложную медицинскую помощь. Она может включать введение адреналина и/или поддержание свободной проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под наблюдением врача до полного и стабильного исчезновения симптомов.

Ингибиторы АПФ вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы чаще, чем у других расовой принадлежности.

Пациенты, у которых ранее наблюдался ангионевротический отек, не связанный с лечением ингибиторами АПФ, могут быть более подвержены развитию ангионевротического отека при применении ингибитора АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с повышением риска развития ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы лизиноприла. Лечение лизиноприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или язык с дыхательной недостаточностью). другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»). Пациентам, уже принимающим ингибиторы АПФ, начинать лечение рацекадотрилом, ингибиторами mTOR и вилдаглиптином следует с осторожностью.

Анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе

Сообщалось об анафилактоидных реакциях у пациентов, находящихся на диализе с использованием высокопроточных диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN 69), и одновременно получали ингибитор АПФ. У таких пациентов следует рассмотреть целесообразность использования другого типа диализной мембраны или гипотензивного препарата другого класса.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

В единичных случаях у пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с декстраном сульфатом, возникали анафилактоидные реакции, угрожавшие жизни. Возникновение подобных реакций можно избежать, если воздерживаться от терапии ингибиторами АПФ перед каждым сеансом афереза.

Десенсибилизация

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ при десенсибилизации ядом перепончатокрылых (например, Hymenoptera venom), возникают стойкие анафилактоидные реакции. У таких пациентов анафилактоидных реакций удалось избежать с помощью временной отмены ингибиторов АПФ, но они развивались снова после случайного приема препарата.

Печеночная недостаточность

В редких случаях прием ингибиторов АПФ сопровождался синдромом, начинавшимся с холестатической желтухи, прогрессировал к фульминантному некрозу и (иногда) приводил к летальному исходу. Механизм развития данного синдрома неясен. Пациентам, получающим лизиноприл, у которых развивается желтуха или значительно повышается активность печеночных ферментов, следует прекратить применение лизиноприла и находиться под соответствующим контролем.

Нейтропения/агранулоцитоз

Сообщалось о нейтропении/агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек без других отягчающих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз обратимы и исчезают после отмены ингибитора АПФ.

Лизиноприл следует назначать с особой осторожностью пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, при лечении иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, или при сочетании этих отягчающих факторов, особенно при наличии предварительного нарушения функции почек. У некоторых из этих пациентов развились серьезные инфекционные заболевания, которые в нескольких случаях не подвергались интенсивной антибиотикотерапии. Периодически во время лечения лизиноприлом рекомендуется проводить лабораторные исследования (анализ крови с определением лейкоцитарной формулы) у таких пациентов, а также предупредить о необходимости сообщать о появлении первых признаков инфекционного заболевания.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА II) или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая ОПН). По этой причине двойная блокада РААС путем одновременного применения с ингибиторами АПФ, БРА II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если двойная блокада РААС абсолютно показана, необходимо тщательное наблюдение специалиста и обязательный мониторинг почек, водно-электролитного баланса, артериального давления.

Ингибиторы АПФ и БРА II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Раса

У пациентов негроидной расы ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек, чем у других расовой принадлежности. Как и в случае с другими ингибиторами АПФ, у пациентов негроидной расы лизиноприл может быть менее эффективен по снижению артериального давления, чем у пациентов другой расовой принадлежности, что, вероятно, обусловлено более высокой частотой состояний с низким уровнем ренина у пациентов негроидной расы. артериальной гипертензией.

Кашель

Сообщалось о кашле при применении ингибиторов АПФ. Кашель обычно является непродуктивным, персистирующим и исчезает после отмены препарата. Кашель, индуцированный приемом ингибиторов АПФ, следует учитывать при дифференциальном диагнозе кашля.

Хирургическое вмешательство/анестезия

У пациентов, которым проводится большое оперативное вмешательство или во время общей анестезии препаратами, вызывающими артериальную гипотензию, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного выброса ренина. Если развивается артериальная гипотензия, вероятно в результате вышеприведенного механизма, можно провести коррекцию увеличением объема циркулирующей крови.

Гиперкалиемия

Ингибиторы АПФ могут вызвать развитие гиперкалиемии, поскольку они угнетают выделение альдостерона. Как правило, данный эффект клинически незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек, сахарным диабетом II типа и/или у пациентов, принимающих пищевые добавки, содержащие калий (в т. ч. заменители соли), калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), а также у пациентов, принимающих другие препараты, которые могут повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин, триметоприм или комбинированное лекарственное средство котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина, может развиться гиперкалием. применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина пациентам, принимающим ингибиторы АПФ. В случае необходимости одновременного применения указанных выше препаратов рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови и функционального состояния почек (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий) .

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты или получающих инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует осуществлять тщательный контроль гликемии (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Препараты лития

Не рекомендуется комбинация препаратов лития и лизиноприла (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Особенности применения, связанные с амлодипином

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью амлодипин следует применять с осторожностью. Известно, что в длительном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класса III и IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, NYHA) в группе пациентов, получавших амлодипин, отек легких регистрировался чаще, чем в группе пациентов, получавших.

Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью назначать пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они повышают риск сердечно-сосудистых событий и летальности в будущем.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью отмечается удлинение периода полувыведения амлодипина и повышение AUC, однако соответствующие рекомендации по дозировке не разработаны. Поэтому применение амлодипина следует начинать с минимальной дозы в диапазоне дозировки. Начинать лечение и повышать дозу следует с осторожностью. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться медленное титрование дозы и тщательное наблюдение.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста повышать дозу следует с осторожностью (см. разделы Фармакокинетика и Способ применения и дозы).

Почечная недостаточность

Таким пациентам можно назначать амлодипин в обычных дозах. Изменения концентраций амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится диализом.

Особенности применения, связанные с препаратом Экватор

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически свободно от натрия.

Беременность.

Лекарственное средство Экватор противопоказано применять беременным и женщинам, которые планируют забеременеть (см. раздел «Противопоказания»).

Опыт применения лизиноприла и амлодипина беременными женщинами в адекватных контролируемых клинических исследованиях отсутствует. Однако применение обоих активных веществ не рекомендуется или противопоказано (информацию об активных веществах см. в разделе «Состав»).

Если во время лечения Экватор подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить, если необходимо заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным (см. раздел «Особенности применения»).

Применение лекарственного средства Экватор следует начинать во время беременности. Если продолжение лечения препаратом Экватор признано необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные средства с известным профилем безопасности применения в период беременности.

Применение лизиноприла

Эпидемиологические данные о риске тератогенности, связанные с применением ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности, не являются убедительными, однако некоторое увеличение риска не исключено. Если продолжение лечения ингибитором АПФ признано необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные средства с известным профилем безопасности применения в период беременности. При подтверждении беременности следует немедленно прекратить лечение ингибитором АПФ и при необходимости начать альтернативное лечение.

Известно, что применение ингибиторов АПФ во время второго и третьего триместр беременности индуцирует фетотоксичность (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применялся со второго триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование почек и черепа. За новорожденными и грудными детьми, матери которых принимали ингибиторы АПФ, рекомендуется тщательное наблюдение для своевременного выявления артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Применение амлодипина

Безопасность применения амлодипина для беременных женщин не установлена.

Известно, что в исследованиях животных наблюдалась репродуктивная токсичность при применении высоких доз. Применение в период беременности возможно только при отсутствии более безопасного альтернативного лечения, а также в тех случаях, когда заболевание связано с большим риском для матери и плода.

