Дулоксента капсулы по 30 мг №30 (3 блистера х 10 капсул)

Действующее вещество: дулоксетина гидрохлорид;

1 капсула кишечнорастворимая твердая содержит 30 мг или 60 мг дулоксетина в виде гидрохлорида дулоксетина;

Другие составляющие: сахар сферический (сахароза, крахмал кукурузный), гипромелоза, сахароза, гипромелозы фталат, тальк, триэтилцитрат;

Оболочка капсулы для дозировки 30 мг: титана диоксид (Е 171), индиготин (Е 132), желатин, краска типографская (шеллак, железа оксид черный (Е 172));

Оболочка капсулы для дозировки 60 мг: титана диоксид (Е 171), индиготин (Е 132), железа оксид желтый (E 172), желатин, краска типографская (шеллак, железа оксид черный (Е 172)).

Капсулы кишечнорастворимые жесткие.

Основные физико-химические свойства:

Дозировка 30 мг: от белого до почти белого цвета пеллеты в желатиновой твердой капсуле размером № 3 с корпусом белого цвета и крышечкой темно-синего цвета; на корпусе отпечатано 30 черным цветом;

Дозировка 60 мг: от белого до почти белого цвета пеллеты в жесткой желатиновой капсуле размером № 1 с корпусом желтовато-зеленого цвета и крышечкой темно-синего цвета; на корпусе напечатано 60 черным цветом.

Психоаналептика. Остальные антидепрессанты. Код АТХ N06А Х21.

Фармакодинамика

Механизм действия

Дулоксетин – это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина (5-ТН) и норадреналина (НА). Он слабо подавляет обратный захват дофамина, без значительного сродства к гистаминергическим и дофаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам.

Дулоксетин в зависимости от дозы повышает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в разных участках мозга животных.

Дулоксетин нормализовал болевые пороги в нескольких доклинических моделях нейропатической и воспалительной боли и ослабил болевое поведение в модели постоянной боли. Считается, что тормозное действие дулоксетина на боль является результатом потенцирования нисходящих тормозных путей в центральной нервной системе.

Фармакокинетика

Дулоксетин назначают в виде отдельного энантиомера. Дулоксетин интенсивно метаболизируется окислительными ферментами (CYP1A2 и полиморфным CYP2D6) с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую изменчивость между субъектами (в общей сложности 50-60%), частично через пол, возраст, курение и статус метаболизма CYP2D6.

Абсорбция

При пероральном приеме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация достигается через 6 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность дулоксетина при пероральном приеме колебалась от 32 до 80% (в среднем 50%). Прием пищи задерживает время абсорбции, время достижения максимальной концентрации увеличивается с 6 до

10 часов, при этом всасывание уменьшается (приблизительно на 11%). Эти изменения не имеют клинического значения.

Распределение

Дулоксетин эффективно связывается с белками сыворотки крови человека (приблизительно на 96%) как с альбумином, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Печеночная или почечная недостаточность не влияют на связывание белков.

Биотрансформация

Дулоксетин интенсивно метаболизируется и метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Оба цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов глюкуронидного конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина. На основе исследований in vitro циркулирующие метаболиты дулоксетина считаются фармакологически неактивными. Фармакокинетику дулоксетина у пациентов, плохо метаболизирующих CYP2D6, специально не исследовали. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме крови у этих пациентов выше.

Вывод

Период полувыведения дулоксетина составляет 12 часов. Средний клиренс дулоксетина в плазме крови – 101 л/час.

Период полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). После введения плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 22 л/ч до

46 л/час (в среднем 36 л/час). После приема внутрь видимый плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/ч).

Особые группы населения

Пол:Фармакокинетические различия были обнаружены между мужчинами и женщинами (видимый клиренс из плазмы крови примерно на 50% ниже у женщин). На основе совпадения диапазона клиренса, фармакокинетические различия на основе пола не оправдывают рекомендации по применению более низкой дозы для пациентов женского пола.

Возраст:Фармакокинетические различия были выявлены между молодыми женщинами и женщинами пожилого возраста (≥ 65 лет) (AUC увеличивается примерно на 25%, а период полувыведения приблизительно на 25% больше у пациентов пожилого возраста), хотя величина этих изменений недостаточна для оправдания корректировки дозы. . Как общая рекомендация следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы » и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, постоянно находящихся на диализе, наблюдалось двойное увеличение концентрации дулоксетина и экспозиции (AUC) по сравнению со здоровыми субъектами. Фармакокинетические данные о дулоксетине ограничены у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность. Умеренное заболевание печени (класс B по классификации Чайлда-Пью) повлияло на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми добровольцами видимый плазменный клиренс дулоксетина был на 79% ниже, видимый конечный период полувыведения был в 2,3 раза длиннее, а AUC – в 3,7 раза выше у пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести. Фармакокинетика дулоксетина и его метаболитов не исследовалась у пациентов с легкой или тяжелой печеночной недостаточностью.

Матери, кормящие грудью. Действие дулоксетина изучалось у 6 кормящих женщин, у которых прошло по крайней мере 12 недель после родов. Дулоксетин находится в грудном молоке, а его равновесная концентрация в грудном молоке составляет примерно одну четверть от концентрации в плазме крови. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет примерно 7 мкг/сут при дозировке 40 мг дважды в сутки. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина.

Педиатрическая популяция. Фармакокинетику дулоксетина у детей от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством после перорального приема 20–120 мг один раз в сутки характеризовали с помощью анализа популяционного моделирования на основе данных

3 исследования. Модельно-предсказуемые концентрации дулоксетина в плазме крови у педиатрических пациентов были преимущественно в пределах диапазона концентраций, который наблюдался у взрослых пациентов.

Лечение большого депрессивного расстройства.

Лечение диабетической периферической нейропатической боли.

Лечение генерализованного тревожного расстройства.

Дулоксента^®Показан взрослым.

Дополнительную информацию см. разделе « Фармакологические свойства ».

Противопоказанием к применению препарата является повышенная чувствительность к дулоксетину или к любым вспомогательным веществам препарата.

Дулоксетин нельзя назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Дулоксетин не следует назначать пациентам с заболеваниями печени, это может привести к печеночной недостаточности (см. раздел « Фармакокинетика »).

Дулоксетин не следует назначать в сочетании с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2) из-за повышения концентрации дулоксетина в плазме крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Дулоксетин нельзя назначать больным с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина (см. раздел «Особенности применения»)).

Дулоксетин нельзя назначать больным с нестабильной гипертензией, поскольку это может спровоцировать гипертонический криз (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Ингибиторы МАО. Дулоксетин не следует применять в комбинации с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) или в течение по крайней мере 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО из-за риска развития серотонинового синдрома. Исходя из периода полувыведения дулоксетина, после прекращения приема ^{Дулоксенты} перед началом применения ингибиторов МАО необходимо пройти не менее 5 дней (см. раздел «Особенности применения»).

При приеме обратимых селективных ингибиторов МАО, например, моклобемида, риск возникновения серотонинового синдрома меньше, однако применение такой комбинации не рекомендуется. Антибиотик линезолид – это обратный неселективный ингибитор МАО, его не следует назначать пациентам, получающим лекарственное средство ^{Дулоксента} (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, совместное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), являющийся сильнодействующим ингибитором CYP1A2, уменьшает клиренс дулоксетина в плазме крови примерно на 77% и увеличивает AUCo-t в 6 раз. В этой связи дулоксетин нельзя назначать вместе с ингибиторами CYP1A2, в частности с флувоксамином.

Лекарственные средства, действующие на ЦНС.

Риск применения дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, действующими на ЦНС, систематически не оценивался, за исключением случаев, описанных в этом разделе. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении ^{Дулоксента} в сочетании с другими лекарственными средствами или веществами, действующими на ЦНС, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметики, нейролептики, фенобарбитал, седативные антигистаминные средства).

Серотониновый синдром . Редко сообщали о серотониновом синдроме у пациентов, применявших селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина-норепинефрина (СИОС) вместе с серотонинергическими агентами. Следует с осторожностью назначать Дулоксетин в комбинации с серотонинергическими и трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, ингибиторами МАО, такими как моклобемид или линезолид, препаратами травы зверобоя, или Hypericum perforatom , Hypericum perforatum, Hypericum perforatum.

Воздействие дулоксетина на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP1A2: на фармакокинетику теофиллина, субстрата CYP1A2, существенно не повлияло одновременное применение с дулоксетином (60 мг дважды в сутки).

Лекарственные средства, которые метаболизируются с помощью CYP2D6 . Дулоксетин – умеренный ингибитор CYP2D6. При назначении дулоксетина в дозе 60 мг дважды в сутки с разовой дозой дезипрамина, являющегося субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Одновременное применение дулоксетина (40 мг дважды в сутки) увеличивает стационарную AUC толтеродина (2 мг дважды в сутки) на 71%, но не влияет на фармакокинетику 5-гидроксил метаболита, поэтому никаких корректировок дозировки не рекомендуется. С осторожностью рекомендуется применять препарат Дулоксетин вместе с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты [TCAs], такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (например, флекаонид).

Пероральные контрацептивы и другие стероидные агенты. Результаты исследований in vitro показывают, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP3A. Специфические исследования взаимодействия препарата in vivo не проводились.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин с осторожностью следует назначать вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с потенциальным повышением риска кровотечения вследствие фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, было зафиксировано увеличение показателей INR, когда пациентам, получавшим варфарин, вводили дулоксетин. Однако одновременное применение дулоксетина и варфарина в стационарных условиях у здоровых добровольцев в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению в ИНР с начального уровня или в фармакокинетике R- или S-варфарина.

Влияние других лекарственных средств на дулоксетин

Антациды и антагонисты Н2 . Одновременное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний или дулоксетина с фамотидином, не влияло на скорость или степень поглощения дулоксетина после введения пероральной дозы 40 мг.

Индукторы CYP1A2 . Популяционный фармакокинетический анализ показал, что курильщики имеют почти на 50% низшую концентрацию дулоксетина в плазме крови по сравнению с некурящими.

Эпилептические припадки и мании . Как и в случае применения других препаратов, действующих на ЦНС, пациентам с эпилептическими приступами, манией или биполярными расстройствами в анамнезе дулоксетин необходимо назначать при условии принятия мер.

Мидриаз . Были сообщения о проявлении мидриаза в связи с приемом дулоксетина, поэтому назначать дулоксетин пациентам с повышенным внутриглазным давлением или риском острой узкоугольной глаукомы нужно с осторожностью.

Артериальное давление и сердцебиение. У некоторых пациентов прием дулоксетина приводит к повышению АД и клинически значимой артериальной гипертензии. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Сообщалось о случаях гипертонического криза при применении дулоксетина, особенно у пациентов с уже имеющейся гипертонической болезнью. Поэтому пациентам с известной артериальной гипертензией и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется мониторинг АД, особенно в течение первого месяца лечения. Дулоксетин следует с осторожностью применять пациентам, чье состояние может быть поставлено под угрозу из-за увеличения пульса или повышения АД. Также следует с осторожностью применять дулоксетин с лекарственными средствами, которые могут усугубить его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам, у которых наблюдается стойкое повышение АД при приеме дулоксетина, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или постепенное прекращение приема (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с неконтролируемой гипертензией дулоксетин не следует начинать (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек при гемодиализе (клиренс креатинина мл/мин). Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек см. См. раздел «Противопоказания». Информацию о пациентах с легкой или средней дисфункцией почек. в разделе «Способ применения и дозы».

Синдром серотонина. Как и в случае с другими серотонинергическими агентами, при лечении дулоксетином серотониновый синдром может стать потенциально опасным для жизни, особенно при одновременном применении других серотонинергических средств (включая СИЗОС, СИЗОС, трициклические антидепрессанты или триптаны), агенты, которые ухудшают метаболизм. MAO или с антипсихотическими средствами или другими антагонистами допамина, которые могут влиять на серотонинергические системы нейромедиаторов (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если одновременное лечение дулоксетином и другими серотонинергическими средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, клинически обоснованным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно при инициировании лечения и увеличении дозы.

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменение психического состояния (например, ажиотаж, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное артериальное давление, гипертермия), нервно-мышечные аберрации (например, гиперрефлексия, некогерентность). -кишечного тракта (например, тошнота, рвота, диарея)

Препараты, содержащие траву зверобоя. Побочные реакции могут быть более распространенными при одновременном применении ^{Дулоксента} и растительных препаратов, содержащих траву зверобоя (Hypericum perforatum ).

Суицид.

Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство.

Депрессия, связанная с повышенным риском суицидального мышления, причинение повреждений себе и суициду (явления, связанные с суицидом). Риск существует до достижения значительной ремиссии. Пациента необходимо строго контролировать до достижения значительного улучшения, поскольку ремиссия может не наступить в течение нескольких первых недель лечения или более. Из общего клинического опыта известно, что риск суицида повышается на начальных этапах лечения.

Другие психические расстройства, при которых следует назначать препарат ^{Дулоксента} , также могут быть ассоциированы с повышенным риском суицидальных явлений. Кроме того, эти психические состояния могут быть коморбидными, если они сопровождают большое депрессивное расстройство. Таким образом, необходимо принимать одинаковые меры предосторожности при лечении пациентов как с большим депрессивным расстройством, так и с другими психическими состояниями. У пациентов, имеющих в анамнезе суицидальные явления или значительный уровень суицидального мышления, риск возникновения суицидального поведения больше, поэтому необходим более тщательный контроль во время лечения.

Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов при психических расстройствах показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов младше 25 лет. Сообщалось о случаях суицидального мышления и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

В течение терапии, особенно на ранних этапах и при изменении дозировки, необходимо тщательно наблюдать за пациентами, в первую очередь за теми, которые находятся в группе риска, а также соответствующее изменение дозировки. Пациенты и лица, которые за ними ухаживают, должны быть проинформированы о необходимости контролировать какое-либо клиническое ухудшение, суицидальное поведение или мысли и необычные изменения в поведении и немедленно обратиться к врачу при их возникновении.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Сообщалось об единичных случаях суицидального мышления и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после ее окончания, как и при приеме других лекарственных средств с подобным фармакологическим действием (антидепрессанты). Врачи должны информировать пациентов о необходимости сообщать о любых ощущениях беспокойства.

Применение для детей и подростков до 18 лет.

^{Дулоксента}Не следует применять для лечения детей и подростков младше 18 лет. Поведение, связанное с самоубийством (пробы суицида и суицидальные мысли), и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических исследованиях среди детей и подростков, которые получали антидепрессанты по сравнению с получавшими плацебо. Если на основании клинической необходимости решения о лечении все же принято, пациента следует тщательно наблюдать на предмет появления суицидальных симптомов (см. раздел « Фармакодинамика »). Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные по безопасности для детей и подростков по росту, созреванию и когнитивному и поведенческому развитию (см. раздел «Побочные реакции»).

Геморрагии . Сообщалось о нескольких случаях геморрагий, в частности кровоизлияний, пурпуры, желудочно-кишечного кровотечения с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИЗОСН), включая. Дулоксетин может увеличить риск послеродовых кровотечений (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пациентам, принимающим антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые могут влиять на функцию тромбоцитов (например НПВС или ацетилсалициловая кислота), и пациентам с известной склонностью к кровотечению рекомендуется осторожность.

Гипонатриемия . При применении дулоксетина сообщали о случаях гипонатриемии, включая случаи, когда уровень натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть вызвана синдромом неподходящей секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Большинство случаев гипонатриемии было зафиксировано у пожилых людей, особенно в сочетании с условиями, приводящими к изменению баланса жидкости. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с повышенным риском развития гипонатриемии (например, пациентам пожилого возраста), пациентам с циррозом печени, дегидратированным пациентам и пациентам, получающим диуретики.

Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены достаточно часты, особенно при резком прекращении лечения (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях побочные явления, наблюдавшиеся после резкого прекращения лечения, возникали примерно у 45% пациентов, получавших дулоксетин, и у 23% пациентов, принимавших плацебо. Риск возникновения симптомов отмены при применении СИЗОС и СИЗОС зависит от нескольких факторов, включая продолжительность и дозу терапии и скорость уменьшения дозы. Чаще описанные реакции приведены в разделе «Побочные реакции». Обычно эти симптомы легкие или умеренные, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми, обычно встречаются в течение первых нескольких дней после прекращения лечения. Очень редко такие симптомы наблюдались у пациентов, случайно пропустивших дозу. Эти симптомы самостоятельно уменьшаются и обычно исчезают в течение 2 недель, хотя у некоторых лиц они могут быть длительными (2-3 месяца или больше). Поэтому рекомендуется постепенно уменьшать дозу дулоксетина при прекращении лечения в течение не менее 2 недель в соответствии с потребностями пациента (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста. Данные по применению дулоксетина в дозировке 120 мг пожилым людям с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены . Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам пожилого возраста с максимальной дозировкой (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Акатизия/психомоторное беспокойство. Прием дулоксетина приводит к развитию акатизии, характеризующегося субъективно неприятным или тревожным беспокойством и потребностью двигаться, часто сопровождаясь невозможностью сидеть или стоять на месте. Подобные проявления возникают в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы может быть вредным.

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин . Дулоксетин под разными торговыми марками применяют по нескольким показаниям (диабетическая нейропатическая боль, головное депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство и стрессовое недержание мочи). Следует избегать применения нескольких из этих лекарственных средств одновременно.

Повышение уровней энзимов печени . Значительное повышение энзимов печени (в 10 раз больше нормы) или поражение печени с холестазом или значительное повышение энзимов вместе с поражением печени возникали редко (см. раздел «Побочные реакции»). Чаще об этих явлениях сообщали в течение первых месяцев лечения. Поражение печени чаще всего носит гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать поражение печени.

Половая дисфункция. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина СИЗОС/ингибиторы обратного захвата серотонина норадреналина СИЗОС могут вызвать симптомы половой дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о длительной половой дисфункции, когда симптомы продолжались, несмотря на прекращение приема СИОЗС/СИОЗСН.

Наличие сахарозы. Препарат ^{Дулоксента} содержит сахарозу. Нельзя назначать твердые кишечнорастворимые капсулы ^{Дулоксента} пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции, недостаточностью сахаразы-изомальтазы. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Беременность

Исследования на животных показали, что репродуктивная токсичность при системном воздействии (AUC) дулоксетина ниже, чем максимальное клиническое влияние.

Согласно данным двух крупных обсервационных исследований, повышение общего риска возникновения крупных врожденных пороков развития не предполагается (одно из исследований проводилось в США и включало 2500 человек, которые применяли дулоксетин в первом триместре, а другое было проведено в ЕС и включало 1500 человек, которые применяли дулоксетин в первом триместре) Анализ специфических пороков развития, таких как пороки развития сердца, показал неубедительные результаты.

В исследовании, проведенном в ЕС, влияние дулоксетина на организм матери на поздних сроках беременности (в любое время от 20 недели гестационного возраста и родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов (менее чем в 2 раза, что соответствует примерно

6 дополнительным преждевременным родам на каждые 100 женщин, применявших дулоксетин на поздних сроках беременности). Большинство из них прошли в период с 35 до 36 недель беременности. В исследовании, проведенном в США, эта связь не отслеживалась.

Данные наблюдений указывают на повышенный риск (менее чем в 2 раза) послеродового кровотечения после воздействия дулоксетина в течение месяца до рождения.

Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение СИОС в период беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличить риск устойчивой легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН). Хотя связь ПЛОН с лечением СИЗОС не исследовали, этот потенциальный риск не может быть исключен с применением дулоксетина с учетом соответствующего механизма действия (торможение повторного приема серотонина).

Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у новорожденных могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если мать применяла дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены включают гипотонию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, затруднение глотания и сосания, дыхательные расстройства, эпилептические приступы. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или в течение нескольких первых дней жизни.

Применение препарата в период беременности рекомендуется только при условии, что ожидаемая польза превосходит потенциальный риск для плода. Женщинам, принимающим дулоксетин, необходимо рекомендовать сообщать врачу о том, что они забеременели или планируют беременность.

Кормление грудью

Дулоксетин слабо экскретируется в грудное молоко, данные получены на основе исследования

6 кормящих пациентов, не кормивших своих детей грудью. Установленная дозировка для ребенка из расчета 1 мг на 1 кг массы тела составляет примерно 0,14% материнской дозы. Безопасность применения дулоксетина детям неизвестна, поэтому кормление грудью при приеме дулоксетина не рекомендуется.

Фертильность

В исследованиях на животных дулоксетин не повлиял на мужскую фертильность, а эффекты у женщин проявились только в дозах, вызвавших токсичность у матери.

Исследование влияния дулоксетина на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Препарат ^{Дулоксента} может проявлять седативный эффект и головокружение. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае, когда они испытывают седацию или головокружение, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автотранспортом или другими механизмами.

Для переорального применения

При большом депрессивном расстройстве начальная и рекомендуемая поддерживающая доза дулоксетина составляет 60 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Дозировка более 60 мг 1 раз в сутки может быть повышена до максимальной дозы 120 мг в сутки, распределенной на равные приемы. Возможность назначения дозы более 120 мг не оценивалась систематически с точки зрения клинических данных. Однако нет клинических данных о том, что для пациентов, не реагирующих на исходную рекомендуемую дозу, будет эффективным увеличение дозы.

Терапевтический эффект лечения проявляется в течение 2–4 нед.

После стойкого антидепрессивного эффекта рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев во избежание рецидива. Для пациентов, реагирующих на дулоксетин и имеющих в анамнезе повторные эпизоды большой депрессии, следует рассмотреть дальнейшее длительное лечение в дозе 60-120 мг/сут.

При генерализованном тревожном расстройстве рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Пациентам с недостаточным эффектом лечения дозу следует увеличить до 60 мг, что является обычной поддерживающей дозой для большинства пациентов.

Для пациентов с большим депрессивным расстройством начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки (см. также рекомендации по дозировке выше).

Дозы до 120 мг/сут оказались эффективными и были оценены с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Поэтому для пациентов с недостаточным эффектом лечения дозу 60 мг можно рассмотреть возможность увеличения дозы до 90 или 120 мг. Увеличение дозы должно основываться на клиническом ответе и переносимости.

После достижения стойкого терапевтического эффекта рекомендуется продолжить лечение в течение нескольких месяцев во избежание рецидива.

При диабетической периферической нейропатической боли начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки, независимо от еды. Дозы, превышающие 60 мг 1 раз в сутки, до максимальной дозы 120 мг/сут, распределенной на равные приемы, были оценены с точки зрения безопасности в клинических исследованиях. Концентрация дулоксетина в плазме крови имеет значительное изменение между индивидами (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, некоторые пациенты с недостаточным эффектом лечения дозой

60 мг могут извлечь пользу от более высокой дозы.

Терапевтический эффект лечения проявляется в течение 2 мес. У пациентов с неадекватной исходной реакцией дополнительная реакция после этого периода маловероятна. Терапевтический эффект следует регулярно переоценивать (по крайней мере, каждые 3 месяца) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особые группы населения

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста не рекомендуется корректировать дозу на основе возраста. Однако, как и при применении любых лекарственных средств, следует быть осторожными при лечении пациентов пожилого возраста, особенно при применении препарата ^{Дулоксента} в дозе 120 мг/сут для лечения большого депрессивного расстройства или генерализованного тревожного расстройства, данные по которым ограничены (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат ^{Дулоксента} нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени, вызывающими нарушения функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекция дозы пациентам со слабой и умеренной почечной недостаточностью не требуется (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин). Для лечения пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина Противопоказания»).

Дети.

Дулоксетин не применять детям и подросткам до 18 лет для лечения большого депрессивного расстройства из-за проблем безопасности и эффективности (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Безопасность и эффективность дулоксетина для лечения генерализованного тревожного расстройства у детей 7-17 лет не установлены. Текущие доступные данные описаны в разделах «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

Безопасность и эффективность дулоксетина для лечения периферической диабетической нейропатической боли не изучали. Данные отсутствуют.

Прекращение лечения.

Следует избегать внезапного прекращения лечения. После прекращения лечения ^{Дулоксентом} дозу следует постепенно снижать в течение периода по меньшей мере от одной до двух недель, чтобы уменьшить риск отмены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Если после снижения дозы или после прекращения лечения возникают непереносимые симптомы, можно рассмотреть возможность восстановления ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжать снижать дозу, но постепенно.

Дети.

Клинические исследования применения дулоксетина детям не проводились, поэтому его не применяют в педиатрической практике.

Сообщалось о приеме больших доз (до 5400 мг) препарата в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами. Были некоторые летальные случаи, в основном при смешанной передозировке, но также при применении дулоксетина в дозе примерно 1000 мг. Симптомы передозировки (дулоксетин отдельно или в комбинации с другими препаратами) включали сонливость, ком, серотониновый синдром, эпилептические приступы, рвоту и тахикардию.

Специфические антидоты не известны, при появлении серотонинового синдрома необходимо специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры). Необходимо проверить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мерами. Промывание желудка может быть уместно, если его проводить сразу после приема препарата или с симптоматической целью. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин обладает большим объемом распределения в организме, в связи с чем форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство распространенных побочных реакций были от легкой до умеренной степени, обычно начинались в начале терапии, и большинство имели тенденцию исчезать даже после продолжения терапии.

В таблице приведены побочные реакции, которые наблюдались при приеме дулоксетина, согласно данным, полученным из спонтанных отчетов и в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований.

Оценка частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и.

В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке убывания проявлений.

¹ Случаи судорог и звон в ушах наблюдались после прерывания лечения.

² Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались преимущественно в начале лечения.

³ См. См. раздел «Особенности применения».

⁴ О случаях агрессии и злобы сообщали в начале лечения и после прерывания лечения.

⁵ О случаях суицидального мышления и суицидального поведения сообщали в начале лечения и сразу после прерывания лечения.

⁶ Установлена частота побочных реакций по постмаркетинговым исследованиям, которые не наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

⁷ Статистически значимо не отличаются от плацебо.

⁸ Случаи падения были более частыми у пациентов пожилого возраста (возраст ≥ 65 лет).

⁹ Установлена частота побочных реакций на основе данных всех клинических испытаний.

¹⁰ Установлена частота побочных реакций на основе данных плацебо-контролируемых клинических испытаний.

Прекращение приема дулоксетина (особенно внезапное) обычно приводит к симптомам отмены. Наиболее частыми побочными реакциями являются: головокружение, сенсорные расстройства (включая парестезию или ощущения, похожие на электрический удар, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и интенсивные сны), усталость, сонливость, возбуждение или беспокойство, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз и вертиго.

Обычно для СИЗОС и СИЗОС эти явления являются легкими или умеренными и самоконтролируемыми, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми и/или длительными. Поэтому рекомендуется постепенное прекращение терапии за счет сокращения дозы, если лечение дулоксетином больше не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В 12-недельной острой фазе исследований дулоксетина у пациентов с диабетической нейропатической болью наблюдалось небольшое, но статистически значимое повышение уровня глюкозы в крови натощак у пациентов с применением дулоксетина. HbA1c был стабильным как у пациентов, принимавших как дулоксетин, так и плацебо. В фазе продолжения этих исследований, длившейся до 52 недель, наблюдалось увеличение уровня HbA1c как в группе дулоксетина, так и в группе обычного ухода, однако среднее увеличение в группе лечения дулоксетином составило 0,3%. Также наблюдалось незначительное увеличение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов, применявших дулоксетин, в то время как в этих лабораторных исследованиях наблюдалось незначительное уменьшение количества групп риска.

Интервал QT с коррекцией сердечного ритма у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличался от пациентов, принимавших плацебо. Никаких клинически значимых различий в измерениях QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, принимающими дулоксетин и плацебо, не наблюдалось.

В клинических исследованиях дулоксетином лечили 509 педиатрических пациентов в возрасте от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством и 241 педиатрического пациента в возрасте от 7 до 17 лет.

17 лет с генерализованным тревожным расстройством. В целом профиль побочных реакций дулоксетина у детей и подростков был похож на наблюдавшийся у взрослых.

В общей сложности 467 педиатрических пациентов, рандомизированных на дулоксетин в клинических исследованиях, испытали снижение массы тела в среднем на 0,1 кг за 10 недель по сравнению со средним увеличением на 0,9 кг у 353 пациентов, получавших плацебо. Впоследствии, при продолжении исследования в течение четырех-, шестимесячного периода пациенты в среднем имели тенденцию к восстановлению до ожидаемого базового процента массы тела на основе данных о населении от сверстников по возрасту и полу.

В исследованиях продолжительностью до 9 месяцев у детей, получавших дулоксетин, наблюдалось общее снижение роста на 1% (уменьшение на 2% у детей (7-11 лет) и увеличение на 0,3% у подростков (12-17 лет)) (см. раздел «Особенности применения»).

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул кишечнорастворимых твердых в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д. д., Новое место/КRKA, dd, Novo mesto.

Адрес

Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения.