Зирабев

действующее вещество: bevacizumab;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 25 мг бевацизумаба; 1 флакон (4 мл концентрата) содержит 100 мг бевацизумаба или

1 флакон (16 мл концентрата) содержит 400 мг бевацизумаба;

дополнительные вещества: сахароза, янтарная кислота, динатрия эдетат дигидрат, гидроксид натрия, полисорбат 80, вода для инъскций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства. прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или бледно-коричневого цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код ATX L0l XC07.

Фармакодинамика

Механизм действия

Зирабев является подобным биологическим лекарственным средством (биосимиляром). Бевацизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, полученное с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевым фактором васкулогенеза и ангиогенеза, и тем самым ингибирует связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует не пораженные опухолью сосуды, угнетает образование новых сосудов в опухоли, таким образом угнетая рост опухоли.

Фармакологическое действие

Введение бевацизумаба или его исходного мышиного антитела в модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей у бестимусных мышей приводило к активному противоопухолевому действию на опухоли у человека, в том числе опухоли ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы. Прогрессирование метастатического заболевания тормозилось, а также снижалась проницаемость микрососудистого русла.

Клиническая эффективность

Клиническое исследование	Группы сравнения	Общая выживаемость, месяцев (медиана)	Выживаемость без прогрессирования, месяцев (медиана)
Метастатический колоректальный рак (мкрр), в комбинации с химиотерапией (хт) на основе производных фторпирамидина.
первая линия лечения мкрр*	бевацизумаб 5 мг/кг 1 раз на 2 недели + ifl, n = 402	20,3 (bp 0,660; p - значение = 0, 00004)	10,6 (bp 0,54; p - значение меньше 0, 0001)
	плацебо + ifl, n = 293	15,6	6,2
вторая линия лечения мкрр*	бевацизумаб 10 мг/кг 1 раз на 2 недели + folfox-4, n = 293	13,0 (bp 0,751; p - значение= 0, 0012)	7,5 (bp 0,518; p - значение меньше 0, 0001)
	folfox-4, n = 292	10,8	4,5
продолжение лечения бевацизумабом после первого прогрессирования мкрр*	бевацизумаб + xt на основе фторпирамида + иринотекан/оксалиплатин, n=409	11,2 (bp 0,81; p - значение= 0, 0062)	5,7 (bp 0,68; p - значение меньше 0, 0001)
	xt на основе фторпирамида + иринотекан/оксалиплатин, n = 410	9,8	4,1
Первая линия лечения метастатического рака молочной железы (мрмж)
в комбинации с паклитакселом**	бевацизумаб 10 мг/кг 1 раз на 2 недели + паклитаксел, n = 368	26,5 (bp 0,869; p - значение= 0, 1374)	11,4 (bp 0,421; p - значение меньше 0, 0001)
	паклитаксел, n = 354	24,8	5,8
в комбинации с капецитабином**	бевацизумаб 15 мг/кг 1 раз на 3 недели + капецитабин, n = 409	bp 0,88; p-значение= 0,33	8,6 (bp 0,69; p - значение меньше 0, 0002)
	плацебо + капецитабин, n = 206		5,7
Лечение неризиктабельного, распространенного, метастатического и рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких (ндкрл) в комбинации с хт на основе производных платины
первая линия лечения*	бевацизумаб 15 мг/кг 1 раз на 3 недели +карбоплатин/паклитаксел, n = 434	12,3 (bp 0,80; p - значение= 0, 003)	6,4 (bp 0,65; p - значение меньше 0, 0001)
	карбоплатин/паклитаксел, n = 444	10,3	4,8
Лечение распространенного и/или метастатического почечноклеточного рака (мнкр)
первая линия лечения в комбинации с интерфероном альфа-2а*	бевацизумаб 10 мг/кг 1 раз на 2 недели + интерферон альфа-2а, n = 327	23,3 (bp 0,91; p - значение= 0, 3360)	10,2 (bp 0,63; p - значение меньше 0, 0001)
	плацебо + интерферон альфа-2а, n = 322	21,3	5,4
лечение распространенного эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины
первая линия лечения в комбинации с карбоплатином и паклитакселом**	карбоплатин/паклитаксел 6 циклів + бевацизумаб 15 мг/кг 1 раз на 3 недели до 15 месяцев/прогрессирования, n = 623	43,8 (bp 0,88; p - значение= 0, 0641)	14,7 (bp 0,70; p - значение меньше 0, 0001)
	6 циклов: карбоплатин/паклитаксел + плацебо до 15 месяцев, n = 625	40,6	10,6
первая линия лечения в комбинации с карбоплатином и паклитакселом**	карбоплатин/паклитаксел 6 циклов + бевацизумаб 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели до 12 месяцев/прогрессирования, n = 764	57,4 (bp 0,99; p - значение= 0, 8910)	19,3 (bp 0,86; p - значение меньше 0, 0185)
	карбоплатин + паклитаксел 6 циклов, n = 764	58,0	16,9
лечение первого рецидива, при чувствительности к лечению препаратами платины**	гемцитабин/карбоплатин 6-10 циклов + бевацизумаб 15 мг/кг 1 раз в 3 нед до прогрессирования, n = 242	33,6 (bp 0,952; p - значение= 0, 6479)	12,4 (bp 0,52; p - значение меньше 0, 0001)
	гемцитабин/карбоплатин 6-10 циклов + плацебо до прогрессирования, n = 242	32,9	8,4
лечение рецидива, при нечувствительности к лечению препаратами платины**	топотекан или пегилированный липосомальный доксорубицин + бевацизумаб 10 мг/кг 1 раз в 2 недели (или бевацизумаб 15 мг/кг 1 раз в 3 недели при комбинации с топотеканом в альтернативной дозировке), n = 179	16,6 (bp 0,870; p - значение= 0, 2711)	6,7 (bp 0,379; p - значение меньше 0, 0001)
	топотекан или пегилированный липосомальный доксорубицин, n=182	13,3	3,4
Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки
в комбинации с паклитакселом и цисплатином или альтернативно с паклитакселом и топотеканом взрослым пациентам, которые не могут получать терапию препаратами платины*	паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан + бевацизумаб 15 мг/кг 1 раз в 3 нед до прогрессирования, n = 227	16,8 (bp 0,74; p - значение= 0, 0132)	8,3 (bp 0,66; p - значение меньше 0, 0001)
	паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан, n=225	12,9	6,0

*Первоначальная конечная точка — общая выживаемость.

**Первоначальная конечная точка — выживаемость без прогрессирования. BP – относительный риск.

IFL — іринотекан, 5-фторурацил, лейковорин.

FOLFOX-4 – лейковорин, 5-фторурацил, оксалиплатин. п – количество пациентов.

Фармакокинетика

Фармакокинетические данные о бевацизумабе получены в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб назначался в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии базировалась на переносимости, при этом исходная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейна в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг.

Распределение

Типичное значение центрального объема (Vc) составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин соответственно, что соответствует уровню, описанному для IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (Vp) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин соответственно при применении бевацизумаба с другими антинеопластическими средствами. После корректировки дозы с учетом массы тела у мужчин Vс «на 20% больше, чем у женщин.

Биотрансформация

После однократного внутривенного введения 1*5И-бевацизумабу кроликам его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, не связывающейся с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба аналогичен метаболизму и выведению эндогенного IgG, то есть в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая клетки эндотелия, а не только путем выведения почками и через печень. Связывание IgG с FсRп-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.

Вывод

Клиренс бевацизумаба составляет в среднем 0,188 л/сут у женщин и 0,220 л/сут у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин на 17% выше, чем у женщин. Согласно двухкомпонентной модели типичный период полувыведения составляет 18 дней у женщин и 20 дней у мужчин.

Низкий уровень альбумина и высокая опухолевая нагрузка свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба приблизительно на 30% быстрее у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7% быстрее у лиц с высокой опухолевой нагрузкой при сравнении с типичным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевой нагрузки.

Особые группы пациентов

Был выполнен анализ популяционной фармакокинетики для оценки влияния демографических характеристик у взрослых и педиатрических пациентов. У взрослых результаты показали отсутствие существенных отличий в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек, поскольку почки не связаны с основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика бевацизумаба не изучалась в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции печени, поскольку печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Фармакокинетику бевацизумаба оценивали у 152 детей, подростков и взрослых молодого возраста (от 7 месяцев до 21 года, от 5,9 до 125 кг) в 4 клинических исследованиях с помощью популяционной фармакокинетической модели. Результаты фармакокинетических исследований показали, что клиренс и объем распределения бевацизумаба сравнимы у педиатрических и молодых взрослых пациентов после нормализации по массе тела с тенденцией к уменьшению экспозиции с уменьшением массы тела. Данные свидетельствуют об отсутствии влияния на фармакокинетику бевацизумаба с учетом массы тела.

Фармакокинетика бевацизумаба была хорошо изучена с помощью ФК модели педиатрической популяции для 70 пациентов в исследовании BO20924 (от 1,4 до 17,6 года; от 11,6 до 77,5 кг) и 59 пацистов в клиническом исследовании. лет; от 11,2 до 82,3 кг). В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была в основном ниже по сравнению с таковой у типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В клиническом исследовании BO20924 экспозиция бевацизумаба была аналогична экспозиции типичного взрослого пациента после применения такой же дозы. В обоих исследованиях наблюдалась тенденция к снижению экспозиции с уменьшением массы тела.

Лечение метастатического колоректального рака у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Лечение метастатического рака молочной железы у взрослых пациентов:

• первая линия лечения в комбинации паклитакселом;
• первая линия лечение в комбинации с капецитабином (когда лечение по другим схемам химиотерапии, включая таксаны или антрациклины, считается нецелесообразным). Пациентам, получавшим схемы лечения на основе таксанов и антрациклинов в режиме адъювантной терапии в течение последних 12 месяцев, не следует назначать Зирабев в комбинации с капецитабином.

Лечение у взрослых пациентов нерезектабельного распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины:

• первая линия лечения в комбинации с химиотерапией на основе производных платины.

Лечение распространенного и/или метастатического почечно-клеточного рака у взрослых пациентов:

• первая линия лечения в комбинации с интерфероном альфа-2а

Лечение распространенного (стадии III В, III С i IV по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов:

• первая линия лечения в комбинации с карбоплатином и паклитакселом.

Лечение первого рецидива эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к лечению препаратами платины в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у взрослых пациентов, не получавших предварительную терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF или VEGF. Лечение рецидивирующего эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, резистентного к лечению препаратами платины в комбинации с топотеканом a6o пегилированным липосомальным доксорубицином у взрослых пациентов, которые получили не более двух предшествующих режимов. торами VEGF или препаратами, действие которых направлено на рецептор VEGF. Лечение персистирующего, рецидивирующего a6o метастатического рака шейки матки в комбинации с паклитакселом и цисплатином или, альтернативно, паклитакселом и топотеканом у взрослых пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины.

Повышенная чувствительность к бевацизумабу или любому другому компоненту препарата. Повышенная чувствительность к препаратам на основе клеток яичников китайского хомяка или другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам.

Беременность (см. Применение во время беременности или кормления грудью).

Влияние противоопухолевый препаратов на фармакокинетику бевацизумаба

По результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось клинически значимого взаимодействия при одновременном применении химиотерапии и влиянии на фармакокинетику бевацизумаба. Не наблюдалось статистически или клинически значимой разницы в клиренсе бевацизумаба у пациентов, получавших препарат Зирабев как монотерапию, по сравнению с пациентами, получавшими Зирабев в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или другими химиопрепаратами; -фторурацил/лейковорин;

Влияние бeвaцизvмaбy на фармакокинетикv других антинеопластических препаратов

Не спостерігалося клінічно значущого впливу бевацизумабу на фармакокінетику одночасно застосовуваних інтерферону альфа-2а, ерлотинібу (i його активного метаболіту OS1-420) або хіміотерапевтичного препарату іринотекану (i його активного метаболіту SN38), капецитабіну, оксаліплатину (визначення проводилося за вільним та загальним рівнем платини) i цисплатина. Невозможно сделать выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.

 Комбинация бевацизумаба и суннитиба малата

В двух клинических исследованиях метастатической почечноклеточной карциномы о микроангиопатической гемолитической анемии сообщалось у 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг/кг каждые 2 недели) в комбинации с суннитиба малатом (50 мг в день).

Микроангиопатическая гемолитическая анемия — гемолитическое нарушение, которое проявляется фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, у некоторых из этих пацистов наблюдалась гипертензия (в том числе гипертензивные кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Эти симптомы были обратимы после прекращения лечения бевацизумабом и сунитиниба малатом (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинация с терапией на основе платины или таксанов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)

Увеличение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с или без тяжелой нейтропении (в том числе летальные случаи) в основном наблюдалось у пацистов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность одновременного применения лучевой терапии препарата Зирабев не установлены.

Моноклональные антитела к рецепторам в EGFR в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб.

Исследования взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам EGFR не следует назначать для лечения метастатического колоректального рака в комбинации с химиотерапией, в состав которой входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований III фазы PACCE и CAIRO-2 свидетельствуют, что у пациентов с метастатическим колоректальным раком применение моноклональных антител к рецепторам EGFR панитумумабу и цетуксимабу соответственно в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением выживаемости без прогрессирования и/или увеличением токсичности по сравнению с таковыми при применении бевацизумаба плюс химиотерапия в отдельности.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания медицинских биологических препаратов торговое название и номер cepiï введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и свища (см. раздел "Побочные реакции")

У пациентов, получающих лечение препаратом Зирабев, существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшной воспалительный процесс может быть фактором риска перфорации ЖКТ у пациентов с метастатическим колоректальным раком, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении таких пациентов. Предыдущее облучение с фактором риска перфорации ЖКТ у пациентов, получающих лечение препаратом Зирабев по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки; все пациенты с перфорацией ЖКТ обладали в анамнезе. Лечение следует полностью прекратить пациентам, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта.

Гастроинтестинально-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240

Пациенты, получающие лечение препаратом Зирабев по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития свищей между влагалищем и любым отделом ЖКТ (гастроинтестинально-влагалищные свищи).

Предыдущее облучение является основным фактором риска развития гастроинтестинально-влагалищных свищей; все пациенты с гастроинтестинально-влагалищными свищами имели облучение в анамнезе. Рецидив рака в области, где проводилось предварительное облучение, является дополнительным важным фактором риска развития гастроинтестинально-влагалищных свищей.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получающих лечение препаратом Зирабев, существует повышенный риск возникновения свищей. Лечение препаратом Зирабев следует отменить пациентам с трахеоэзофагеальным свищем или свищем любой локализации 4 степени. Информация о продолжении применения препарата Зирабев пациентам с другими свищами ограничена.

При появлении внутреннего свища, не проникающего в желудочно-кишечный тракт, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Зирабев.

Усложнение процесса заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»)

Зирабев может отрицательно влиять на заживление ран. Сообщалось о серьезных осложнениях процесса заживления ран, включая свищ анастомоза, с летальными исходами. Лечение бевацизумабом не следует начинать менее чем через 28 дней после большого хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При возникновении при лечении осложнений, связанных с заживлением раны, лечение препаратом Зирабев необходимо временно отменить до полного заживления раны. Лечение необходимо прекратить при проведении планового хирургического вмешательства.

Редко сообщалось о возникновении некротизирующего фасциита, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших лечение препаратом Зирабев. Это состояние обычно вторичным к осложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации или образованию свища. Таким образом, Зирабев следует отменить пациентам, у которых развился некротизирующий фасциит, и безотлагательно назначить им соответствующее лечение.

Артериальная гипертензия (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших лечение препаратом Зирабев, наблюдалась повышенная частота артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии зависит от дозы бевацизумаба. Зирабев можно назначать только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией. Нет данных о влиянии препарата Зирабев у пациентов с неконтролируемой гипертензией во время начала лечения. Во время терапии препаратом Зирабев рекомендуется проводить мониторинг АД.

В большинстве случаев нормализация АД достигается при применении стандартного антигипертензивного лечения в зависимости от конкретной клинической ситуации. Не рекомендуется назначать диуретики пациентам, получающим химиотерапию на основе цисплатина. Зирабев следует отменить, если артериальная гипертензия, выраженная с медицинской точки зрения, соответствующим образом не контролируется антигипертензивной терапией или в случае развития гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

Аневризмы и рассечение артерий

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризмов и/или рассечение артерий. Прежде чем начать лечение препаратом Зирабев, этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризм в анамнезе.

Синдром обратной задней энцефалопатии (С33Е) (см. раздел «Побочные реакции»)

У пациентов, получавших Зирабев, редко наблюдали симптомы, свидетельствующие о синдроме обратной задней энцефалопатии. С33Е является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется, в частности, следующими симптомами: судороги, головные боли, нарушение психического состояния, нарушение зрения, корковая слепота с ассоциированной артериальной гипертензией или без нее.

Подтвердить диагноз С33Е можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии (МРТ).

При развитии С33Е следует проводить лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии, и прекратить терапию препаратом Зирабев. Безопасность повторного курса терапии Зирабевым для таких пациентов не установлена.

Протеинурия (см. раздел «Побочные реакции»)

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеющиеся данные свидетельствуют, что протеинурия всех степеней (общие критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 3.0 [NCI-CTCAE v.3]) может быть связана с дозой. К началу и во время терапии протеинурии.

Протеинурию препаратом Зирабев рекомендуется мониторинг 4 степени (нефротический синдром) наблюдавших у почти 1,4% пациентов, получавших лечение препаратом Зирабев. При развитии нефротического синдрома Зирабеву необходимо отменить.

Артериальная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)

В клинических исследованиях частота развития артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, получавших Зирабев в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируется с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения препаратом Зирабев. При лечении таких пациентов следует проявлять осторожность. При развитии артериальной тромбоэмболии ЗИРАБЕВ необходимо отменить.

Венозная тромбоэмболия (см. раздел «Побочные реакции»)

Во время лечения препаратом Зирабев наблюдается тромбоэмболия, в том числе легочной эмболии. Пациенты, получающие лечение препаратом Зирабев в комбинации с паклитакселом и цисплатином по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, могут иметь повышенный риск развития венозных тромбоэмболических явлений.

Лечение препаратом Зирабев необходимо прекратить при возникновении угрожающей жизни тромбоэмболии (4 степени), в том числе легочной тромбоэмболии (NCI-CTCAE v.3). В случае тромбоэмболии степени ≤3 следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента (NCI-CTCAE v.3).

Кровотечения

У пациентов, получающих Зирабев, существует повышенный риск кровотечений, особенно связанных с опухолью. При возникновении кровотечения 3 или 4 степени (NCI-CTCAE v.3) Зирабев следует отменить (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентов с признаками и симптомами нелеченных метастаз в центральной нервной системе

(ЦНС) не включали в клинические исследования Зирабева на основе результатов исследований визуализации.

Потому риск кровотечения в ЦНС у таких пациентов не изучался проспективно в рандомизированных клинических исследованиях. Рекомендуется мониторинг пациентов по поводу возникновения симптомов кровотечения в ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечение препаратом Зирабев следует прекратить.

Нет информации о профиле безопасности применения препарата Зирабев пациентам с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией и пациентам, получающим полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии до начала лечения препаратом Зирабев, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований.

Таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Зирабев таким пациентам. Однако у пациентов с венозным тромбозом, получавших Зирабев и Варфарин одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения степени тяжести 3 и выше.

Легочное кровотечение/кровохарканье

Пациенты с немелкоклеточным раком легких, получавших Зирабев, имеют повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях летальных легочных кровотечений/кровохарканий. Пациентам, имевшим недавно кровотечения/кровохарканье (более 2,5 мл крови), не следует назначать Зирабев.

Застойная сердечная недостаточность (см. раздел «Побочные реакции»)

В клинических исследованиях сообщалось о реакциях, соответствующих определению застойной сердечной недостаточности. Реакции наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, требующая терапии или госпитализации. Необходимо с осторожностью назначать Зирабев пациентам с клинически значительным сердечно-сосудистым заболеванием, таким как ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность в анамнезе.

В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, предварительно получавших лечение антрациклинами, лучевую терапию на левую сторону грудной клетки, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.

В исследовании AVF3694g у пациентов, получавших антрациклины, и у пациентов, ранее не получавших антрациклины, не наблюдалось повышения частоты возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклин.

Застойная сердечная недостаточность

Из степени или выше несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с таковой у пациентов, получавших: только химиотерапию. Такие же результаты отмечались в других исследованиях метастатического рака молочной железы у пациентов, не получавших сопутствующее лечение антрациклинами (NCI-СТСАЭ v.3).

Нейтропения и инфекции (см. раздел «Побочные реакции»)

При терапии препаратом Зирабев в комбинации с некоторыми мислотоксическими режимами химиотерапии по сравнению с химиотерапией наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с или без тяжелой нейтропении (включая случаи с летальным исходом). Указанные явления в основном наблюдались при применении препарата Зирабев в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксанов для лечения немелкоклеточного рака легких, метастатического рака молочной железы 1 в комбинации с паклитакселом и топотеканом для лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака.

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (см. «Побочные реакции»)

При терапии Зирабевым наблюдается повышенный риск развития инфузионных реакций и реакций повышенной чувствительности. Как и при применении любых гуманизированных моноклональных антител, при лечении препаратом Зирабев рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента. При возникновении реакций инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Применение системной премедикации необоснованно.

Остеонекроз челюсти (ОНП) (см. раздел «Побочные реакции»)

Случаи ОНП зарегистрированы у пациентов с раком, получавших лечение препаратом Зирабев. Большинство случаев возникали у пациентов, которые предварительно или одновременно с препаратом Зирабев получали внутривенно бисфосфонаты, для которых установлен риск развития ОНП. Необходимо с осторожностью назначать Зирабев при одновременном применении с бисфосфонатами внутривенно или при последовательном применении Зирабева и бисфосфонатов.

Инвазивные стоматологические вмешательства - известный фактор риска возникновения ОНП. До начала лечения препаратом Зирабев пациентам необходимо провести стоматологическое обследование полости рта и при необходимости провести профилактическое стоматологическое вмешательство. У пациентов, ранее получавших или получающих бисфосфонаты внутривенно, по возможности следует избегать проведения инвазивных стоматологических вмешательств.

Интравитреальное применение

Зирабев не показан для интравитреального применения.

Со стороны органов зрения

Сообщалось об индивидуальных случаях и кластерах серьезных нарушений со стороны органов зрения при перерегистрированном интравитреальном применении бевацизумаба, полученного из флаконов, предназначенных для внутривенного введения, пациентам со злокачественными опухолями. Эти реакции включали инфекционный эндофтальмит; внутриглазное воспаление, в частности стерильный эндофтальмит, увеит и воспаление стекловидного тела; отслоение сетчатки; разрыв пигментного эпителия сетчатки; повышение внутриглазного давления; внутриглазное кровоизлияние, в частности кровоизлияние в стекловатое тело, кровоизлияние в сетчатку; кровоизлияние в конъюнктиву. Некоторые из нарушений со стороны органов зрения привели к потере зрения разной степени тяжести, включая постоянную слепоту.

Системные эффекты после интравитреального применения

Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) было продемонстрировано

после интравитреального введения ингибиторов VEGF. После инъекции ингибиторов VEGF в стеклянное тело сообщалось о системных реакциях, в том числе о кровотечениях вне органов зрения и артериальных тромбоэмболиях.

Недостаточность функции яичников/фертильность

Бевацизумаб может нарушать фертильность у женщин (см. разделы "Применение в период беременности или кормления грудью", "Побочные реакции"). Поэтому перед началом лечения препаратом Зирабев необходимо обсудить с пациентками репродуктивного возраста стратегию сохранения фертильности.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения следует применять надежные методы контрацепции.

Беременность

Нет данных клинических исследований применения бевацизумаба беременным женщинам.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, в том числе возможность возникновения врожденных пороков. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер и бевацизумаб может подавлять ангиогенез плода. В этой связи есть подозрения, что бевацизумаб вызывает серьезные пороки развития плода при применении беременным.

В послерегистрационный период применения препарата наблюдались случаи аномалий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. раздел «Побочные реакции»). Бевацизумаб противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли (экскретируется) бевацизумаб в грудное молоко человека. Поскольку матери IgG экскретируются с грудным молоком, а бевацизумаб может нарушать рост и развитие младенца, женщинам следует рекомендовать прекратить кормление грудью в течение терапии и как минимум в течение 6 месяцев после получения последней дозы бевацизумаба.

Фертильность

Исследования токсичности на животных показали, что при применении повторных доз бевацизумаб может вредно влиять на фертильность у самок. В исследовании III фазы адъювантного лечения пациентов с раком ободочной кишки у женщин в пременопаузном периоде наблюдалось увеличение частоты возникновения новых случаев недостаточности функции яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников возобновилась у большинства пациентов. Длительное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Бевацизумаб не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Такие симптомы, как сонливость и синколе, наблюдались при применении бевацизумаба (см. «Побочные реакции»). Если пациенты испытывают симптомы, влияющие на их зрение, концентрацию или способность реагировать, не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, пока симптомы не минуют.

Лечение препаратом Зирабев можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Дозировка

Метастатический колоректальный рак (мКРР)

Рекомендуемая доза Зирабева составляет 5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Метастатический рак молочной железы (мРМ3)

Рекомендуемая доза Зирабева составляет 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Немелкоклеточный рак легких (НИКРЛ)

Первая линия лечения неплоскоклеточного НИКРЛ в комбинации с химиотерапией на основе производных платины Зирабев применяется в комбинации с химиотерапией на основе производных платины в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата в качестве монотерапии до появления признаков прогрессирования основного заболевания.

Рекомендуемая доза Зирабева составляет 7,5 мг/кг или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Клиническая польза у пациентов с НИОКРЛ продемонстрирована при применении обеих доз – 7,5 мг/кг и 15 мг/кг.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак (мНКР)

Рекомендуемая доза Зирабева составляет 10 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Эпителиальный рак яичников, фаллописной трубы и первичный рак брюшины

Первая линия лечения: Зирабев применяется в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Зирабев в качестве монотерапии к прогрессированию основного заболевания, или в течение максимально 15 месяцев, или к развитию неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.

Рекомендуемая доза Зирабева составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рецидива заболевания: Зирабев назначают в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение от 6 до 8 курсов лечения с последующим применением препарата Зирабев длительно как монотерапию к прогрессированию заболевания. Рекомендуемая доза Зирабева составляет 15 мг/кг массы тела 1 раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение резистентного к действию препаратов платины рецидивирующего заболевания: Зирабев применяют в сочетании с одним из таких препаратов: паклитаксел, топотекан (при применении еженедельно) или пегилированный липосомальный доксорубицин. Рекомендуемая доза Зирабева в таких случаях составляет 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. Когда Зирабев назначают в комбинации с топотеканом (в дни 1-5 каждые 3 недели), рекомендуемая доза составляет 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рак шейки матки

Зирабев применяют в комбинации с одним из следующих режимов химиотерапии: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.

Рекомендуемая доза Зирабева составляет 15 мг/кг массы тела, которую вводят один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Больным пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность применения бевацизумаба пациентам с нарушением функции почек не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность применения бевацизумаба пациентам с нарушением функции печени не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»):

Способ применения

Зирабев предназначен для внутривенного введения. Начальную дозу вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то второе введение можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие введения можно проводить в течение 30 минут.

Вводить препарат Зирабев внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за побочных реакций. При необходимости терапию следует полностью или временно прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Предостережения по применению и введению препарата Зирабев

Зираби должны готовить к применению медицинские специалисты в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного раствора.

Зирабев в виде инфузий нельзя вводить или разводить с растворами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций.

После открытия флакона разведение нужно выполнить немедленно. Необходимое количество бевацизумаба следует отобрать и развести до необходимого для введения объема 9 мг/мл (0,9%) раствором хлорида натрия для инъекций. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна составлять 1,4-16,5 мг/мл. В большинстве случаев необходимое количество препарата

Зирабев можно развести 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций до общего объема 100 мл.

Перед применением парентеральные лекарственные средства необходимо осматривать наличие механических включений и изменения цвета.

Не наблюдалось несовместимости препарата Зирабев с пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также с системами для инфузии.

Зирабев предназначен только для одноразового применения, поскольку препарат не содержит консерванта. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняется в течение 35 дней при температуре 2-8°С после разведения и 48 часов при температуре, не превышающей 30°С 9 мг/мл (0,9%) растворе натрия хлорида для инъекций. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если препарат не использован сразу, за время и условия хранения приготовленного раствора отвечает пользователь. Хранить готовый раствор можно в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8 С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дети.

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям (до 18 лет) не установлены.

Имеющиеся данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства», однако они не дают возможности предоставления каких-либо рекомендаций по дозировке.

Соответствующие данные по применению бевацизумаба детям для лечения колоректального рака, рака молочной железы, рака легких, рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, шейки матки и почек отсутствуют.

При исследовании препарата в максимальной дозе 20 мг/кг массы тела внутривенно каждые 2 недели у нескольких пациентов была зарегистрирована мигрень тяжелой степени.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности бевацизумаба базируется на данных применения более 700 пациентам с различными злокачественными опухолями, которые, в клинических исследованиях, получали лечение преимущественно бевацизумабом в комбинации с химиотерапией.

Наиболее серьезными побочными реакциями были: перфорация желудочно-кишечного тракта; кровоизлияние, включая легочные кровотечения/кровохарканье, чаще наблюдавшиеся у пациентов с немелкоклеточным раком легких, артериальная тромбомболия (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях у пациентов, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались повышение АД, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Анализ данных по клинической безопасности свидетельствует, что повышение АД и развитие протеинурии при терапии бевацизумабом, вероятно, имеют дозозависимый характер.

Побочные реакции, перечисленные в настоящем разделе, делятся по частоте на следующие категории: очень часто (< 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от >1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Ниже приведены побочные реакции, которые ассоциируются с применением бевацизумаба в комбинации с разными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению.

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период наблюдения, включены в соответствующие подразделы: «Побочные реакции по частоте» и «Тяжелые побочные реакции по частоте».

Подробная информация о реакциях, задокументированных в послерегистрационный период наблюдения, приведена ниже в соответствующем подразделе «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период».

Нижеследующие побочные реакции отнесены к соответствующей категории частоты согласно наибольшей частоте, наблюдавшейся для любого показания.

В каждой группе по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Некоторые из нежелательных реакций являются обычно наблюдаемыми в связи с химиотерапией; однако, бевацизумаб может усилить реакции при применении комбинации химиотерапевтическими препаратами. Примеры нежелательных реакций включают в себя синдром ладонно-подошовной эритродизестезии при применении с пегилированным липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатию при применении с паклитакселом или оксалиплатином, нарушение со стороны ногтей или пароклиток с алопецией.

Побочные реакции по частоте

Ниже представлены все нежелательные реакции по их частоте, которые были определены как имеющие причинно-следственную связь с применением установленного бевацизумаба: при сравнении частоты нежелательных реакций, отмечавшихся в клинических исследованиях, в группах лечения (разница не менее 10% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 1-5 по NCI-CTCAE (критерии оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений по данным Национального института онкологии США) или не менее 2% по сравнению с контрольной группой для реакций степени 3-5 по NCI-СТСАЭ; в послерегистрационных исследованиях безопасности;

в эпидемиологических исследованиях/неинтервеционных или обсервационных исследованиях; из-за оценки отдельных клинических случаев.

Инфекции и инвазии.

Часто: сепсис, абсцесс, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей.

Редко: некротизирующий фасциит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Часто: анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: гиперчувствительность, инфузионные реакции, b, d.

Со стороны обмена веществ и питания.

Очень часто: анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия.

Часто: обезвоживание.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия, дизартрия, головные боли, дисгевзия.

Часто: нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость.

Редко: синдром обратной задней энцефалопатии.

Очень редко: гипертензивная энцефалопатия.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: расстройства со стороны глаз, повышенное слезотечение.

3 стороны сердца.

Часто: застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов.

Очень часто: артериальная гипертензия, тромбоэмболия (венозная).

Часто: тромбоэмболия (артериальное), кровотечение, тромбоз глубоких вен.

Частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Очень часто: одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель.

Часто: легочное кровотечение/ кровохарканье, тромбоэмболия легочной артерии, гипоксия, дисфония.

Частота неизвестна: легочная гипертензия, перфорация носовой перегородки.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе.

Часто: перфорация желудочно-кишечного тракта, перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищ, желудочно-кишечные расстройства, прокталгия.

Частота неизвестна: желудочно-кишечные язвы».

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Частота неизвестна: перфорация желчного пузыря.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто: осложнение заживления раны, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушение окраски кожи;

Часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей.

Часто: свищ, мышечная слабость, боль в спине.

Частота неизвестна: остеонекроз челюстей, остеонекроз с локализацией вне нижней челюсти.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Очень часто протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Очень часто недостаточность функции яичников.

Часто: боли в области таза.

Врожденные, семейные и генетические нарушения.

Частота неизвестна: аномалии плода.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто: астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой.

Часто: заторможенность.

Обследование.

Очень часто: понижение массы тела.

Когда в течение клинических исследований фиксировали побочные реакции всех степеней, включая степень 3-5, также фиксировалась высокая частота возникновения побочных реакций. Данные не скорректированы по разному времени лечения.

*См. также подразделение «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период» ниже.

Термины отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не одно только состояние или срок преимущественного использования по MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинские термины могут иметь одинаковую базовую патофизиологию (например артериальные тромбоэмболические реакции, в том числе нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

'На основе подисследования, проводимого в рамках NSABP C-08 (Национальной программы по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) с участием 295 пациентов.

См. также подраздел «Описание отдельных серьезных побочных реакций».

• Ректовагинальные свищи являются наиболее распространенными в категории «гастроинтестинально-влагалищные свищи».

*Наблюдали только у детей.

Тяжелые побочные реакции по частоте

Ниже представлена частота тяжелых побочных реакций. Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2% по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3-5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как клинически значимые или тяжелые.

Инфекции и инвазии.

Часто: сепсис, абсцесса, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей.

Частота неизвестна: некротизирующий фасциит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Часто: анемия, лимфопения.

Со стороны иммунной системы.

Частота неизвестна: повышенная чувствительность, инфузионные реакции, b, с.

Со стороны обмена веществ и питания.

Часто: обезвоживание, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия.

Часто: нарушение мозгового кровообращения, синкопе, сонливость, головные боли.

Частота неизвестна: синдром обратной задней энцефалопатии, гипертензивная энцефалопатия.

3 стороны сердца.

Часто: застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия.

3 стороны сосудов.

Очень часто: гипертензия.

Часто: тромбоэмболия (артериальное) кровотечение,  тромбоемболия (венозная), тромбоз глубоких вен.

Частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: легочное кровотечение/ кровохарканье, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия.

Частота неизвестна: легочная гипертензия, перфорация носовой перегородки®.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе.

Часто: перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальный свищ, желудочно-кишечные расстройства, стоматит, прокталгия.

Частота неизвестна: перфорация желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы, ректальные кровотечения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Частота неизвестна: перфорация желчного пузыря.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: "осложнение заживления раны", синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей.

Часто: свищ, миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине.

Частота неизвестна: остеонекроз челюсти.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто: боли в области таза.

Частота неизвестна: недостаточность функции яичников.

Врожденные, семейные и генетические нарушения.

Частота неизвестна: аномалии плода.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата.

Очень часто: астения, слабость.

Часто: боль, заторможенность, воспаление слизистой.

В подразделе представлена частота тяжелых побочных реакций.

Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2% по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3-5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как клинически значимые или тяжелые. Эти клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, но частота реакций 3-5 степени не достигала разницы 2% по сравнению с контрольной группой. Приведенные данные также включают клинически значимые нежелательные реакции, которые наблюдали только в период послерегистрационного применения препарата, поэтому частота и степени реакций по NCI-СТСАЭ неизвестны. Следовательно, эти клинически значимые реакции были включены в группу «частота неизвестна».

"Сроки отражают группу явлений, описывающих медицинское понятие, а не одно только состояние или термин преимущественного использования по MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов может иметь одинаковую базовую патофизиологию (например артериальные тромбоэмболические реакции, включающие в себя нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).

См. раздел См. также подраздел «Описание отдельных серьезных побочных реакций».

См. раздел также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период».

«Ректовагинальные свищи являются наиболее распространенными свищами в категории «гастроинтестинально-влагалищные свищи».

Описание отдельных серьезных побочных реакций

Свищи желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»)

Лечение бевацизумабом ассоциировалось с тяжелыми случаями перфорации желудочно-кишечного тракта.

В клинических исследованиях перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались менее чем у 1% пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких, примерно у 1,3% пациентов с метастатическим раком. молочной железы, примерно у 2,0% пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком или пациентов с раком яичников, получавших лечение первой линии, и примерно у 2,7% пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая гастроинтестинальный свищ и абсцесс). В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи перфораций желудочно-кишечного тракта (всех степеней) были зарегистрированы у 3,2% пациентов, т.е. Возникновение этих явлений варьировало от признаков свободного газа при исчезавшей без лечения рентгенографии брюшной полости до перфорации кишечника с летальным абсцессом брюшной полости. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление, возникавшее в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией.

Летальными была примерно треть серьезных перфораций желудочно-кишечного тракта, то есть у 0,2-1% всех пациентов, получавших бевацизумаб.

В клинических исследованиях применение бевацизумаба случаи желудочно-кишечного свища (всех степеней) было зарегистрировано с частотой до 2% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичников; и с меньшей частотой – у пациентов с другими типами рака.

Гастроинтестинально-влагалищные свищи в исследовании GOG-0240

В исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинально-влагалищных свищей составляла 8,3% у пациентов, получавших лечение бевацизумабом, и 0,9% у пациентов контрольной группы, т.е. в анамнезе предварительное облучение в области таза. Частота возникновения гастроинтестинально-влагалищных свищей в группе, получавшей бевацизумаб + химиотерапию, была выше у пациентов с рецидивом в области предварительного облучения (16,7%) по сравнению с пациентами, у которых рецидив наблюдался за пределами участка предварительного облучения (3,6%).

Соответствующие показатели частоты в контрольной группе пациентов, получавших только химиотерапию, составляли 1,1% по сравнению с 0,8%. Пациенты, у которых развились гастроинтестинально-влагалищные свищи, могут также иметь кишечную непроходимость и нуждаются в хирургическом вмешательстве наряду с выведением стом.

Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. Раздел «Особенности применения»)

Лечение бевацизумабом было связано с серьезными случаями образования свищей, включая летальные.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-240) у 1,8% пациентов, получавших лечение бевацизумабом, и у 1,4% пациентов контрольной группы сообщалось о свищах влагалища, мочевого пузыря или женских половых путей, не связанных с желудочно-кишечным трактом.

Нечасто (от > 0,1% до < 1%) сообщалось о свищах, при которых в процесс вовлекались другие участки тела (например бронхоплевральные свищи и свищи желчевыводящих путей), при применении при различных показаниях. Об образовании свищей также сообщалось в послерегистрационный период.

О свищах сообщали в разное время в течение лечения: как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала лечения бевацизумабом большинство реакций возникало в течение первых 6 месяцев терапии.

Заживление ран (см. раздел «Особенности применения»)

Поскольку бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран, пациенты, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, были исключены из клинических исследований ІІІ фазы.

В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не наблюдалось увеличения риска послеоперационных кровотечений или нарушений заживления ран у пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство за последние 28-60 дней до начала лечения бевацизумабом. Увеличение частоты послеоперационных кровотечений или затруднение заживления ран в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение бевацизумабом во время хирургического вмешательства. Частота указанных серьезных побочных явлений варьировала между 10% (4 из 40) и 20% (3 из 15).

Сообщалось о серьезных осложнениях заживления ран, включая анастомотические осложнения, некоторые из них имели летальные последствия.

В исследованиях местно рецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,1% пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,9% пациентов контрольных групп (NCI-CTCAE v.3) .

В клинических исследованиях рака яичников осложнения 3-5 степени, связанные с заживлением раны, наблюдались у 1,2% пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1% в контрольной группе (NCI-CTCAE v.3).

Артериальная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях, за исключением исследования JO25567, общая частота артериальной гипертензии (всех степеней) достигала 42,1% в группах лечения по схемам, содержащим бевацизумаб, по сравнению с 14% в контрольных группах. Общая частота артериальной гипертензии 3 и 4 степени по классификации NCI-CTC у пациентов, получавших бевацизумаб, варьировала от 0,4 до 17,9%. Артериальная гипертензия 4 степени (гипертензивный криз) наблюдалась у почти 1% пациентов, получавших бевацизумаб и химиотерапию, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших только химиотерапию.

В исследовании J025567 артериальная гипертензия всех степеней наблюдалась у 77,3% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эротинибом как первую линию лечения неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легких с EGFR-активирующими мутациями, по сравнению с пациентами. Артериальная гипертензия 3 степени наблюдалась у 60% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом, по сравнению с 11,7% пациентов, получавших только эрлотиниб. Артериальная гипертензия 4 или 5 степени не наблюдалась.

В целом артериальная гипертензия адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Артериальная гипертензия редко приводила к отмене лечения бевацизумабом или госпитализации.

Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них были летальными. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с применением бевацизумаба, не коррелировал с начальными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией.

Синдром обратной задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»)

У пациентов, получавших бевацизумаб, редко наблюдались симптомы. что свидетельствует о синдроме обратной задней энцефалопатии. СЗЗЭ является неврологической патологией, которая редко встречается и проявляется следующими симптомами: судороги, головные боли, нарушения психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, которые могут сопровождаться или не сопровождаться гипертензией. Клинические проявления синдрома обратной задней энцефалопатии часто неспецифичны, поэтому подтвердить этот диагноз можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.

В случае развития синдрома обратной задней энцефалопатии рекомендуется раннее распознавание и быстрое лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии (при наличии тяжелой неконтролируемой гипертензии); и прекращение терапии бевацизумабом. Симптомы обычно исчезают или уменьшаются в ближайшие дни после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые неврологические последствия.

• Безопасность повторного назначения бевацизумаба

Пациентам с синдромом обратной задней энцефалопатии в анамнезе неизвестна.

В клинических исследованиях зарегистрировано 8 случаев синдрома обратной задней энцефалопатии. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологическое подтверждение методом магнитно-резонансной томографии.

Протеинурия (см. раздел «Особенности применения»)

В клинических исследованиях о протеинурии сообщалось у 0,7-54,7% пациентов, получавших бевацизумаб.

По степени тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного транзиторного обнаружения следов белка в моче до нефротического синдрома, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурии 1 степени. Протеинурия 3 степени наблюдалась у 8,1% пациентов. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4% пациентов, получавших лечение. До начала терапии препаратом Зирабев рекомендуется проводить анализ мочи по выявлению протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче ≥ 2 г/24 часа приводил к прекращению терапии бевацизумабом до снижения белка в моче до < 2 г/24 часа.

Кровотечения (см. раздел «Особенности применения») в клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени по классификации NCI-CTCAE v.3 при приеме бевацизумаба по всем показаниям составляла 0,4 6,9% по сравнению с 4,5% пациентов в контрольной группе получения химиотерапии В ходе клинического исследования (GOG-0240) с участием пациентов персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки случаи кровотечения 3-5 степени были зарегистрированы у 8,3% пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с паклитакселом и топотека ,6% пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Чаще кровотечения, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, были связаны с опухолью или были небольшими слизисто-кожными (например носовое кровотечение).

Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. раздел «Особенности применения»)

Значительные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Возможными факторами риска легочных кровотечений/кровохарканий являются плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими/противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предварительная лучевая терапия, терапия бевацизумабом, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли во время лечения каверны. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении бевацизумаба доказана только при плоскоклеточной гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легких с известной предпочтительной плоскоклеточной гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточной гистологической картиной были исключены из следующих исследований III фазы, тогда как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследование.

У пациентов с немелкоклеточным раком легких, за исключением преимущественно плоскоклеточной гистологической картины, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9,3% при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией по сравнению с 5% пациентов, получавших только химиотерапию. Явления 3-5 степени наблюдались у 2,3% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией по сравнению с <1% больных, получавших только химиотерапию. Значительные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье могут возникать внезапно, и до двух третей серьезных легочных кровотечений были летальными.

У пациентов с колоректальным раком регистрировались кровотечения желудочно-кишечного тракта, связанные с опухолью, в том числе ректальные кровотечения и мелена.

Ассоциированные с опухолью кровотечения редко наблюдались при других типах опухолей и их локализации и включали кровотечения в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. «Особенности применения»).

Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченными метастазами в ЦНС, получавших бевацизумаб, проспективно не изучалась в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовательском ретроспективном анализе данных 13 завершенных рандомизированных исследований с участием пациентов с различными типами опухолей у 3 из 91 (3,3%) больного с метастазами в головной мозг развились кровотечения в ЦНС (все 4 степени) при лечении бевацизумабом по сравнению с 1 степени) среди 96 пациентов (1%), не получавших бевацизумаб. В двух последующих исследованиях с участием пациентов с лечеными метастазами в головной мозг (около 800 пациентов) было сообщено об одном случае кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести среди 83 человек, получавших бевацизумаб (1,2%), по данным промежуточного анализа безопасности (NCI) –CTCAE v.3).

Во всех клинических исследованиях кровотечения слизистых и кожи наблюдались у почти 50% больных, получавших бевацизумаб. Чаще наблюдались носовые кровотечения 1 степени при NCI-CTCAE v.3 продолжительностью менее 5 минут, которые прекращались без медицинского вмешательства и не нуждались в изменении режима лечения препаратом Зирабев. Данные по клинической безопасности свидетельствуют, что частота незначительных кровотечений слизистых и кожи (например носовых кровотечений) может зависеть от дозы.

Также менее частыми были незначительные кровотечения кожи и слизистых оболочек другой локализации, такие как кровотечения десен или вагинальные кровотечения.

Тромбоэмболия (см. раздел «Особенности применения»)

Артериальная тромбоэмболия

Увеличение частоты артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и т.д., наблюдалось у пациентов, получавших бевацизумаб при различных показаниях.

В клинических исследованиях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций варьировала от 3,8% в группах лечения, включавших бевацизумаб, до 2,1% в контрольных группах химиотерапии. Летальные последствия наблюдались у 0,8% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,5% пациентов, получавших только химиотерапию. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку) был зарегистрирован у 2,7% пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с химиотерапией по сравнению с 0,5% пациентов, получавших только химиотерапию. Об инфаркте миокарда сообщалось у 1,4% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,7% пациентов, получавших только химиотерапию.

В одно клиническое исследование оценки бевацизумаба в комбинации с 5-фторурацилом/фолиевой кислотой (AVF2192g) были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, которые не были кандидатами на лечение иринотеканом.

В этом исследовании артериальная тромбоэмболия наблюдалась у 11% (11 из 100) пациентов по сравнению с 5,8% (6 из 104) пациентов в контрольной группе химиотерапии.

Венозная тромбоэмболия

Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях сравнима у пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с химиотерапией и пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включает легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит.

В клинических исследованиях различных показаний для применения общая частота венозных тромбоэмболий варьировала от 2,8 до 17,3% в группе лечения, включавшей бевацизумаб по сравнению с 3,2-15,6% в контрольных группах.

Венозные тромбоэмболии 3-5 степени (NCI-CTCAE v.3) были зарегистрированы у 7,8% пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб, по сравнению с 4,9% пациентов, получавших только химиотерапию (по всем показаниям, за исключением персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки).

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-0240) явления венозной тромбоэмболии 3-5 степени были зарегистрированы у почти 15,6% пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с по сравнению с 7,0% пациентов, получавших лечение паклитакселом и цисплатином.

У пациентов, у которых возникали венозные тромбоэмболии, возможно повышение риска рецидива при лечении препаратом Зирабев и химиотерапией по сравнению с таковыми при применении только химиотерапии.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)

До сих пор в клинических исследованиях застойная сердечная недостаточность (ЗСН) возникала при применении бевацизумаба по всем показаниям при раке, но в основном при метастатическом раке молочной железы. В четырех исследованиях III фазы (AVF2119g, Е2100, B017708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы ЗСН 3 степени или выше наблюдалась у 3,5% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией9 в сравнении контрольных группах У пациентов-участников исследования AVF3694g, получавших антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения ЗСН 3 степени или выше в группах получения бевацизумаба и контрольных группах была сравнима с таковой в других исследованиях метастатического рака молочной железы: 2,9% в группе антрациклин + б 0% пациентов в группе антрациклин+плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения ЗСН всех степеней тяжести была схожа в группах лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб (6,2%) и антрациклин + плацебо (6,0%).

У большинства пациентов, у которых развилась ЗСН в ходе исследования метастатического рака молочной железы, наблюдалось улучшение симптомов и/или функции левого желудочка после медикаментозного лечения.

Из большинства клинических исследований бевацизумаба пациенты с существующей ЗСН II-IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были исключены. Таким образом, нет информации о риске СПН у этих пациентов.

Предшествующая терапия антрациклинами и/или предварительная лучевая терапия на участок грудной клетки могут быть возможными факторами риска развития СПН.

Повышение частоты возникновения ЗСН наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с диффузной В-великоклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина, которая превышала 300 мг/м2. В этом клиническом исследовании III фазы сравнивался ритуксимаб/циклофосфамид/доксорубицин/винкристин/преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. Частота возникновения ЗСН в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, при этом частота возникновения выше в группе -СНО бевацизума. Эти результаты свидетельствуют, что за пациентами, получающими кумулятивную дозу доксорубицина более 300 мг/м2 в комбинации с бевацизумабом, следует тщательно наблюдать и проводить соответствующее обследование сердца. Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Применение в послерегистрационный период» ниже). пациентами, получавшими только химиотерапию.

Возникновение этих реакций в некоторых клинических исследованиях часто (до 5% пациентов, получавших бевацизумаб).

Инфекции

В ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (GOG-0240) случаи инфекций 3-5 степени были зарегистрированы у 24% пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с паклитакселом и топотеком пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.

Недостаточность функции яичников/фертильность (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)

В исследовании ІІІ фазы NSABP C-08 применение бевацизумаба в адъювантной терапии пациентов с раком ободочной кишки частота возникновения новых случаев недостаточности функции яичников, которые определялись как аменорея в течение 3 месяцев или более, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥ 30 мМЕ/мл с помощью определения В-человеческого хорионического гонадотропина, изучавшегося у 295 женщин в пременопаузе. О новых случаях недостаточности функции яичников сообщалось у 2,6% пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39% в группе mFOLFOX-6+бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников возобновилась у 86,2% женщин.

Длительное влияние лечения бевацизумабом на фертильность неизвестно.

Отклонение лабораторных показателей

Уменьшение количества нейтрофилов, лейкоцитов и белка в моче может ассоциироваться с лечением бевацизумабом.

В клинических исследованиях нижеследующие отклонения лабораторных показателей 3 и 4 степени (NCI-CTCAE v.3) наблюдались с разницей по меньшей мере 2% у пациентов, получавших лечение бевацизумабом, по сравнению с пациентами контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипокалиемия числа лейкоцитов; увеличение международного нормализованного соотношения (МЧС).

Клинические исследования продемонстрировали связанное с применением бевацизумаба транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (в 1,5-1,9 раза выше начального уровня), как с так и без протеинурии. Такое повышение не ассоциировалось с более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение бевацизумабом.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В рандомизированных клинических исследованиях возраст пациента более 65 лет ассоциировался с повышенным риском артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов старше 65 лет также с более высокой частотой наблюдались лейкопения 3-4 степени и тромбоцитопения (NCI-CTCAE v.3), а также нейтропения (всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость по сравнению с пациентами. 65 лет, получавших лечение бевацизумабом (см. «Тромбоэмболия» в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥ 3 степени тяжести была вдвое выше у пациентов старше 65 лет, чем у пациентов старше 65 лет. В исследовании при участии пациентов с рецидивирующим раком яичников, резистентным к действию препаратов платины, также были зарегистрированы случаи алопеции, воспаления слизистых оболочек, периферической сенсорной нейропатии, протеинурии и артериальной гипертензии, которые наблюдались с частотой, по меньшей мере, 5%. химиотерапией пациентов в возрасте > 65 лет, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет, получавших бевацизумаб.

Частота развития других побочных реакций, в том числе перфорации желудочно-кишечного тракта, осложнение заживления ран, протеинурии, застойной сердечной недостаточности и кровотечения, у пациентов пожилого возраста (более 65 лет), получавших бевацизумаб, была сравнима с таковой у пациентов ≤ ≤ лет.

Дети

Безопасность и эффективность применения бевацизумаба детям младше 18 лет не установлена.

В исследовании BO25041, в котором бевацизумаб добавляли к послеоперационной лучевой терапии с сопутствующей и адъювантной терапией темозоломидом у детей с впервые диагностированной супратенториальной, инфратенториальной, мозжечковой или педункулярной глиомой. видами опухолей у взрослых, получавших бевацизумаб.

В исследовании ВО20924, в котором бевацизумаб применяли с современным стандартом терапии по поводу рабдомиосаркомы и саркомы мягких тканей, не являющихся рабдомиосаркомой, профиль безопасности у детей, получавших бевацизумаб, был сравним с наблюдавшимся у взрослых.

Бевацизумаб не одобрен для применения пациентам младше 18 лет. Опубликованы данные о том, что у пациентов младше 18 лет, получавших лечение бевацизумабом, наблюдались случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти.

Применение в послерегистрационный период

Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период

Инфекции и инвазии.

Некротизирующий фасциит, обычно вторичный к осложнению заживления ран, желудочно-кишечной перфорации и образованию свищей (редко) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны иммунной системы.

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (частота неизвестна) с возможными сопутствующими проявлениями: одышка/затрудненное дыхание, приливы/краснота/сыпь, артериальная гипотензия или артериальная гипертензия, десатурация кислорода, боль в грудной клетке, озноб, тошнота/рвота (см. раздел «Особенности применения» и «Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции» выше).

Неврологические расстройства.

Гипертензивная энцефалопатия (очень редко) (см. раздел «Особенности

Применение» и «Побочные реакции, гипертензия»); синдром обратной задней энцефалопатии (редко) (см. раздел «Особенности применения).

3 стороны сосудов.

Почечная тромботическая микроангиопатия, которая может клинически проявляться протеинурией (частота неизвестна) с или без сопутствующего применения суннитиба (см. «Протеинурия» в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Перфорация носовой перегородки (частота неизвестна), легочная гипертензия (частота неизвестна), дисфония (часто).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Язва желудочно-кишечного тракта (частота неизвестна).

Со стороны гепатобилиарной системы.

Перфорация желчного пузыря (частота неизвестна).

3 стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани.

О случаях остеонекроза челюсти сообщалось у пациентов, получавших лечение бевацизумабом. Большинство таких случаев наблюдалось у пациентов с известными факторами риска возникновения ОНП, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и/или патологии десен в анамнезе и нуждающихся в инвазивном стоматологическом вмешательстве (см. раздел «Особенности применения»). Случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюсти наблюдали у детей, получавших лечение бевацизумабом (см. раздел «Побочные реакции. Дети»).

Врожденные, наследственные и генетические расстройства.

Наблюдались случаи патологий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом как монотерапию или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известным эмбриотоксическим действием (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью). Если указанная частота данные о ней были получены на основании клинических исследований.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

3 года.

Хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С. Хранить в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Не замораживайтесь. Хранить в недоступном для детей месте.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций. При разведении бевацизумаба 5% раствором глюкозы наблюдался профиль деградации бевацизумаба, зависимый от концентрации.

По 100 мг/4 мл или по 400 мг/16 мл во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Сервис Компани БВ/Pfizer Service Company BV.

Годж Вэй 10, Завентем, 1930, Бельгия/Hoge Wei 10, Zaventem, 1930, Belgium.

Фармация и Апджон Компани ЛЛС/Pharmacia & Upjohn Company LLC.

7000 Портедж Роуд, Каламаза, Мичиган (MI) 49001, США / 7000 Portage Road, Kalamazoo, Michigan (MI) 49001, USA.