Период кормления грудью.

Информация о применении лизиноприла в период кормления грудью отсутствует. Амлодипин выделяется в грудное молоко. Количество амлодипина, полученного ребенком с молоком матери, оценивается с межквартильным диапазоном 3-7%, максимум – 15%. Воздействие амлодипина на ребенка не оценивалось.

Лекарственное средство Экватор противопоказано применять в период грудного вскармливания, следует применять альтернативные препараты с установленным профилем безопасности, особенно в случае грудного вскармливания новорожденного или недоношенного ребенка (см. Противопоказания).

Фертильность

Данные адекватных контролируемых клинических исследований влияния лизиноприла и амлодипина на фертильность отсутствуют.

Применение амлодипина

Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головках сперматозоидов у некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов. Клинических данных о возможном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно.

Связана с лизиноприлом

При управлении автотранспортом или работе с механизмами следует учитывать возможное развитие головокружения или утомляемости.

Связана с амлодипином

Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. У пациентов, испытывающих головокружение, головную боль, усталость или тошноту, может нарушаться способность к реагированию. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Согласно указанному выше препарат Экватор может влиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами (особенно в начале лечения).

Дозы

Рекомендованная доза – 1 таблетка в сутки. Максимальная суточная доза – 1 таблетка.

Как правило, комбинированные препараты с фиксированными дозами не подходят для исходной терапии.

Препарат Экватор, таблетки 20 мг/5 мг, показан только пациентам, для которых оптимальные титрованные поддерживающие дозы лизиноприла и амлодипина составляют 20 мг и 5 мг соответственно. При необходимости можно рассмотреть целесообразность выбора Экватора с другими дозами отдельных компонентов.

Почечная недостаточность

Для подбора оптимальной начальной и поддерживающей дозы у пациентов с почечной недостаточностью титрования доз следует проводить в индивидуальном порядке, используя отдельные компоненты препарата – лизиноприл и амлодипин.

Во время терапии Экватором следует контролировать функцию почек, содержание калия и натрия в сыворотке крови. При ухудшении функции почек следует прекратить прием препарата Экватор и заменить его отдельными компонентами, подобраными должным образом. Амлодипин не выводится диализом.

Печеночная недостаточность

Рекомендации по дозам у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью еще не разработаны, поэтому подбор доз таким пациентам следует осуществлять с осторожностью и начинать с минимальной дозы в диапазоне дозирования (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Для подбора оптимальной начальной и поддерживающей дозы у пациентов с печеночной недостаточностью титрование доз следует проводить в индивидуальном порядке, используя свободную комбинацию лизиноприла и амлодипина.

Фармакокинетику амлодипина при тяжелой печеночной недостаточности не исследовали. Применение амлодипина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует начинать с самой низкой дозы, при этом титрование следует проводить медленно.

Пациенты пожилого возраста (65 лет)

Пациентам пожилого возраста препарат следует назначать с осторожностью.

Известно, что в клинических исследованиях изменение профиля эффективности и безопасности амлодипина или лизиноприла в зависимости от возраста не наблюдалось. Чтобы выбрать оптимальную дозу для пациентов пожилого возраста, титрование доз следует проводить в индивидуальном порядке, используя свободную комбинацию лизиноприла и амлодипина.

Внутренне. Поскольку пища не влияет на всасывание препарата, препарат Экватор можно принимать независимо от приема пищи, то есть до, во время или после еды.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Экватора детям (до 18 лет) не установлены.

Нет данных о передозировке лекарственного средства Экватор у человека.

Передозировка лизиноприла

Данные о передозировке у человека ограничены. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут проявляться артериальной гипотензией, циркуляторным шоком, нарушением электролитного баланса, почечной недостаточностью, гипервентиляцией, тахикардией, учащенным сердцебиением, брадикардией, головокружением, тревогой и кашлем. При передозировке рекомендуется введение физиологического раствора. В случае развития артериальной гипотензии следует положить пациента на спину. Также можно рассмотреть целесообразность инфузионного введения ангиотензина II и/или внутривенного введения катехоламинов.

В случае, если прием препарата произошел недавно, необходимо провести мероприятия по выведению лизиноприла (например, вызвать рвоту, промыть желудок, ввести сорбенты и сульфат натрия). Лизиноприл можно удалить из системного кровотока путем проведения гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При развитии брадикардии, стойкой к медикаментозной терапии, показана постановка искусственного водителя ритма. Необходим постоянный контроль основных показателей жизнедеятельности, содержания электролитов и концентрации креатинина в сыворотке крови.

Передозировка амлодипина

Данные об умышленной передозировке у человека ограничены.

Симптомы

Передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с рефлекторной тахикардией. Зарегистрирована также выраженная и длительная системная артериальная гипотензия, вплоть до шока с летальным исходом.

Лечение

При клинически значимой артериальной гипотензии вследствие передозировки амлодипина необходимо проводить активные мероприятия по поддержанию сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль показателей сердечно-сосудистой и дыхательной систем, положить пациента на спину, подняв нижние конечности (выше головы), и контролировать объем циркулирующей крови и диурез.

Может потребоваться введение вазопрессоров для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления при отсутствии противопоказаний к их применению. Внутривенное введение кальция глюконата может оказать положительное влияние на обратное развитие эффектов, вызванных блокадой кальциевых каналов.

В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Известно, что в исследованиях с участием здоровых добровольцев прием активированного угля в интервале до 2 часов после приема 10 мг амлодипина снизил скорость всасывания амлодипина.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, диализ неэффективен

.

Передозировка лекарственным средством Экватор может привести к избыточной периферической вазодилатации с выраженной артериальной гипотензией и острой сосудистой недостаточностью, нарушениям электролитного баланса, почечной недостаточности, гипервентиляции, тахикардии, учащенному сердцебиению, брадикардии, головокружению. Рекомендуется проведение симптоматического лечения (положить пациента на спину, наблюдение и, при необходимости, поддержку функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, артериального давления, объема циркулирующей крови и электролитного баланса, а также концентрации креатинина в сыворотке крови). При выраженной артериальной гипотензии необходимо положить пациента на спину, подняв нижние конечности на уровень выше головы; если введение жидкости не дало достаточного результата, может потребоваться поддерживающая терапия в виде введения периферических вазопрессоров, при отсутствии противопоказаний к их применению. Можно рассмотреть также целесообразность инфузионного введения ангиотензина II. Внутривенное введение глюконата кальция может оказать положительное влияние на обратное развитие эффектов, вызванных блокадой кальциевых каналов.

Лизиноприл можно удалить из системного кровотока путем проведения гемодиализа. Применение высокопроточных полиакрилонитриловых мембран во время диализа не рекомендуется.

Частоту определяют следующим образом: очень часты (≥ 1/10); частые (от ≥ 1/100 до

≥ 1/1 000 до частота неизвестна (не может быть оценена исходя из имеющихся данных).

В пределах каждой частотной группы побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Побочные реакции, которые наблюдались и были зарегистрированы при лечении отдельно лизиноприлом и амлодипином:

*Сообщалось о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и эозинофилия. фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.

**Чаще всего ассоциировалось с холестазом.

Данные клинических исследований безопасности позволяют предположить, что лизиноприл обычно хорошо переносится детьми и подростками с артериальной гипертензией, и профиль безопасности в этой возрастной группе сравним с таковым у взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата играют важную роль и позволяют продолжать наблюдение за соотношением «польза/риск» при применении лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о подозреваемых побочных реакциях через государственную систему сообщений о побочных реакциях.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света и влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 1, 3 или 6 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту.

ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия.

Адрес

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.

ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия.

Местонахождение заявителя.

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.

Діючі речовини: лізиноприл, амлодипін;

1 таблетка містить лізиноприлу 20 мг (у вигляді 21,76 мг лізиноприлу дигідрату) та амлодипіну 5 мг (у вигляді 6,94 мг амлодипіну безилату);

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (тип 101), целюлоза мікрокристалічна (тип 12), натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, з гравіруванням «CF2» з одного боку, другий бік без гравіровки.

Фармакотерапевтична група.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) у комбінації з блокаторами кальцієвих каналів. Код АТХ C09B B03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Екватор – це комбінований препарат з фіксованою комбінацією доз діючих речовин лізиноприлу та амлодипіну.

Лізиноприл

Лізиноприл − інгібітор ферменту пептидилдипептидази. Він інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент (АПФ), який каталізує перетворення ангіотензину I у вазоконстрикторний пептид ангіотензин II. Ангіотензин II також стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз. Інгібування АПФ призводить до зниження концентрацій ангіотензину II, в результаті чого знижується вазопресорна активність і зменшується секреція альдостерону. Зниження останнього може призводити до збільшення вмісту калію у сироватці крові.

Оскільки в основі механізму, завдяки якому лізиноприл знижує артеріальний тиск, лежить пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, лізиноприл знижує артеріальний тиск навіть у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з низьким рівнем реніну. АПФ ідентичний кініназі II − ферменту, що спричиняє деградацію брадикініну. Чи відіграють підвищені концентрації брадикініну, потужного вазодилататорного пептиду, роль у терапевтичних ефектах лізиноприлу, ще не з’ясовано.

Амлодипін.

Амлодипін – це дигідропіридиновий інгібітор надходження іонів кальцію (блокатор повільних кальцієвих каналів або антагоніст іонів кальцію), який блокує їх надходження через мембрани у м’язові клітини міокарда та судин.

Механізм гіпотензивної дії амлодипіну зумовлений прямим розслаблювальним впливом на гладкі м’язи судин.

На даний момент точні причини позитивного ефекту амлодипіну при стенокардії не відомі; проте відомо, що зниження загального ішемічного навантаження відбувається за рахунок наступних двох механізмів:

- Амлодипін викликає розширення периферичних артеріол і, таким чином, знижує загальний периферичний опір судин, який долає серце (постнавантаження). Оскільки частота серцевих скорочень залишається стабільною, розвантаження серця призводить до зниження рівня споживання енергії міокардом і потреби міокарда в кисні.

- Механізм дії амлодипіну також, можливо, включає розширення головних коронарних артерій та артеріол, як нормальних, так і розташованих в зоні ішемії. Це призводить до підвищення рівня надходження кисню в міокард у пацієнтів з вазоспастичною стенокардією (стенокардія Принцметала, або варіантна стенокардія).

Застосування амлодипіну 1 раз на добу щодня призводить до клінічно значущого зниження артеріального тиску у пацієнтів з артеріальною гіпертензією як у вертикальному, так і в горизонтальному положенні впродовж 24 годин. Внаслідок повільного початку дії швидкий гіпотензивний ефект не настає.

У пацієнтів зі стенокардією разова добова доза амлодипіну підвищує переносимість фізичного навантаження, збільшує тривалість інтервалу до нападу стенокардії, затримує розвиток депресії сегмента ST (на 1 мм), а також знижує частоту нападів стенокардії та частоту прийому нітрогліцерину.

Амлодипін не проявляє будь-якого несприятливого впливу на обмін речовин або концентрацію ліпідів плазми крові і може застосовуватися при лікуванні хворих на бронхіальну астму, цукровий діабет ІІ типу і подагру.

Фармакокінетика.

Лізиноприл

Лізиноприл – інгібітор АПФ для перорального застосування, який не містить сульфгідрильної групи.

Всмоктування

Після застосування всередину концентрація препарату у плазмі крові досягає максимуму через 7 годин, хоча у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда спостерігалася тенденція до невеликої затримки в часі досягнення максимальної концентрації у сироватці крові. На підставі даних про виведення із сечею середній ступінь всмоктування лізиноприлу становить приблизно 25 %, варіабельність у різних пацієнтів становить від 6 % до 60 % у дослідженому діапазоні доз (від 5 до 80 мг). У пацієнтів із серцевою недостатністю абсолютна біодоступність лізиноприлу знижується приблизно до 16 %. Всмоктування лізиноприлу не залежить від прийому їжі.

Розподіл

Лізиноприл не зв’язується з білками сироватки крові, за винятком циркулюючого АПФ. Дослідження на щурах показали, що лізиноприл слабко проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Виведення.

Лізиноприл не метаболізується в організмі і виводиться в незміненому вигляді з сечею. При багаторазовому застосуванні ефективний період напіввиведення лізиноприлу становить 12,6 години. Нирковий кліренс лізиноприлу у здорових добровольців становить приблизно

50 мл/хв. Зниження концентрації у сироватці крові має тривалий термінальний період напіввиведення, що не сприяє накопиченню діючої речовини в організмі. Імовірно, цей термінальний період напіввиведення представляє насичуване зв’язування з АПФ і не має дозозалежного характеру.

Фармакокінетичні характеристики у особливих груп пацієнтів.

Печінкова недостатність.

Порушення функцій печінки у пацієнтів із цирозом печінки призвело до зниження всмоктування лізиноприлу (приблизно на 30 % відповідно до даних щодо виведення із сечею), однак вплив препарату збільшився (приблизно на 50 %) порівняно з таким у здорових добровольців через зниження кліренсу.

Ниркова недостатність.

Порушення функцій нирок знижує виведення лізиноприлу, який виводиться ними, але це зниження стає клінічно значущим тільки при швидкості клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв. При легкій і помірній нирковій недостатності (кліренс креатиніну від 30 до 80 мл/хв) середнє значення площі під кривою «концентрація – час» (AUC) збільшується тільки на 13 %, тоді як при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну від 5 до 30 мл/хв) спостерігається збільшення середнього значення AUC в 4,5 раза. Лізиноприл може виводитися з організму при гемодіалізі. Після 4 годин гемодіалізу концентрація лізиноприлу у плазмі крові знижується у середньому на 60 %, а діалізний кліренс становить від 40 до 55 мл/хв.

Серцева недостатність.

У пацієнтів із серцевою недостатністю відзначається більша концентрація лізиноприлу у плазмі крові порівняно зі здоровими добровольцями (збільшення AUC у середньому на 125 %), але на підставі даних про виведення із сечею всмоктування лізиноприлу у них знижується приблизно на 16 % порівняно зі здоровими особами.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку спостерігаються більш висока концентрація лізиноприлу в крові та більш високі значення AUC (більше приблизно на 60 %) порівняно з віковими показниками молодших пацієнтів.

Амлодипін.

Всмоктування, розподіл, зв’язування з білками плазми

Після застосування терапевтичних доз амлодипін добре всмоктується, досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові через 6–12 годин після застосування. Абсолютна біодоступність становить за оцінками від 64 до 80 %. Обсяг розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що приблизно 97,5% циркулюючого амлодипіну зв’язується з білками плазми.

Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Біотрансформація і виведення.

Термінальний період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 35–50 годин і відповідає застосуванню препарату 1 раз на добу. Амлодипін інтенсивно метаболізується у печінці до неактивного метаболіту, і лише 10 % початкової сполуки і 60 % метаболітів виводяться із сечею.

