Доцетаксел-Виста концентрат д/инф. 20 мг/мл по 1 мл (флакон)

Действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит 20 мг доцетаксела;

Другие составляющие: полисорбат 80, повидон, кислота лимонная безводная, этанол безводный.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, маслянистый, бледно-желтый раствор.

Антинеопластические средства. Таксаны. Код ATX L01C D02.

Фармакодинамика

Доцетаксел – антинеопластический препарат, механизм действия которого основан на содействии объединению тубулина в стабильные микротрубочки и ингибированию их распада, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярную сеть, играющую важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных линий опухолевых клеток животных и человека, а также клеток только что удаленных опухолей человека. Доцетаксел добивается значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном медикаментозной полирезистентности. В исследованиях in vivo обнаружилось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности по отношению к распространенным опухолям: как экспериментальным опухолям животных, так и привитым человеческим опухолям.

Фармакокинетика

Абсорбция . Фармакокинетику доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг/м ² препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена медленным оттоком из периферийной камеры.

Распределение . После применения дозы 100 мг/м ² , вводимой инфузионно в течение 1 ч, средняя максимальная концентрация препарата в плазме крови (Сmax) – 3,7 мкг/мл – была получена с соответствующей площадью под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) 4,6 мкг/мл/час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения составляли соответственно 21 л/м ² /ч и 113 л. Межличные различия общего клиренса достигали приблизительно 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы крови более чем на 95%.

Элиминация . При участии трех больных раком были проведены исследования с применением радиоизотопа ¹⁴ С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составляла 6%, с калом – 75% от количества введенного радиоизотопа. Около 80% изотопа, содержащегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на те, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациента.

Печеночная дисфункция. У небольшого количества пациентов (n=23), у которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ в ≥1,5 раза выше верхнего предела нормы (ВМН), вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥2,5 раза выше ВМН) общий клиренс препарата снижался в среднем на 27% (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия.

При применении в сочетании с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном применении.

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита 5'-5' -фторуридина).

Клиренс доцетаксела, применявшийся в комбинации с цисплатином, был подобен такому при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, подобен такому при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Не наблюдалось влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Рак молочной железы

Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных:

· операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;

· операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию следует проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы. Доцетаксел в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксической терапии по поводу этого заболевания.

Доцетаксел как монотерапия предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включающей антрациклин или алкилирующий препарат.

Доцетаксел в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, включающей антрациклин.

Немелкоклеточный рак легкого

Доцетаксел показан для лечения больных с местнопрогрессирующим или метастазирующим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной химиотерапии с применением препаратов платины.

В комбинации с цисплатином доцетаксел показан для лечения больных с неоперабельным местнопрогрессирующим или метастазирующим немелкоклеточным раком легкого, если предварительную химиотерапию по поводу этого состояния не проводили.

Рак головы и шеи

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом доцетаксел показан для индукционной терапии больных с местнопрогрессирующей сквамозной карциномой в области головы и шеи.

Рак предстательной железы

В комбинации с преднизоном или преднизолоном доцетаксел показан для лечения больных с гормонорефрактерным метастазирующим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом доцетаксел показан для лечения больных с метастазирующей аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, предварительно не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел противопоказан больным, у которых в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на введение доцетаксела или полисорбата 80; больным с показателем количества нейтрофилов менее 1500/мм ³ ; больным с выраженным нарушением функции печени.

Противопоказания для других лекарственных средств следует учитывать при комбинации с доцетакселом.

Доцетаксел – противоопухолевое средство, потенциально токсическое вещество, поэтому необходимо быть осторожными при приготовлении и применении раствора. При работе с доцетакселом следует использовать медицинские резиновые перчатки. При попадании концентрата или инфузионного раствора на кожу ее следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат или инфузионный раствор попал на слизистые, место поражения следует немедленно тщательно промыть водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Исследования in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, вызывающих индукцию цитохрома P450-3A, ингибирующих его или метаболизирующихся под его действием (а следовательно, может обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, кетоконазол, эри. В этой связи следует с осторожностью одновременно применять эти лекарственные средства, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

При комбинированном применении препарата с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных реакций доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендуется осуществлять 3A4 (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов было продемонстрировано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49%.

Фармакокинетика доцетаксела на фоне применения преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (95%). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовались in vivo , по данным исследований in vitro препараты, также имеющие высокий уровень связывания с белками плазмы крови (например, эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с плазменными белками и дексаметазоном. Доцетаксел не оказывает влияния на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном применении этих препаратов.

Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50% превышал уровни этого показателя, определенные на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела. частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакции гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до начала инфузии доцетаксела.

Гематологические конфигурации при применении продукта.

Частая побочная реакция при лечении доцетакселом – нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, ранее неоднократно получавших курс противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно повторно вводить в состав нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мл ³ .

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется снизить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и

5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Пациенты, лечащие TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропении) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, леченные TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенной инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с нейтропенией, особенно при повышенном риске желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство таких случаев возникали во время первого или второго цикла химиотерапии по схеме с доцетакселом, энтероколит может развиться в любое время и может привести к летальному исходу уже в первый день после возникновения. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет ранних проявлений серьезных токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов относительно возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема, или (в очень редких случаях) анафилаксия с летальным исходом, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано. Пациенты, у которых ранее наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, могут иметь повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой реакции гиперчувствительности. За этими пациентами следует вести тщательное наблюдение в начале терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи.

Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), что сопровождалось отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме.

Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства.

Зафиксированы случаи острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, провести немедленное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушениями функции печени .

Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м ² определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН, имеют более высокий уровень. риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальное последствие, в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения.

В этой связи рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов составляет 75 мг/м ² ; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (ВМН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, снижение дозы не рекомендуется, но доцетаксел, вообще, не следует применять, если нет необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и

5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН, билирубина – больше ВМН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет.

Пациенты с нарушениями функции почек .

Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нейротоксичность .

Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксичность.

У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском летального исхода. Если необходимо применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковой аритмии, в том числе желудочковой тахикардии (иногда летальной) (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется провести кардиологическое обследование до начала лечения.

Со стороны органов зрения.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистообразного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать безотлагательное и полное офтальмологическое обследование. При диагностике КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие оговорки .

В течение всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение как минимум 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) следует применять методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел «Де.

Дополнительные оговорки по применению доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы.

Осложнена нейтропения.

Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшение дозы доцетаксела.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее) могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН).

Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов ВСН во время лечения и в процессе последующего наблюдения. У пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Лейкоз.

Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, лечившихся комбинацией TAC, обуславливает необходимость контроля основных гематологических показателей в процессе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатических узлах.

Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC в таких пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста.

Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3-4, связанных с лечением серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата из-за побочных явления по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам старше 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов в возрасте от 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели, связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥10% чаще, чем у младших пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов от 75 лет на ≥10% чаще, чем у пациентов до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках ІІІ фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках ІІ фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов постарше была выше, чем у младших пациентов. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10% чаще, чем у младших пациентов, возникали побочные эффекты (всех степеней выраженности): дряблость, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предостережения по вспомогательным веществам.

Это лекарственное средство содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50% от общего объема концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) на 1 флакон, что эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина.

Это обуславливает вредность препарата для пациентов, страдающих алкоголизмом, а также при лечении детей и пациентов, принадлежащих к группам высокого риска, например лиц с заболеваниями печени или эпилепсией.

Инструкции по применению и обращению с препаратом.

(Особые меры предосторожности при удалении неиспользованных лекарственных средств или их отходов)

Доцетаксел относится к антинеопластичным препаратам и, как и любое другое потенциально токсическое средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении его растворов. При работе с препаратом рекомендуется использовать защитные перчатки.

Если концентрат препарата или его раствор для инфузий попал на кожу или слизистые, нужно немедленно и тщательно смыть его водой с мылом.

Приготовление раствора для введения.

Не применяйте другие препараты доцетаксела, содержащие 2 флакона (концентрат и растворитель), с этим препаратом (Доцетаксел-Виста 20 мг/1 мл концентрата для раствора для инфузий, содержащего всего 1 флакон).

Доцетаксел 20 мг/1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий не требует предварительного растворения и готов для добавления к раствору для инфузий.

Флакон предназначен для одного использования, его следует использовать сразу после первого открытия.

Если флакон хранится в холодильнике, непосредственно перед применением следует оставить необходимое количество коробок препарата Доцетаксел-Виста, концентрата для раствора для инфузий, при комнатной температуре (ниже 25 °C) на 5 минут.

Чтобы получить необходимую для пациента дозу, может потребоваться несколько флаконов препарата Доцетаксел-Виста, концентрата для приготовления раствора для инфузий. Следуя правилам асептики, следует набрать необходимое количество доцетаксела-виста, концентрата для раствора для инфузий, используя калиброванный шприц.

Во флаконе концентрация доцетаксела составляет 20 мг/мл.

Необходимое количество Доцетаксела-Виста, концентрата для раствора для инфузий, следует ввести в 250 мл пакета или флакона для инфузий, содержащего 5% раствор глюкозы или 0,9% раствор

(9 мг/мл) хлорида натрия для инъекций.

Если пациенту требуется доза доцетаксела более 200 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетаксела 0,74 мг/мл.

Встряхнуть пакет или флакон с раствором для инфузий, чтобы их содержимое перемешалось с введенным концентратом.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 8 ч при температуре ниже 25 °C (в том числе с учетом длительности самой инфузии).

Перед применением раствор доцетаксела для инфузии, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует тщательно осмотреть. Растворы, содержащие осадок, использовать нельзя.

Неиспользованные препараты или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Беременность.

Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел при применении беременным женщинам может оказать вредное влияние на плод. В этой связи доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует неотложная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

В течение всего периода лечения следует использовать эффективные методы контрацепции.

Период кормления грудью.

Доцетаксел является липофильной субстанцией, но неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у грудных детей, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление грудью.

Фертильность.

В процессе доклинических исследований доцетаксел оказывал генотоксическое действие и влиял на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервированию спермы перед началом лечения.

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Содержание алкоголя в этом препарате и побочные эффекты могут нарушать способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В связи с этим пациентов следует предупредить о возможном влиянии содержания алкоголя и побочных эффектов этого препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами и рекомендовать им не управлять транспортными средствами и не работать со сложными механизмами, если у них во время лечения будут возникать эти побочные эффекты.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением врача, компетентного в проведении противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы .

При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например, 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней; первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически использовать Г-КСФ.

При лечении рака простаты рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел вводят инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы.

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² , которую вводят через 1 ч после применения доксорубицина (50 мг/м ² ) и циклофосфамида (500 мг/м ² ). каждые 3 недели, всего 6 циклов (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения пациенток с местнопрогрессирующим или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг/м ² . В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м ² применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м ² ).

В комбинации с трастузумабом (вводимой еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м ² каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первую инфузию проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела назначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только введенный трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозировки и способа назначения трастузумаба изложены в общей характеристике лекарственного средства трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 75 мг/м ² каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м ² 2 раза в сутки (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких.

При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших химиотерапию, рекомендовано применение доцетаксела в дозе 75 мг/м ² , после чего вводят цисплатин 75 мг/м ² в течение 30-60 минут. Для лечения пациентов, для которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м ² .

Рак простаты. Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/ ^м2 . При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг 2 раза в сутки.

(см. раздел «Фармакодинамика»).

Аденокарцинома желудка.

Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² , которую вводят инфузионно в течение 1 ч, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м ² инфузионно в течение 1-3 ч (оба препарата применяют только в 1-й день цикла). Немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м ² /сут), продолжающуюся непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиэметических препаратов и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии следует профилактически применять

Г-КСФ (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи.

Пациенты должны получать премедикацию антиэметических препаратов и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически использовать Г-КСФ. Все пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию (согласно данным исследования TAX 323).

Для индукционной химиотерапии неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозноклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² , которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла ^ин7 3 часа. Немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м ² /сут), которая продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиорадиотерапию (согласно данным исследования TAX 324).

Для индукционной химиотерапии местнопрогрессирующей СККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² , которую вводят инфузионно в течение 1 ч после 1 мг/м ² инфузионно в течение 0,5-3 часов. Немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м ² /сут), которая продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапию.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «общих характеристиках лекарственного средства».

Коррекция дозы при лечении.

Общие принципы.

Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет

≥1500 клеток/мм ³ . Если на фоне терапии доцетакселом развивается фебрильная нейтропения или количество нейтрофилов составляет 3 в течение более одной недели или возникают острые тяжелые или постепенно нарастающие кумулятивные реакции со стороны кожи или значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует снизить со 100 до ⁷⁵ мг/ или с 75 до 60 мг/м ² . Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м ² препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы.

Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует учесть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м ² во всех последующих циклах лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит III или IV степени выраженности, необходимо снизить дозу доцетаксела до 60 мг/м².

В сочетании с цисплатином.

Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг/м ² в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был 3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в следующих курсах снизить дозу доцетаксела до 65 мг/м ² . Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в общей характеристике лекарственного средства цисплатина.

В комбинации с капецитабином.

Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

- Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющиеся до тех пор, когда необходимо проводить последующее введение доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить с применением 100% начальной дозы препаратов.

- Пациентам, у которых в любое время в процессе цикла лечения вторично возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/ ^м2 .

- В случае последующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в общей характеристике лекарственного средства трастузумаба.

В сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом.

В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием ГКСФ, дозу доцетаксела следует снизить с 75 до 60 мг/м ² . Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу препарата уменьшают с 60 мг до 45 мг/м ² . В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует снизить с 75 до 60 мг/м ² . Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню >1500 клеток/мм ³ , тромбоцитов – к уровню >100 000 клеток/мм ³ . Если проявления токсичности сохраняются и после этих мер, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила

Таблица 1

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «общих характеристиках лекарственного средства».

В опорном клиническом исследовании доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6 по 15 сутки цикла ) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени.

Согласно данным изучения фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м ² , для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению, а также щелочной фосфатазы – более чем в 2 ,5 раза по сравнению с ВМН рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² . Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (ВМН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВМН, снижение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

В базовом клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и

5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка среди критериев исключения из исследования были повышены уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВМН, щелочной фосфатазы – более чем в 2,5 раза по сравнению с ВМН, билирубина – больше ВМН; соответственно, для таких пациентов снижение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Дети.

Доцетаксел-виста не рекомендован для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных по безопасности и/или эффективности препарата для этой категории больных.

Результаты исследований эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность препарата доцетаксел для лечения карциномы носоглотки у детей от 1 месяца до 18 лет до сих пор не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки ІІ и ІІІ типов.

Существует несколько сообщений о случаях передозировки. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. Прежде всего, предполагается развитие таких расстройств как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых. После установления факта передозировки следует как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматические меры.

Побочные реакции описаны с учетом Общих критериев токсичности Национального онкологического института Канады [National Cancer Institute, NCI] (степень ІІІ = G3; степень выраженности ІІІ-IV = G3/4; степень выраженности IV = G4), Символов кодирования для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и терминов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA).

Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и

(

В составе каждой группы побочные эффекты указаны в порядке убывания серьезности.

Частые побочные реакции, возникающие на фоне монотерапии доцетакселом: нейтропения (носит обратимый и некумулятивный характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-е сутки; средняя продолжительность тяжелой нейтропении (3) в среднем составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (в любой степени) наблюдались у ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31%) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23%).

Наиболее частые (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, для которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представлены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

При применении доцетаксела чаще всего наблюдались нижеперечисленные побочные реакции.

Со стороны иммунной системы.

Реакции гиперчувствительности обычно развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщали о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (со зудом кожи или без него), ощущение сжатия в груди, боли в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованной сыпи/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы.

Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись всеобщей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Наблюдались ответные реакции со стороны кожи, которые по тяжести обычно были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись сыпью, в том числе локализованной на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которое часто сопровождалось зудом. Чаще сыпь появлялась в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например сыпь с последующей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизисом.

Общие нарушения и местные реакции.

Реакции в месте введения были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, из-за которой проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости носит кумулятивный характер и относительно частоты развития этого побочного явления, и степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в качестве монотерапии в дозе 100 мг/м²

Таблица 2

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела 100 мг/ ^м2 в качестве монотерапии.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Со стороны нервной системы.

Известны данные об обратимости процесса поражения нервной системы у 35,3% пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м ² . Эти нарушения спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень редко: известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи были обратимы и исчезали в течение 21 суток.

Общие нарушения и местные реакции.

Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг/ ^м2 , а среднее время до оборотного развития задержки жидкости в организме – 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени наблюдалось позже у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза – 818,9 мг/м ² ), по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза – 489,7 мг/м ² ) ; однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении доцетаксела в качестве монотерапии в дозе 75 мг/м²

Таблица 3

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м ² в комбинации с доксорубицином

Таблица 4

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином

Таблица 5

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Таблица 6

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при доцетакселе в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% случаев развития нейтропении III/IV степени против 22%, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м ² нейтропения, согласно существующим данным, возникает у 97% пациентов, при этом у 76% - IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23% против 17% по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

Со стороны сердца.

Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2,2% пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины в качестве адъювантной терапии, тогда как в группе, которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином

Таблица 7

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком предстательной железы при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Таблица 8

Побочные реакции, зарегистрированные при применении доцетаксела в дозе

75 мг/м ² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование

TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) – сводные данные

Таблица 9

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м ² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 396 G и без TEI ).

Со стороны нервной системы.

В исследовании с участием пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) из 84 пациентов, у которых на момент окончания химиотерапии наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия, у 10 пациентов эта нейропатия сохранялась и в течение периода дальнейшего наблюдения.

Со стороны нервной системы.

В исследовании TAX 316 периферическая сенсорная нейропатия началась во время лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения у 84 пациенток (11,3%) в группе применения схемы TAC и у 15 пациенток (2%) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия содержалась у 10 пациенток (1,3%) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,3%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, которая началась во время периода лечения, содержалась во время периода последующего наблюдения у 10 пациенток (1,9%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы FAC . К концу периода последующего наблюдения (медиана длительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия содержалась у 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2%) в группе применения схемы FAC .

Со стороны сердца.

В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5%) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3%) в группе применения схемы FAC развилась ЗСН. У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована спустя более 30 дней после начала лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC умерли из-за сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода последующего наблюдения у 3 пациенток

(0,6%) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы FAC развилась ЗСН. Одна пациентка в группе применения схемы TAC умерла из-за дилатационной кардиомиопатии.

На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана длительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) ни у одной из пациенток в группе применения схемы TAC не наблюдалось ЗСН, 1 пациентка в группе применения схемы TAC умерла из-за дилатационной кардиомиопатии, а в группе применения сердечная недостаточность содержалась у 1 пациентки (0,2%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

В исследовании TAX 316 было зарегистрировано 687 из 744 пациентов (92,3%) в группе применения схемы TAC и 645 из 736 пациентов (87,6%) в группе применения схемы FAC, у которых алопеция сохранялась после окончания химиотерапии и в течение периода последующего наблюдения. .

К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составляла 8 лет) алопеция оставалась у 29 пациентов в группе применения схемы TAC (3,9%) и у 16 пациентов в группе применения схемы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая началась во время периода лечения и удерживалась во время периода последующего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев), была зафиксирована у 49 пациентов (9,2%) в группе применения схемы TAC и в 35 пациентов (6,7%) в группе применения схемы FAC.

Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9%) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8%) в группе применения схемы FAC.

К концу периода последующего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) алопеция содержалась у 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2%) в группе применения схемы FAC.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

В исследовании TAX 316 аменорея, которая началась во время лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 202 из 744 пациенток (27,2%) в группе применения схемы TAC и у 125 из 736 пациенток (17,0%) у группе применения схемы FAC К концу периода последующего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составляла 8 лет) аменорея содержалась у 121 из 744 пациенток (16,3%) в группе применения схемы TAC и у 86 пациенток (11,7%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 аменорея, которая началась во время лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения, отмечалась у 18 пациенток (3,4%) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1,0%) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) аменорея содержалась у 7 пациенток (1,3%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы FAC.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

В исследовании TAX 316 периферические отеки, которые начались во время лечения и удерживались в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, наблюдались у 119 из 744 пациенток (16,0%) в группе применения схемы TAC и у 23 из 736 пациенток (3,1%) в группе применения схемы FAC К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составляла 8 лет) периферические отеки содержались у 19 пациенток (2,6%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,5%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX 316 лимфатические отеки, которые начались во время лечения и удерживались в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, наблюдались у 11 из 744 пациенток (1,5%) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1%) в группе применения схемы FAC К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составляла 8 лет) лимфатические отеки содержались у 6 пациенток (0,8%) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,1%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX 316 астения, которая началась во время лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 236 из 744 пациенток (31,7%) в группе применения схемы TAC и у 180 из 736 пациенток (24,5%) у группе применения схемы FAC К концу периода последующего наблюдения (фактическая медиана периода последующего наблюдения составляла 8 лет) астения содержалась у 29 пациенток (3,9%) в группе применения схемы TAC и у 16 пациенток (2,2%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферические отеки, которые начались во время лечения и удерживались в течение последующего наблюдения у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4%) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) у одной из пациенток (0%) в группе применения схемы TAC не наблюдалось периферических отеков, а в группе применения схемы FAC периферические отеки содержались у 1 пациентки (0, 2%). Лимфатические отеки, которые начались во время лечения и удерживались в течение последующего наблюдения у 5 пациенток (0,9%) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4%) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения лимфатические отеки содержались у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2%) в группе применения схемы FAC.

Астения, которая началась во время лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения, наблюдалась у 12 пациенток (2,3%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения астения удерживалась у 2 пациенток (0,4%) 1 группе применения схемы TAC и у 2 пациентки (0,4%) в группе применения схемы FAC.

Острый лейкоз/миелодиспластический синдром.

В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен у 3 из 744 пациенток (0,4%) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1%) в группе применения схемы FAC.

В течение периода последующего наблюдения (медиана периода последующего наблюдения составляла 8 лет) от острого миелолейкоза умерла одна пациентка (0,1%) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0,1%) в группе применения схемы FAC.

Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациенток (0,3%) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1%) в группе применения схемы FAC.

Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения .

В таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенной инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику

Г-КСФ снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.

Нейтропенические осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики (исследование GEICAM 9805)

Таблица 10

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом

Таблица 11

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м ² в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2% и 13,5% пациентов соответственно, если не учитывать, применяли ли Г-КСФ. ГКСФ назначали с целью вторичной профилактики у 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно у 12,1% и 3,4% пациентов, получавших Г-КСФ, и у 15,6% и 12,9% пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. См. раздел «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении доцетаксела в дозе 75 мг/м² в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом.

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии

(исследование TAX 323)

Таблица 12

Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии

(исследование TAX 324)

Таблица 13

Данные постмаркетингового наблюдения.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы).

Прием доцетаксела в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластического синдрома.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Сообщалось об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектов. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы.

Зафиксировано несколько случаев развития анафилактического шока, иногда летального.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (частота неизвестна) на фоне приема доцетаксела у пациентов, у которых ранее возникали реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Со стороны нервной системы.

Назначение доцетаксела обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались при инфузии препарата.

Со стороны органов зрения.

Сообщалось об очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мерцания света перед глазами, скотомы), которые обычно развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно исчезали после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях повышения слезоточивости с сопутствующим конъюнктивитом или без него, которые развивались как следствие обструкции слезного протока и обуславливали усиленное слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи КНМ.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Зафиксированы редкие случаи развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха.

Со стороны сердца.

Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (частота неизвестна), иногда летальной.

Со стороны сосудов.

Зафиксировано о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Со стороны пищеварительной системы.

Сообщалось о редких случаях энтероколита, в том числе колита, ишемического колита и нейтропенического энтероколита, с потенциальным летальным исходом (частота неизвестна).

Зафиксированы редкие случаи развития обезвоживания в результате желудочно-кишечных расстройств, в том числе энтероколита и перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Гепатобилиарные расстройства.

Сообщалось об очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов с печеночной дисфункцией еще до начала химиотерапии).

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Отмечены случаи дисфункции почек и почечной недостаточности. Приблизительно в 20% этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития ОПН, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Сообщалось об очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и буллезных высыпаний, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфоэдема. Сообщалось о случаях стойкой алопеции (частота неизвестна).

Общие нарушения и местные реакции.

Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Зафиксированы случаи развития рецидивирующей реакции в месте инъекции (рецидив реакции кожи в месте, где ранее отмечалась экстравазация, после введения доцетаксела в другом месте) в месте, где ранее отмечалась экстравазация (частота неизвестна).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные нарушения.

Зафиксированы случаи нарушения электролитного равновесия. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированной с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Наблюдалась гипокалиемия и гипомагниемия обычно при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Один флакон предназначен для одноразового использования и должен использоваться сразу после открытия. В случае, если он не использован немедленно, дальнейшее использование – ответственность пользователя.

По 1 мл (20 мг) или по 4 мл (80 мг) или по 7 мл (140 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Октавис Италия С. П. А.

Адрес

Виа Пастер, 10 - 20014 Нервиано (Милан), Италия.