Фармакокінетичні характеристики у особливих груп пацієнтів.

Печінкова недостатність.

Клінічні дані про застосування амлодипіну пацієнтам із печінковою недостатністю дуже обмежені. У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення періоду напіввиведення і AUC приблизно на 40–60 %.

Пацієнти літнього віку.

Час досягнення максимальної концентрації препарату у плазмі крові у пацієнтів літнього віку і молодших пацієнтів практично однакове. У пацієнтів літнього віку відзначена тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення AUC та періоду напіввиведення.

Збільшення AUC і періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відповідали очікуванням щодо цієї вікової групи.

Комбінований препарат з фіксованою дозою

Не описано фармакокінетичних взаємодій між активними компонентами лікарського засобу Екватор, таблеток. Фармакокінетичні параметри (AUC, Cmax, tmax, t1/2) не відрізнялися від таких після введення активних компонентів окремо.

Прийом їжі не впливає на всмоктування препарату Екватор, таблеток, у шлунково-кишковому тракті.

Клінічні характеристики.

Показання.

Есенціальна артеріальна гіпертензія у дорослих.

Замісна терапія для пацієнтів з адекватним контролем артеріального тиску на тлі одночасного прийому лізиноприлу та амлодипіну у зазначених дозах.

Протипоказання.

Пов’язані з лізиноприлом:

• підвищена чутливість до лізиноприлу або до будь-якого іншого інгібітору АПФ;

• ангіоневротичний набряк, пов’язаний із застосуванням інгібітору АПФ, в анамнезі;

• спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк;

• вагітність або період планування вагітності, період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);

• одночасне застосування препарату Екватор з лікарськими засобами, які містять аліскірен, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 2) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

• одночасне застосування з сакубітрилом/валсартаном; не рекомендовано розпочинати прийом Екватору раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Пов’язані з амлодипіном:

• підвищена чутливість до амлодипіну або до будь-яких інших похідних дигідропіридину;

• тяжка артеріальна гіпотензія;

• шок (у т. ч. кардіогенний);

• обструкція вихідного тракту лівого шлуночка (стеноз аортального клапана тяжкого ступеня);

• гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Пов’язані з лікарським засобом Екватор:

• всі зазначені вище протипоказання, пов’язані із застосуванням окремих компонентів, також стосуються комбінованого препарату Екватор;

• підвищена чутливість до будь-якої з допоміжних речовин препарату Екватор (див. розділ «Склад»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії, пов’язані з лізиноприлом.

Гіпотензивні засоби

Одночасне застосування лізиноприлу з іншими гіпотензивними препаратами (наприклад, нітрогліцерином та іншими нітратами або іншими вазодилататорами) може призвести до додаткового зниження артеріального тиску.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Відомо, що подвійна блокада РААС при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецептора ангіотензину II (БРА II) або аліскірену асоціюється із підвищеним ризиком розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та порушень функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності) порівняно з монотерапією (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Препарати, які можуть підвищувати ризик розвитку ангіоневротичного набряку

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з сакубітрилом/валсартаном протипоказане у зв’язку зі збільшенням ризику розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з інгібіторами мішені рапаміцину в клітинах ссавців (mTOR) (наприклад, темсиролімус, сиролімус, еверолімус) або інгібіторами нейтральної ендопептидази (наприклад, рацекадотрил), або тканинним активатором плазміногену, або вілдагліптином може привести до збільшення ризику розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Діуретики

При додаванні діуретика до терапії лізиноприлом антигіпертензивний ефект зазвичай посилюється. У пацієнтів, які уже отримують діуретики, і особливо у тих, кому лікування діуретиками було призначено недавно, при додаванні до терапії лізиноприлу зрідка може спостерігатися надмірне зниження артеріального тиску. Ризик симптоматичної гіпотензії при застосуванні лізиноприлу можна звести до мінімуму, припинивши застосування діуретика до початку лікування лізиноприлом (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Харчові добавки або замінники солі, що містять калій, калійзберігаючі діуретики та інші лікарські засоби, що можуть підвищувати рівень калію в сироватці крові

Незважаючи на те, що вміст калію в сироватці крові зазвичай залишається в межах нормальних значень, у деяких пацієнтів при лікуванні лізиноприлом може виникнути гіперкаліємія. Калійзберігаючі діуретики (такі як спіронолактон, тріамтерен або амілорид), харчові добавки або замінники солі, що містять калій, можуть призводити до значного підвищення вмісту калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. При одночасному застосуванні лізиноприлу з іншими препаратами, що підвищують рівень калію в сироватці крові, такими як триметоприм і ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), слід дотримуватися обережності, оскільки відомо, що дія триметоприму подібна до дії калійзберігаючих діуретиків, таких як амілорид. Таким чином, одночасний прийом лізиноприлу з перерахованими вище лікарськими засобами не рекомендується. У разі необхідності одночасного застосування лікарські засоби слід застосовувати з обережністю і з періодичним моніторингом вмісту калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Циклоспорин. Одночасне застосування інгібіторів АПФ і циклоспорину може призвести до гіперкаліємії. Рекомендується моніторинг вмісту калію в сироватці крові.

Гепарин. Одночасне застосування інгібіторів АПФ і гепарину може призвести до гіперкаліємії. Рекомендується моніторинг вмісту калію в сироватці крові.

Якщо лізиноприл призначають одночасно з калійнезберігаючим діуретиком, гіпокаліємія, індукована застосуванням діуретиків, може зменшитися.

Препарати літію

При одночасному застосуванні препаратів літію та інгібіторів АПФ відзначалися оборотне підвищення концентрації літію в сироватці крові і токсичність. Одночасне застосування тіазидних діуретиків може збільшувати ризик розвитку літієвої токсичності та посилювати вже підвищену літієву токсичність на тлі застосування інгібіторів АПФ. Одночасне застосування лізиноприлу і препаратів літію не рекомендується, але в разі доведеної необхідності застосування даної комбінації, слід ретельно контролювати вміст літію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), у тому числі ацетилсаліцилова кислота

≥ 3 г/добу

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з НПЗП (ацетилсаліцилова кислота в дозі, яка чинить протизапальну дію, інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) і неселективні НПЗП) може призвести до зниження антигіпертензивної дії інгібіторів АПФ. Одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗП може призводити до підвищення ризику погіршення функції нирок, включаючи розвиток гострої ниркової недостатності, і збільшення вмісту калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Ці ефекти є оборотними. Слід дотримуватися обережності при застосуванні комбінованої терапії, особливо у літніх пацієнтів. Пацієнти повинні отримувати адекватну кількість рідини, і рекомендується ретельно контролювати функцію нирок, як на початку комбінованої терапії, так і в процесі лікування.

Золото

Нітритоїдні реакції (симптоми вазодилатації, включаючи гіперемію, нудоту, запаморочення та артеріальну гіпотензію, які можуть бути дуже тяжкими) після введення ін’єкційного препарату, що містить золото (наприклад, натрію ауротіомалату), реєструвалися частіше у пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами АПФ.

Трициклічні антидепресанти/антипсихотики/анестетики

Одночасне застосування деяких анестезувальних засобів, трициклічних антидепресантів і антипсихотиків з інгібіторами АПФ може призводити до подальшого зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Симпатоміметики

Симпатоміметики можуть знижувати антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Гіпоглікемічні препарати

Відомо, що одночасне застосування інгібіторів АПФ і лікарських гіпоглікемічних засобів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні засоби) може посилювати гіпоглікемічний ефект з ризиком виникнення гіпоглікемії. Це явище найчастіше виникає протягом перших тижнів комбінованої терапії та у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Лікарські засоби, які пригнічують функцію кісткового мозку (імуносупресанти, алопуринол, прокаїнамід)

Одночасне застосування з лізиноприлом збільшує ризик нейтропенії та/або агранулоцитозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики, бета-адреноблокатори, нітрати

Лізиноприл можна застосувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (в кардіологічних дозах), тромболітиками, бета-адреноблокаторами та/або нітратами.

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном

Вплив інших лікарських засобів на амлодипін

Інгібітори ізоферменту CYP3A4

Одночасне застосування амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеази, азольними фунгіцидами, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапамілом або дилтіаземом) може призвести до значного підвищення концентрації амлодипіну, що призводить до підвищення ризику виникнення артеріальної гіпотензії. Клінічні прояви цих варіацій фармакокінетики можуть бути більш виражені у пацієнтів літнього віку. Таким чином, рекомендується медичний нагляд за пацієнтами, а також корекція дози амлодипіну, якщо буде потрібно.

Кларитроміцин є інгібітором CYP3A4. Існує підвищений ризик гіпотензії у пацієнтів, які отримують кларитроміцин з амлодипіном. При одночасному застосуванні амлодипіну з кларитроміцином рекомендується суворий медичний нагляд за пацієнтами.

Індуктори ізоферменту CYP3A4

При одночасному застосуванні з відомими індукторами ізоферменту CYP3A4 концентрація амлодипіну в крові може змінюватися. Тому необхідно контролювати артеріальний тиск та в разі необхідності коригувати дозу препаратів під час та після комбінованого лікування, особливо при прийомі потужних індукторів ізоферменту CYP3A4 (таких як рифампіцин, Hypericum perforatum).

Прийом амлодипіну з грейпфрутом або грейпфрутовим соком не рекомендується, оскільки у деяких пацієнтів це може призвести до збільшення біодоступності амлодипіну, в результаті чого підвищується його гіпотензивний ефект.

Дантролен (інфузія)

У ході досліджень на тваринах після прийому верапамілу і внутрішньовенного введення дантролену спостерігалася фібриляція шлуночків і серцево-судинна недостатність із супутньою гіперкаліємією і подальшим летальним наслідком. Через ризик розвитку гіперкаліємії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, схильним до злоякісної гіпертермії, а також для лікування злоякісної гіпертермії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби

Гіпотензивний ефект амлодипіну посилює відповідний ефект інших лікарських засобів, які мають антигіпертензивні властивості.

Такролімус

Одночасне застосування такролімусу і амлодипіну може призвести до підвищення концентрації такролімусу в крові; механізм такої взаємодії до кінця не вивчений. Щоб уникнути токсичної дії такролімусу слід контролювати концентрацію такролімусу в крові в ході терапії амлодипіном і при необхідності коректувати дозу такролімусу.

Інгібітори мішеней рапаміцину в клітинах ссавців (mTOR)

Такі інгібітори mTOR, як сиролімус, темсиролімус і еверолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін є слабким інгібітором CYP3A. При одночасному застосуванні амлодипіну з інгібіторами mTOR може посилюватися вплив останніх.

Циклоспорин

На даний момент не було проведено досліджень по вивченню взаємодії циклоспорину і амлодипіну у здорових добровольців або інших популяцій, за винятком пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, у яких спостерігалося підвищення концентрацій циклоспорину в крові (в середньому на 0 %–40 %). У зв’язку з цим у таких пацієнтів слід контролювати концентрацію циклоспорину в крові в ході терапії амлодипіном і при необхідності зменшити дозу циклоспорину.

Симвастатин

Одночасне застосування повторних доз 10 мг амлодипіну і 80 мг симвастатину призводило до збільшення концентрації симвастатину на 77 % порівняно з відповідною концентрацією при монотерапії симвастатином. Дозу симвастатину для пацієнтів, які застосовують амлодипін, слід обмежити 20 мг на добу.

Відомо, що у дослідженнях клінічних взаємодій амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину або варфарину.

Особливості застосування.

Всі зазначені нижче особливості застосування, пов’язані із застосуванням окремих компонентів, також стосуються комбінованого лікарського засобу Екватор.

Особливості застосування, пов’язані з лізиноприлом

Симптоматична артеріальна гіпотензія

Симптоматична артеріальна гіпотензія рідко спостерігається у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією.

Істотне зниження артеріального тиску може виникати у пацієнтів зі зниженням об’єму циркулюючої крові внаслідок прийому діуретиків, суворої безсольової дієти, діалізу, діареї, блювання, а також у пацієнтів з вираженою ренінзалежною артеріальною гіпертензією (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

У пацієнтів із серцевою недостатністю, що супроводжується нирковою недостатністю або без останньої, зареєстровані випадки виникнення симптоматичної гіпотензії. Подібні випадки найбільш вірогідні у пацієнтів з більш тяжким ступенем серцевої недостатності внаслідок прийому великих доз петльових діуретиків, гіпонатріємії або функціональної ниркової недостатності. У пацієнтів з підвищеним ризиком симптоматичної артеріальної гіпотензії слід вести спостереження за параметрами гіпотензивного ефекту після прийому початкової дози. Ці рекомендації стосуються пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту. У випадку розвитку артеріальної гіпотензії пацієнту слід надати положення лежачи на спині з припіднятими нижніми кінцівками і поповнити втрату рідини (внутрішньовенне вливання фізіологічного розчину) при необхідності. Транзиторна артеріальна гіпотензія не є протипоказанням до застосування препарату, і подальше дозування зазвичай не спричинює проблем після підвищення артеріального тиску в результаті збільшення об’єму циркулюючої крові.

У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю з нормальним або зниженим артеріальним тиском лізиноприл може спричинити додаткове зниження системного артеріального тиску. Це відомий ефект, і зазвичай він не є причиною для припинення терапії. Якщо артеріальна гіпотензія стає симптоматичною, може потребуватися зниження дози або припинення прийому лізиноприлу.

Артеріальна гіпотензія при гострому інфаркті міокарда.

Лікування лізиноприлом не слід розпочинати у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда, схильних до подальшого серйозного погіршення гемодинаміки після лікування вазодилататорами. Це пацієнти із систолічним артеріальним тиском 100 мм рт. ст. чи нижче або з кардіогенним шоком. Упродовж перших 3 днів після інфаркту міокарда дозу слід зменшити, якщо систолічний артеріальний тиск становить 120 мм рт. ст. або нижче. Підтримуючі дози слід зменшити до 5 мг або тимчасово до 2,5 мг, якщо систолічний артеріальний тиск становить 100 мм рт. ст. чи нижче. У разі збереження артеріальної гіпотензії (систолічний артеріальний тиск менше 90 мм рт. ст. зберігається більше 1 години) лізиноприл слід відмінити.

Стеноз аортального та мітрального клапана/гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і всі інгібітори АПФ, лізиноприл слід призначати з обережністю пацієнтам зі стенозом мітрального клапана та обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка, такими як аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія.

Ниркова недостатність

При порушенні функції нирок (кліренс креатиніну

У пацієнтів з серцевою недостатністю артеріальна гіпотензія після початку лікування інгібіторами АПФ може призвести до подальшого погіршення функції нирок. У таких випадках повідомлялося про гостру ниркову недостатність, як правило, оборотну.

У деяких пацієнтів із двостороннім стенозом ниркових артерій або зі стенозом артерії єдиної нирки, які отримували інгібітори АПФ, можливе підвищення концентрації сечовини крові і креатиніну в сироватці крові, як правило, оборотне після відміни препарату. Це особливо ймовірно у пацієнтів з нирковою недостатністю.

При наявності у пацієнта також реноваскулярної артеріальної гіпертензії існує підвищений ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності. У таких пацієнтів лікування слід починати під пильним медичним наглядом з низьких доз і обережно титрувати дозу. Оскільки лікування діуретиками може сприяти розвитку зазначених вище станів, їх застосування слід припинити, при цьому функцію нирок слід контролювати протягом перших тижнів терапії лізиноприлом.

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією без вираженої попередньої реноваскулярної гіпертензії відзначалося збільшення концентрації сечовини в крові і креатиніну в сироватці крові, зазвичай незначне і транзиторне, особливо в тих випадках, коли лізиноприл застосовувався одночасно з діуретиком. Це особливо ймовірно у пацієнтів з попередньою нирковою недостатністю. Може знадобитися зниження дози та/або відміна діуретиків та/або лізиноприлу.

При гострому інфаркті міокарда лікування лізиноприлом не слід починати пацієнтам з ознаками ниркової недостатності, які визначалися як концентрація креатиніну в сироватці крові, що перевищує 177 мкмоль/л та/або протеїнурія, що перевищує 500 мг/24 години. У разі розвитку порушення функції нирок під час лікування лізиноприлом (концентрація креатиніну в сироватці крові більше 265 мкмоль/л або у два рази перевищує відповідне значення до початку лікування), лікар повинен розглянути доцільність скасування лізиноприлу.

Протеїнурія

Відомо про рідкісні випадки протеїнурії у пацієнтів, особливо при зниженні функції нирок або після високих доз лізиноприлу. У разі клінічно значущої протеїнурії (понад 1 г/добу) лікарський засіб призначається лише після оцінки користі від лікування та потенційного ризику і при постійному моніторингу клінічних та біохімічних параметрів пацієнта.

Підвищена чутливість, ангіоневротичний набряк

Повідомлялося про поодинокі випадки ангіоневротичного набряку обличчя, рук і ніг, губ, язика, голосової щілини та/або гортані у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, включаючи лізиноприл. Ангіоневротичний набряк може виникнути в будь-який момент під час лікування. У таких випадках слід негайно відмінити лізиноприл, призначити відповідне лікування, забезпечити медичне спостереження, щоб переконатися у зникненні всіх симптомів до виписки пацієнта. Навіть у випадках набряку язика, який не супроводжується дихальною недостатністю, пацієнти можуть потребувати тривалого спостереження, оскільки лікування антигістамінними препаратами і кортикостероїдами може бути недостатнім.

Дуже рідко повідомлялося про випадки смерті внаслідок ангіоневротичного набряку, пов’язаного з набряком гортані або набряком язика. У пацієнтів з ураженням язика, голосової щілини або гортані може виникати обструкція дихальних шляхів, особливо у пацієнтів, які раніше перенесли операцію на дихальних шляхах. У таких випадках слід одразу ж надати невідкладну медичну допомогу. Вона може включати введення адреналіну та/або підтримку вільної прохідності дихальних шляхів. Пацієнт повинен перебувати під ретельним наглядом лікаря до повного і стабільного зникнення симптомів.

Інгібітори АПФ спричиняють ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси частіше, ніж у пацієнтів іншої расової приналежності.

Пацієнти, у яких раніше спостерігався ангіоневротичний набряк, не пов’язаний з лікуванням інгібіторами АПФ, можуть бути більш схильні до розвитку ангіоневротичного набряку при застосуванні інгібітора АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з сакубітрилом/валсартаном протипоказане у зв’язку зі збільшенням ризику розвитку ангіоневротичного набряку. Лікування сакубітрилом/валсартаном слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози лізиноприлу. Лікування лізиноприлом слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус) та вілдагліптином може призвести до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку (наприклад, набряк дихальних шляхів або язика з дихальною недостатністю або без неї) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам, які уже приймають інгібітори АПФ, починати лікування рацекадотрилом, інгібіторами mTOR та вілдагліптином слід з обережністю.

Анафілактоїдні реакції у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі

Повідомлялося про анафілактоїдні реакції у пацієнтів, які перебувають на діалізі з використанням високопроточних діалізних мембран з високою проникністю (наприклад, AN 69), і одночасно отримували інгібітор АПФ. У таких пацієнтів слід розглянути доцільність застосування іншого типу діалізної мембрани або гіпотензивного препарату іншого класу.

Анафілактоїдні реакції під час аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ)

У поодиноких випадках у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ під час аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) із декстрану сульфатом, виникали анафілактоїдні реакції, які загрожували життю. Виникнення подібних реакцій можна уникнути, якщо утримуватись від терапії інгібіторами АПФ перед кожним сеансом аферезу.

Десенсибілізація

У пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ під час десенсибілізації отрутою перетинчастокрилих (наприклад, Hymenoptera venom), виникають стійкі анафілактоїдні реакції. У таких пацієнтів анафілактоїдних реакцій вдалося уникнути за допомогою тимчасової відміни інгібіторів АПФ, але вони розвивалися знову після випадкового прийому препарату.

Печінкова недостатність

У рідкісних випадках прийом інгібіторів АПФ супроводжувався синдромом, який починався з холестатичної жовтяниці, прогресував до фульмінантного некрозу і (іноді) призводив до летального кінця. Механізм розвитку даного синдрому неясний. Пацієнтам, які отримують лізиноприл, у яких розвивається жовтяниця або значно підвищується активність печінкових ферментів, слід припинити застосування лізиноприлу і перебувати під відповідним медичним наглядом.

Нейтропенія/агранулоцитоз

Повідомлялося про нейтропенію/агранулоцитоз, тромбоцитопенію і анемію у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ. У пацієнтів з нормальною функцією нирок без інших обтяжуючих чинників нейтропенія розвивається рідко. Нейтропенія і агранулоцитоз є оборотними і зникають після відміни інгібітору АПФ.

Лізиноприл слід призначати з особливою обережністю пацієнтам з системними захворюваннями сполучної тканини, при лікуванні імунодепресантами, алопуринолом або прокаїнамідом, або при поєднанні цих обтяжуючих факторів, особливо при наявності попереднього порушення функції нирок. У деяких з цих пацієнтів розвинулися серйозні інфекційні захворювання, які в кількох випадках не піддавалися інтенсивній антибіотикотерапії. Періодично під час лікування лізиноприлом рекомендується проводити лабораторні дослідження (аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули) у таких пацієнтів, а також попередити їх про необхідність повідомляти про появу перших ознак інфекційного захворювання.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II (БРА II) або аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). З цієї причини подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування з інгібіторами АПФ, БРА II або аліскірену не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо подвійна блокада РААС абсолютно показана, необхідне ретельне спостереження фахівця та обов’язковий моніторинг функції нирок, водно-електролітного балансу, артеріального тиску.

Інгібітори АПФ і БРА II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Раса

У пацієнтів негроїдної раси інгібітори АПФ частіше спричиняють ангіоневротичний набряк, ніж у пацієнтів іншої расової приналежності. Як і у випадку з іншими інгібіторами АПФ, у пацієнтів негроїдної раси лізиноприл може бути менш ефективний щодо зниження артеріального тиску, ніж у пацієнтів іншої расової приналежності, що, імовірно, зумовлено більш високою частотою станів із низьким рівнем реніну у пацієнтів негроїдної раси, які страждають на артеріальну гіпертензію.

Кашель

Повідомлялося про кашель при застосуванні інгібіторів АПФ. Кашель зазвичай є непродуктивним, персистуючим і зникає після відміни препарату. Кашель, індукований прийомом інгібіторів АПФ, слід враховувати при диференціальному діагнозі кашлю.

Хірургічне втручання/анестезія

У пацієнтів, яким проводиться велике оперативне втручання або під час загальної анестезії препаратами, що спричиняють артеріальну гіпотензію, лізиноприл може блокувати утворення ангіотензину II після компенсаторного викиду реніну. Якщо розвивається артеріальна гіпотензія, ймовірно в результаті наведеного вище механізму, можна провести корекцію збільшенням об’єму циркулюючої крові.

Гіперкаліємія

Інгібітори АПФ можуть спричинити розвиток гіперкаліємії, оскільки вони пригнічують виділення альдостерону. Як правило, даний ефект клінічно незначний у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Однак у пацієнтів з порушенням функції нирок, цукровим діабетом ІІ типу та/або у пацієнтів, які приймають харчові добавки, що містять калій (в т. ч. замінники солі), калійзберігаючі діуретики (наприклад спіронолактон, тріамтерен або амілорид), а також у пацієнтів, які приймають інші препарати, що можуть підвищувати вміст калію в сироватці крові (наприклад, гепарин, триметоприм або комбінований лікарський засіб ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), та особливо антагоністи альдостерону або блокатори рецепторів ангіотензину, може розвинутися гіперкаліємія. Слід з обережністю застосовувати калійзберігаючі діуретики та блокатори рецепторів ангіотензину пацієнтам, які приймають інгібітори АПФ. У разі необхідності одночасного застосування зазначених вище препаратів рекомендується регулярний контроль вмісту калію в сироватці крові та функціонального стану нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з цукровим діабетом

У пацієнтів з цукровим діабетом, які приймають пероральні гіпоглікемічні препарати або отримують інсулін, протягом першого місяця лікування інгібітором АПФ слід здійснювати ретельний контроль глікемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарати літію

Не рекомендується комбінація препаратів літію і лізиноприлу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливості застосування, пов’язані з амлодипіном

Безпека та ефективність застосування амлодипіну при гіпертонічному кризі не встановлена.

Серцева недостатність

У пацієнтів з серцевою недостатністю амлодипін слід застосовувати з обережністю. Відомо, що у тривалому плацебо-контрольованому дослідженні пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю (класу III і IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації, NYHA) в групі пацієнтів, які отримували амлодипін, набряк легенів реєструвався частіше, ніж в групі пацієнтів, які отримували плацебо.

Блокатори кальцієвих каналів, в тому числі амлодипін, слід з обережністю призначати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки вони підвищують ризик серцево-судинних подій і летальності в майбутньому.

Печінкова недостатність

У пацієнтів з печінковою недостатністю відзначаються подовження періоду напіввиведення амлодипіну і підвищення значення AUC, проте відповідні рекомендації щодо дозування не розроблені. Тому застосування амлодипіну слід починати з мінімальної дози в діапазоні дозування. Починати лікування і підвищувати дозу слід з обережністю. Для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю може потребуватися повільне титрування дози і ретельне спостереження.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку підвищувати дозу слід з обережністю (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).

Ниркова недостатність

Таким пацієнтам амлодипін можна призначати у звичайних дозах. Зміни концентрацій амлодипіну в плазмі крові не корелюють зі ступенем ниркової недостатності. Амлодипін не виводиться за допомогою діалізу.

Особливості застосування, пов’язані з препаратом Екватор

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на таблетку, тобто практично вільний від натрію

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Лікарський засіб Екватор протипоказано застосовувати вагітним і жінкам, які планують завагітніти (див. розділ «Протипоказання»).

Досвід застосування лізиноприлу і амлодипіну вагітними жінками в адекватних контрольованих клінічних дослідженнях відсутній. Однак застосування обох активних речовин не рекомендується або протипоказано (інформацію щодо активних речовин див. у розділі «Склад»).

Якщо під час лікування препаратом Екватор підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити, якщо необхідно − замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування лікарського засобу Екватор не слід починати під час вагітності. Якщо продовження лікування препаратом Екватор визнано за необхідне, пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативні гіпотензивні засоби з відомим профілем безпеки застосування в період вагітності.

Застосування лізиноприлу

Епідеміологічні дані про ризик тератогенності, пов’язаний із застосуванням інгібіторів АПФ під час першого триместру вагітності, не є переконливими, однак деяке збільшення ризику не виключено. Якщо продовження лікування інгібітором АПФ визнано за необхідне, пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативні гіпотензивні засоби з відомим профілем безпеки застосування в період вагітності. При підтвердженні вагітності слід негайно припинити лікування інгібітором АПФ і, при необхідності, почати альтернативне лікування.

Відомо, що застосування інгібіторів АПФ під час другого і третього триместрів вагітності індукує фетотоксичність (зниження функції нирок, маловоддя, уповільнення окостеніння кісток черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія). Якщо інгібітор АПФ застосовувався з другого триместру вагітності, рекомендується ультразвукове дослідження функції нирок і черепа. За новонародженими і грудними дітьми, матері яких приймали інгібітори АПФ, рекомендується вести ретельне спостереження для своєчасного виявлення артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Застосування амлодипіну

Безпека застосування амлодипіну для вагітних жінок не встановлена.

Відомо, що у дослідженнях на тваринах спостерігалася репродуктивна токсичність при застосуванні високих доз. Застосування у період вагітності можливе лише за відсутності більш безпечного альтернативного лікування, а також у тих випадках, коли саме захворювання пов’язане з великим ризиком для матері та плода.

Період годування груддю.

Інформація щодо застосування лізиноприлу в період годування груддю відсутня. Амлодипін виділяється в грудне молоко. Кількість амлодипіну, отриманого дитиною з молоком матері, оцінюється з міжквартильним діапазоном 3-7%, максимум – 15%. Вплив амлодипіну на дитину не оцінювався.

Лікарський засіб Екватор протипоказано застосовувати в період грудного вигодовування, cлід застосовувати альтернативні препарати із встановленим профілем безпеки, особливо у разі грудного вигодовування новонародженого або недоношеної дитини (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

Дані адекватних контрольованих клінічних досліджень про вплив лізиноприлу і амлодипіну на фертильність відсутні.

Застосування амлодипіну

Повідомляли про оборотні біохімічні зміни в головках сперматозоїдів у деяких пацієнтів, які отримували блокатори кальцієвих каналів. Клінічних даних про можливий вплив амлодипіну на фертильність недостатньо.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пов’язана з лізиноприлом

При керуванні автотранспортом або роботі з механізмами слід враховувати можливий розвиток запаморочення або втомлюваності.

Пов’язана з амлодипіном

Амлодипін може спричиняти незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами. У пацієнтів, які відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту, може порушуватися здатність до реагування. Рекомендується дотримуватися обережності, особливо на початку лікування.

Відповідно до зазначеного вище, препарат Екватор може впливати на здатність керувати транспортними засобами та роботу з механізмами (особливо на початку лікування).

Спосіб застосування та дози.

Дози

Рекомендована доза – 1 таблетка на добу. Максимальна добова доза – 1 таблетка.

Як правило, комбіновані препарати з фіксованими дозами не підходять для початкової терапії.

Препарат Екватор, таблетки 20 мг/5 мг, показаний тільки пацієнтам, для яких титровані оптимальні підтримуючі дози лізиноприлу і амлодипіну становлять 20 мг та 5 мг відповідно. При необхідності можна розглянути доцільність вибору препарату Екватор з іншими дозами окремих компонентів.

Ниркова недостатність

Для підбору оптимальної початкової дози і підтримуючої дози у пацієнтів з нирковою недостатністю титрування доз слід проводити в індивідуальному порядку, використовуючи окремі компоненти препарату – лізиноприл і амлодипін.

Під час терапії препаратом Екватор слід контролювати функцію нирок, вміст калію і натрію в сироватці крові. У разі погіршення функції нирок слід припинити прийом препарату Екватор і замінити його окремими компонентами, підібраними належним чином. Амлодипін не виводиться за допомогою діалізу.

Печінкова недостатність

Рекомендації щодо доз у пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю ще не розроблені, тому підбір доз таким пацієнтам слід здійснювати з обережністю, і починати слід з мінімальної дози в діапазоні дозування (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»). Для підбору оптимальної початкової дози і підтримуючої дози у пацієнтів з печінковою недостатністю титрування доз слід проводити в індивідуальному порядку, використовуючи вільну комбінацію лізиноприлу і амлодипіну.

Фармакокінетику амлодипіну при тяжкій печінковій недостатності не досліджували. Застосування амлодипіну у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю слід починати з найнижчої дози, при цьому титрування доз слід проводити повільно.

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Пацієнтам літнього віку препарат слід призначати з обережністю.

Відомо, що у клінічних дослідженнях зміна профілю ефективності і безпеки амлодипіну або лізиноприлу залежно від віку не спостерігалося. Щоб обрати оптимальну підтримуючу дозу для пацієнтів літнього віку, титрування доз слід проводити в індивідуальному порядку, використовуючи вільну комбінацію лізиноприлу і амлодипіну.

Спосіб застосування.

Внутрішньо. Оскільки їжа не впливає на всмоктування препарату, препарат Екватор можна приймати незалежно від прийому їжі, тобто до, під час або після їди.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Екватор дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Передозування.

Немає даних про передозування лікарського засобу Екватор у людини.

Передозування лізиноприлу

Дані про передозування у людини обмежені. Симптоми, пов’язані з передозуванням інгібіторами АПФ, можуть проявлятися артеріальною гіпотензією, циркуляторним шоком, порушенням електролітного балансу, нирковою недостатністю, гіпервентиляцією, тахікардією, прискореним серцебиттям, брадикардією, запамороченням, тривогою та кашлем. При передозуванні рекомендується внутрішньовенне введення фізіологічного розчину. У разі розвитку артеріальної гіпотензії слід покласти пацієнта на спину. Можна також розглянути доцільність інфузійного введення ангіотензину II та/або внутрішньовенного введення катехоламінів.

У разі, якщо прийом препарату стався недавно, необхідно провести заходи для виведення лізиноприлу (наприклад, викликати блювоту, промити шлунок, ввести сорбенти і натрію сульфат). Лізиноприл можна видалити з системного кровотоку шляхом проведення гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»). При розвитку брадикардії, стійкої до медикаментозної терапії, показана постановка штучного водія ритму. Необхідний постійний контроль основних показників життєдіяльності, вмісту електролітів і концентрації креатиніну в сироватці крові.

Передозування амлодипіну

Дані про навмисне передозування у людини обмежені.

Симптоми

Передозування може призвести до надмірної периферичної вазодилатації з рефлекторною тахікардією. Зареєстрована також виражена і тривала системна артеріальна гіпотензія, аж до шоку з летальним наслідком.

Лікування

При клінічно значущій артеріальній гіпотензії внаслідок передозування амлодипіну необхідно проводити активні заходи з підтримки серцево-судинної системи, включаючи частий контроль показників серцево-судинної і дихальної систем, покласти пацієнта на спину, піднявши нижні кінцівки (вище голови), і контролювати об’єм циркулюючої крові і діурезу.

Може потребуватися введення вазопресорів для відновлення судинного тонусу і артеріального тиску, за умови відсутності протипоказань до їх застосування. Внутрішньовенне введення кальцію глюконату може мати позитивний вплив на зворотний розвиток ефектів, спричинених блокадою кальцієвих каналів.

У деяких випадках може бути ефективним промивання шлунка. Відомо, що у дослідженнях за участю здорових добровольців прийом активованого вугілля в інтервалі до 2 годин після прийому 10 мг амлодипіну знизив швидкість всмоктування амлодипіну.

Оскільки амлодипін значною мірою зв’язується з білками плазми крові, діаліз неефективний.

Передозування лікарським засобом Екватор може призвести до надлишкової периферичної вазодилатації з вираженою артеріальною гіпотензією та гострою судинною недостатністю, порушень електролітного балансу, ниркової недостатності, гіпервентиляції, тахікардії, прискореного серцебиття, брадикардії, запаморочення, тривоги та кашлю. Рекомендується проведення симптоматичного лікування (покласти пацієнта на спину, спостереження і, при необхідності, підтримка функцій серцево-судинної і дихальної систем, артеріального тиску, об’єму циркулюючої крові і електролітного балансу, а також концентрації креатиніну в сироватці крові). У разі вираженої артеріальної гіпотензії необхідно покласти пацієнта на спину, піднявши нижні кінцівки на рівень вище голови; якщо введення рідини не дало достатнього результату, може потребуватися підтримуюча терапія у вигляді введення периферичних вазопресорів, за умови відсутності протипоказань до їх застосування. Можна також розглянути доцільність інфузійного введення ангіотензину II. Внутрішньовенне введення кальцію глюконату може виявити позитивний вплив на зворотний розвиток ефектів, спричинених блокадою кальцієвих каналів.

Лізиноприл можна видалити з системного кровотоку шляхом проведення гемодіалізу. Застосування високопроточних поліакрилонітрилових мембран під час діалізу не рекомендується.

Побічні реакції.

Частоту визначають таким чином: дуже часті (≥ 1/10); часті (від ≥ 1/100 до

≥ 1/1 000 до частота невідома (не може бути оцінена виходячи з наявних даних).

У межах кожної частотної групи побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Побічні реакції, що спостерігалися і були зареєстровані під час лікування окремо лізиноприлом та амлодипіном:

*Повідомлялося про симптомокомплекс, який може включати один або декілька з наступних симптомів: лихоманка, васкуліт, міалгія, артралгія/артрит, позитивна реакція на антинуклеарні антитіла (АНА), збільшення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), еозинофілія і лейкоцитоз, висипи на шкірі, фотосенсибілізація або інші зміни з боку шкіри.

**Найчастіше асоціювалося із холестазом.

Дані клінічних досліджень з безпеки дозволяють припустити, що лізиноприл зазвичай добре переноситься дітьми і підлітками з артеріальною гіпертензією, і профіль безпеки в цій віковій групі порівнянний з таким у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації препарату відіграють важливу роль і дозволяють продовжувати спостереження за співвідношенням «користь/ризик» при застосуванні лікарського засобу. Медичним працівникам рекомендується повідомляти про підозрювані побічні реакції через державну систему повідомлень про побічні реакції.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці для захисту від впливу світла та вологи.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері, по 1, 3 або 6 блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина.

Заявник.

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина.

Місцезнаходження заявника.

Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина.