Трулисити

Действующее вещество: 1 предварительно заполнена шприц-ручка содержит дулаглутиду 0,75 мг или 1,5 мг

Вспомогательные вещества: натрия, лимонная кислота, манит (Е 421), полисорбат 80, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость, практически не содержит видимых частиц.

Лекарственные средства, используемые при сахарном диабете. Сахароснижающие средства, за исключением инсулинов. Аналоги рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).

Код АТХ А10ВJ05.

Фармакологические.

Механизм действия

Дулаглутид - это агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1). Его молекула состоит из двух идентичных цепей, соединенных дисульфидной мостиком, каждый из которых содержит модифицированную человеческую последовательность ГПП-1, ковалентно соединенную с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4) с помощью маленького пептидной линкера. Часть молекулы дулаглутиду, что является аналогом ГПП-1, примерно на 90% гомологична нативном человеческом ГПП-1 (7-37). Нативный ГПП-1 имеет период полураспада 1,5 - 2 минуты в результате расщепления дипептидилпептидазою-4 и почечного клиренса. В противоположность нативном ГПП-1, дулаглутид резистентный к расщеплению дипептидилдипептидазою-4 и имеет большие размеры, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие структурные особенности позволяют получить растворимый формулу и продлить период полураспада до 4,7 суток, что делает вещество пригодной к подкожного введения один раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутиду была сконструирована таким образом, чтобы предупреждать иммунный ответ, зависящую от Fcγ-рецепторов, и снижать иммуногенной потенциал.

Дулаглутид обнаруживает несколько гипогликемизирующих свойств ГПП-1. В присутствии повышенной концентрации глюкозы дулаглутид повышает уровень внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в панкреатических бета-клетках, что приводит к высвобождению инсулина. Дулаглутид подавляет секрецию глюкагона, которая, как известно, чрезвычайно повышенная у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Низкие концентрации глюкагона приводят к снижению выработки глюкозы печенью. Дулаглутид также замедляет освобождение желудка.

Фармакодинамические эффекты

Дулаглутид улучшает контроль гликемии через длительный эффект снижения уровня глюкозы натощак, перед едой и постпрандиальной глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, начинается с момента первого введения дулаглутиду и продолжается при интервале между применением доз одну неделю.

Фармакодинамическое исследования дулаглутиду показало, что у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа препарат восстанавливает первую фазу секреции инсулина до уровня, превышающего уровне у здоровых субъектов, принимавших плацебо, и улучшает вторую фазу секреции инсулина в ответ на глюкозу, введена болюсно. В том же исследовании разовая доза дулаглутиду 1,5 мг повышала максимальную секрецию инсулина бета-клетками и стимулировала функцию бета-клеток у субъектов с сахарным диабетом 2-го типа по сравнению с плацебо.

Согласно фармакокинетического профиля дулаглутид имеет фармакодинамический профиль, пригоден к применению один раз в неделю.

Клиническая эффективность и безопасность

Гликемический контроль

Безопасность и эффективность дулаглутиду изучали в восьми рандомизированных контролируемых исследованиях фазы III, которые включали 5770 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Из этих пациентов 1139 были в возрасте ≥ 65 лет, из которых 115 были в возрасте ≥ 75 лет. В эти исследования вошли 3525 пациентов, получавших лечение дулаглутидом, из которых 2108 получали Трулисити 1,5 мг в неделю и 1417 получали Трулисити 0,75 мг в неделю. Во всех исследованиях дулаглутид давал клинически значимое улучшение контроля гликемии, оценивали по уровню гликозилированного гемоглобина А1с (HbA1c).

Монотерапия

Дулаглутид в режиме монотерапии изучали в 52-недельном исследовании с активным контролем по сравнению с метформином. Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг был лучше метформин (1500 - 2000 мг/сут) в снижении HbA1c, и через 26 недель лечения значительно большая доля пациентов достигла целевого уровня HbA1c 1,5 мг Трулисити 0,75 мг в сравнению с метформином.

Частота документированной симптоматической гипогликемии для Трулисити 1,5 мг, 0,75 мг метформина составила соответственно 0,62, 0,15 и 0,09 эпизода / пациента / год. НЕ отмечали ни одного случая тяжелой гипогликемии.

Комбинированная терапия с метформином

Безопасность и эффективность дулаглутиду изучали в исследовании с плацебо и активным контролем (ситаглиптин 100 мг в сутки) продолжительностью 104 недели в комбинации с метформином во всех группах. Лечение с помощью Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг в течение 52 недель приводило к более значимому снижению HbA1c по сравнению с ситаглиптином. При этом значительно большая часть пациентов достигла целевого уровня HbA1c

Частота документированной симптоматической гипогликемии для Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг ситаглиптину составила соответственно 0,19, 0,18 и 0,17 эпизода / пациента / год. НЕ отмечали ни одного случая тяжелой гипогликемии.

Безопасность и эффективность дулаглутиду также изучали в исследовании с активным контролем (лираглутид 1,8 мг в сутки) продолжительностью 26 недели в комбинации с метформином в обеих группах. Лечение с помощью Трулисити 1,5 мг приводило к аналогичному снижению HbA1c по сравнению с лираглутид. При этом одинаковая доля пациентов достигла целевого уровня HbA1c

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении Трулисити 1,5 мг составила 0,12 эпизода / пациента / год, а при применении лираглутид 0,29 эпизода / пациента / год. НЕ отмечали ни одного случая тяжелой гипогликемии.

Комбинированная терапия с метформином и сульфонилмочевины

В исследовании с активным контролем продолжительностью 78 недели дулаглутид сравнивали с инсулином гларгин, оба на фоне терапии метформином и сульфонилмочевины. Лечение с помощью Трулисити 1,5 мг в течение 52 недель приводило к более значимому снижению HbA1c по сравнению с инсулином гларгин, что хранилось через 78 недель, в то время как Трулисити 0,75 мг снижал этот показатель не лучше инсулин гларгин. С Трулисити 1,5 мг значительно большая доля пациентов достигла целевого уровня HbA1c

Частота документированной симптоматической гипогликемии для Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг инсулина гларгина составила соответственно 1,67, 1,67 и 3,02 эпизода / пациента / год. Было отмечено два случая тяжелой гипогликемии с Трулисити 1,5 мг два случая с инсулином гларгин.

Комбинированная терапия с сульфонилмочевины

Безопасность и эффективность дулаглутиду при комбинированном применении с сульфонилмочевины изучались в плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели. При применении Трулисити 1,5 мг в комбинации с глимепиридом через 24 недели наблюдалось статистически значимое снижение HbA1c по сравнению с таковым при применении плацебо в комбинации с глимепиридом. Через 24 недели значительно большая часть пациентов, получавших 1,5 мг Трулисити достигла целевого уровня HbA1c

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении 1,5 мг Трулисити и плацебо составляла соответственно 0,90 и 0,04 эпизода / пациента / год. Случаев тяжелой гипогликемии отмечено не было.

Комбинированная терапия с ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2i) с или без метформина

Безопасность и эффективность дулаглутиду при комбинированном применении с SGLT2i (96% - с метформином и 4% - без него) изучались в плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели. При применении Трулисити 0,75 мг Трулисити 1,5 мг в комбинации с SGLT2i через 24 недели наблюдалось статистически значимое снижение HbA1c по сравнению с таковым при применении плацебо в комбинации с SGLT2i. Через 24 недели значительно большая часть пациентов, получавших Трулисити 0,75 мг Трулисити 1,5 мг достигла целевого уровня HbA1c

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении Трулисити 0,75 мг, Трулисити 1,5 мг и плацебо составляла соответственно 0,15, 0,16 и 0,12 эпизода / пациента / год. Сообщалось об одном случае тяжелой гипогликемии у пациента, который применял Трулисити 0,75 мг в комбинации с SGLT2i, и не было ни одного сообщения о таких случаях при применении Трулисити 1,5 мг плацебо.

Комбинированная терапия с метформином и пиоглитазоном

В исследовании с плацебо и активным контролем (эксенатид раза в сутки) в сочетании с метформином и пиоглитазоном во всех группах лечения с помощью Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг в течение 52 недель приводило к большему снижению HbA1c по сравнению с плацебо и эксенатид. При этом значительно большая часть пациентов достигла целевого уровня HbA1c

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг эксенатида дважды в сутки составила соответственно 0,19, 0,14 и 0,75 эпизодов / пациент / год. Не было отмечено ни одного случая тяжелой гипогликемии при применении дулаглутиду и два случая в случае применения эксенатида.

Комбинированная терапия с базальным инсулином и с метформином или без него

В плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 28 недель оценивали влияние на гликемический контроль и безопасность Трулисити 1,5 мг по сравнению с плацебо при применении совместно с базальным инсулином гларгин (88% - с метформином и 12% - без него). Для определения дозы инсулина гларгина в обеих группах осуществляли титрование до достижения целевого уровня глюкозы в сыворотке натощак HbA1c по сравнению с плацебо и значительно большая доля пациентов достигла целевого уровня HbA1c

Частота подтвержденной симптоматической гипогликемии для комбинации Трулисити 1,5 мг с инсулином гларгин составила 3,38 эпизода / пациента / год по сравнению с комбинацией плацебо с инсулином гларгин - 4,38 эпизода / пациента / год. Сообщалось об одном случае тяжелой гипогликемии у пациента, который применял Трулисити 1,5 мг в комбинации с инсулином гларгин, и не было ни одного сообщения о таких случаях при применении комбинации плацебо с инсулином гларгин.

Комбинированная терапия с прандиального инсулином и с метформином или без него.

В этом исследовании пациенты, которые получали 1-2 инъекции инсулина в сутки до включения в исследование, были рандомизированы для получения или дулаглутиду раз в неделю, или инсулина гларгина один раз в сутки, оба в сочетании с прандиального инсулином лизпро три раза в сутки, с метформином или без него. Лечение с помощью Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг через 26 недель приводило к большему снижению HbA1c по сравнению с лечением с помощью инсулина гларгина, и этот эффект сохранялся 52 недели. При этом значительно большая часть пациентов, получавших Трулисити, достигла целевого уровня HbA1c

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг инсулина гларгина составила соответственно 31,6, 35,66 и 40,95 эпизода / пациента / год. Было отмечено десять случаев тяжелой гипогликемии с Трулисити 1,5 мг, семь из Трулисити 0,75 мг пятнадцать случаев с инсулином гларгин.

Глюкоза крови натощак

Лечение дулаглутидом приводило к значимому снижению исходного уровня глюкозы крови натощак. Максимальное влияние на уровень глюкозы крови натощак оказывался через 2 недели лечения. Такое снижение уровня глюкозы натощак хранилось в течение длительного исследования в 104 недели.

Постпрандиальная глюкоза

Лечение дулаглутидом приводило к значимому снижению средней концентрации постпрандиальной глюкозы от исходного уровня (изменения от исходного уровня к первичной временной точки от - 1,95 ммоль / л до - 4,23 ммоль / л).

Функция бета-клеток

Клинические исследования дулаглутиду указывают на усиление функции бета-клеток, измеренной по гомеостатической моделью оценки (НОМА2-% В). Продолжительность воздействия на функцию бета-клеток сохранялась в течение длительного исследования в 104 недели.

Вес тела

Прием Трулисити 1,5 мг был ассоциирован со стабильным снижением веса тела в течение всей продолжительности исследований (от исходного уровня до конечной временной точки - от 0,35 кг до - 2,90 кг). Изменения веса тела на фоне приема Трулисити 0,75 мг составили от 0,86 кг до - 2,63 кг. Уменьшение массы тела при лечении дулаглутидом происходило у пациентов независимо от жалоб на тошноту, хотя снижение веса было количественно выше в группе пациентов с жалобами на тошноту.

Артериальное давление

Влияние дулаглутиду на артериальное давление оценивали с помощью суточного мониторирования артериального давления в исследовании 755 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Лечение дулаглутидом приводило к снижению систолического артериального давления (-2,8 мм рт. ст. разницы по сравнению с плацебо) через 16 недель. Для диастолического артериального давления разницы выявлено не было. Аналогичные результаты для систолического и диастолического артериального давления были продемонстрированы в конечной точке этого исследования через 26 недель.

Сердечно-сосудистые риски

Метаанализ исследований II и III фазы показал, что в целом в 51 пациента (дулаглутид: 26 [N = 3885]; все компараторы: 25 [N = 2125]) возникла по крайней мере одна серьезная сердечно-сосудистая событие (смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии). Эти результаты свидетельствуют, что сердечно-сосудистый риск повышался в случае применения дулаглутиду по сравнению с контрольными препаратами (Y + HR: 0,57; CI: 0,30, 1,10).

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

В исследовании продолжительностью 52 недели Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг сравнивали с титрованным инсулином гларгин, который был добавлен к прандиального инсулина лизпро, с целью оценки влияния на гликемический контроль и безопасность применения у пациентов с хронической почечной недостаточностью умеренной до тяжелой степени (рШКФ (расчетная скорость клубочковой фильтрации) [по формуле CKD-EPI] 2). Пациенты прекратили применить инсулин по предыдущей схеме на этапе рандомизации. Общее среднее значение рШКФ на начальном этапе составил 38 мл/мин / 1,73 ^м2, у 30% пациентов значение рШКФ составило 2.

Через 26 недель эффект снижения уровня HbA1c при применении каждого из дозировок Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг не уступал эффекта при применении инсулина гларгина и сохранялся до 52 недели. Процент пациентов, достигших уровня HbA1c

Частота документированной симптоматической гипогликемии для Трулисити 1,5 мг, Трулисити 0,75 мг и инсулина гларгина составила 4,44, 4,34 и 9,62 эпизоды / пациента / год соответственно. Не отмечалось случаев тяжелой гипогликемии при применении Трулисити 1,5 мг, сообщалось о 6 случаев при применении Трулисити 0,75 мг и 17 случаев при применении инсулина гларгина. Профиль безопасности препарата Трулисити у пациентов с нарушением функции почек аналогичен таковому, наблюдавшийся в других исследованиях с применением Трулисити.

Фармакокинетика

Абсорбция

После подкожного применения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа дулаглутид достигает максимальной концентрации в плазме через 48 часов. Максимальная концентрация (Cmax) и общая концентрация (AUC) составляли примерно 114 нг / мл и 14000 нг * ч/мл соответственно после многократных подкожных введений дулаглутиду 1,5 мг у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Постоянная концентрация в плазме достигается через 2-4 недели при введении 1,5 мг дулаглутиду один раз в неделю. Концентрации после подкожного введения единичной дозы 1,5 мг дулаглутиду в область живота, бедра и предплечья были сопоставимыми. Средняя биодоступность дулаглутиду после единичного подкожного введения дозы 1,5 мг и 0,75 мг составляла соответственно 47% и 65%.

Распределение.

Средний объем распределения после подкожного введения дулаглутиду 0,75 мг и 1,5 мг был постоянным у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и составил примерно 19,2 л и 17,4 л.

Метаболизм

Предполагают, что дулаглутид распадается на составляющие аминокислоты по общим путями катаболизма протеинов.

Выведение

Средний клиренс дулаглутиду 0,75 мг и 1,5 мг в устойчивом состоянии составил соответственно 0,073 л/ч и 0,107 л/ч, а период полувыведения - 4,5 суток и 4,7 суток.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Возраст пациента не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетические и фармакодинамические свойства дулаглутиду.

Пол и расовая принадлежность

Пол и расовая принадлежность пациента не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетические свойства дулаглутиду.

Вес или индекс массы тела

Фармакокинетические анализы показали статистически значимое обратная связь между весом или индексом массы тела (ИМТ) и концентрацией дулаглутиду, отсутствуя клинически значимое влияние веса тела или индекса массы тела на гликемический контроль.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетику дулаглутиду оценивали в клиническом фармакологическом исследовании, и она оказалась в целом аналогичной у здоровых субъектов и у пациентов с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени (CrCl CKD-EPI] 2) профиль фармакокинетики препарата Трулисити 0,75 мг и 1,5 мг, что применяется один раз в неделю, был аналогичен таковому, наблюдавшийся в других исследованиях. Эти клинические исследования не включали пациентов с терминальной стадией болезни почек.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетику дулаглутиду оценивали в клиническом фармакологическом исследовании, где субъекты с нарушениями функции печени показали статистически значимое снижение концентрации дулаглутиду до 30% и до 33% соответственно для Cmax и AUC по сравнению со здоровыми контрольными субъектами. При повышении тяжести поражения печени отмечали рост tmax дулаглутиду. Однако, степень нарушения функции печени не коррелировал с концентрацией дулаглутиду. Эти эффекты были определены как такие, которые не имеют клинического значения.

Дети

Исследования фармакокинетики дулаглутиду у детей не проводились.

Трулисити показан для лечения взрослых с сахарным диабетом 2-го типа в виде:

Монотерапии

Когда только диета и физические нагрузки не обеспечивают надлежащего гликемического контроля у пациентов, которые не могут принимать метформин из-за непереносимости или наличии противопоказаний.

Дополнительной терапии

В сочетании с другими лекарственными средствами, снижающими уровень глюкозы, включая инсулин, когда их применение в сочетании с диетой и физическими нагрузками не обеспечивает надлежащего гликемического контроля.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 противопоказано пациентам с медуллярной карциномой щитовидной железы в анамнезе и пациентам с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2. Следует информировать пациентов о потенциальном риске развития медуллярной карциномы щитовидной железы при применении Трулисити и сообщить их о симптомах опухолей щитовидной железы (например увеличение размера шеи, дисфагия, одышка, постоянная охриплость голоса). Не установлено преимуществ рутинного контроля уровня кальцитонина в сыворотке крови или проведения ультразвукового исследования щитовидной железы для ранней диагностики медуллярного карциномы щитовидной железы у пациентов, принимающих Трулисити.

Дулаглутид задерживает опорожнение желудка и может влиять на скорость всасывания лекарственных средств, введенных одновременно пероральным путем. Дулаглутид следует применять с осторожностью пациентам, принимающим пероральные лекарственные средства, требующие быстрого желудочно-кишечного всасывания. Для некоторых фармацевтических композиций замедленного высвобождения более длительное пребывание в желудке может увеличить высвобождение лекарственного средства и незначительно продлить его действие.

Парацетамол

После предварительно введенной дозы 1 мг и 3 мг дулаглутиду Cmax парацетамола снижалась соответственно на 36% и 50%, а средний tmax наступал позже (соответственно через 3 и 4:00). После одновременного приема вместе с 3 мг дулаглутиду в устойчивом состоянии не отмечали статистически значимой разницы AUC (0-12), Cmax или tmax парацетамола. При одновременном приеме с дулаглутидом коррекция дозы парацетамола не нужна.

Аторвастатин

Одновременное применение дулаглутиду и аторвастатина снижало Cmax и AUC (0-∞) аторвастатина и его основного метаболита ο-гидроксиаторвастатину на 70% и 21% соответственно. Средний t1 / 2 после применения дулаглутиду для аторвастатина и ο-гидроксиаторвастатину повышался соответственно на 17% и 41%. Эти результаты не имеют клинического значения. При одновременном приеме с дулаглутидом коррекция дозы аторвастатина не нужна.

Дигоксин

После одновременного применения равновесной дозы дигоксина и 2 последовательных доз дулаглутиду общая концентрация (AUC) i tmax дигоксина не изменялись, а Cmax снижалась на 22%. Ожидается, что такое изменение не будет иметь клинических последствий. При одновременном приеме с дулаглутидом коррекция дозы дигоксина не нужна.

Антигипертензивные средства

Одновременное применение многократных доз дулаглутиду с равновесной дозой лизиноприла не вызывало клинически значимых изменений AUC или Cmax лизиноприла. В день 3-й и день 24-й этого исследования отмечали статистически значимую задержку tmax лизиноприла примерно в 1:00. При одновременном приеме единичной дозы дулаглутиду и метопролола AUC i Cmax метопролола повышались соответственно на 19% и 32%. Tmax метопролола продлевался на 1:00, однако это изменение не была статистически значимой. Эти изменения не имеют клинического значения. Следовательно, при одновременном приеме с дулаглутидом коррекция дозы лизиноприла или метопролола не нужна.

Варфарин

Одновременное применение дулаглутиду не влияло на концентрации S- i R-варфарина, Cmax R-варфарина оставалась без изменений, а Cmax S-варфарина снижалась на 22%. AUCINR повышалась на 2%, что вряд ли является клинически значимым явлением. Не наблюдалось влияния на максимальное международное нормализованное отношение (INRmax). Время реакции международного нормализованного отношения (tINRmax) задерживался на 6:00, что соответствовало задержке tmax примерно на 4 и 6:00 для соответствии S- i R-варфарина. Эти изменения не имеют клинического значения. При одновременном приеме с дулаглутидом коррекция дозы варфарина не нужна.

Оральные контрацептивы

Одновременное применение дулаглутиду с оральными контрацептивами (норгестимат 0,18 мг / этинилэстрадиол 0,025 мг) не влияло на общую концентрацию норэлгестромина и этинилэстрадиола. Для норэлгестромина и этинилэстрадиола отмечали статистически значимое снижение Cmax на 26% и 13% соответственно и задержку tmax на 2:00 и 0,230 часа соответственно. Эти изменения не имеют клинического значения. При одновременном приеме с дулаглутидом коррекция дозы оральных контрацептивов не нужна.

Метформин

После одновременного применения многократных доз дулаглутиду с равновесной дозой метформина (форма немедленного высвобождения) AUC метформина повышалась до 15%, а Cmax снижалась до 12%, при этом изменений tmax НЕ отмечали. Такие изменения соответствовали задержке опорожнения желудка под действием дулаглутиду, они были в пределах фармакокинетического вариабельности для метформина и не определены как клинически значимые. При одновременном приеме с дулаглутидом коррекция дозы метформина немедленного высвобождения не нужна.

Ситаглиптин

При одновременном применении с единичной дозой дулаглутиду концентрация ситаглиптину без изменений. После одновременного применения с 2 последовательными дозами дулаглутиду AUC (0-t) и Cmax ситаглиптину сократились на 7,4% и 23,1% соответственно. После одновременного применения с дулаглутидом tmax ситаглиптину повысился примерно на 0,5 часа.

В течение 24-часового периода ситаглиптин может вызвать угнетение дипептидилпептидазы-4 до 80%. Одновременное применение дулаглутиду с ситаглиптином повышало концентрацию дулаглутиду и Cmax примерно на 38% и 27% соответственно, а среднее tmax повышалось примерно на 24 часа. Итак, дулаглутид имеет высокий уровень защиты против инактивации дипептидилдипептидазою-4. Такое повышение концентрации может усиливать влияние дулаглутиду на уровень глюкозы в крови.

Дулаглутид не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1-го типа или для лечения диабетического кетоацидоза. Дулаглутид не является заменителем инсулина. Сообщалось о случаях диабетического кетоацидоза в инсулинозависимых пациентов после быстрого прекращения приема или уменьшения дозы. (См. Раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение Трулисити с базальным инсулином не исследовался.

Препарат не рекомендуется в качестве терапии первой линии для пациентов, которые не достигают должного контроля уровня глюкозы в крови с помощью диеты и физических нагрузок, поскольку точно не установлено, являются ли данные по развитию опухолей с С-клеток у грызунов релевантными для людей. Лекарственные средства класса агонистов рецепторов ГПП-1 следует назначать только пациентам, для которых польза от назначения превышает возможные риски.

Обезвоживание

Обезвоживания, которое иногда приводит к острой почечной недостаточности или ухудшению функции почек, может сообщаться в пациентов, принимающих дулаглутид, особенно в начале лечения. Многие из сообщенных побочных реакций со стороны функции почек возникали у пациентов, имевших случаи тошноты, рвоты, диареи или обезвоживания. Пациенты, принимающие дулаглутид должны быть проинформированы о потенциальный риск обезвоживания, в частности относительно побочных реакций со стороны пищеварительной системы и принять меры по его предотвращения.

Применение дулаглутиду не изучались у пациентов с тяжелыми желудочно-кишечными болезнями, включая тяжелый Гастропарез, и поэтому препарат не рекомендуется таким пациентам.

Острый панкреатит

Применение агонистов ГПП-1 рецепторов было ассоциировано с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях сообщалось об остром панкреатите, ассоциированный с дулаглутидом.

Пациентов следует сообщать о характерные симптомы острого панкреатита. При подозрении на панкреатит прием дулаглутиду следует прекратить. При подтверждении панкреатита лечение дулаглутидом не следует обновлять. При отсутствии других симптомов панкреатита одно только повышение панкреатических ферментов не является прогностическим фактором острого панкреатита.

Следует рассмотреть другие виды противодиабетической терапии для пациентов с острым панкреатитом в анамнезе.

Гипогликемия

Пациенты, получающие дулаглутид в сочетании с сульфонилмочевины или инсулином, имеют повышенный риск гипогликемии. Его можно снизить, уменьшив дозу сульфонилмочевины или инсулина.

Неисследованные группы пациентов

Опыт применения препарата пациентам с застойной сердечной недостаточностью ограничен.

Содержание натрия

Этот медицинский препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1,5 мг, то есть фактически "не содержит натрия".

Беременность.

Данные о применении дулаглутиду беременным женщинам ограничены или отсутствуют. Исследования у животных показали репродуктивной токсичности препарата. Поэтому во время беременности применение дулаглутиду не рекомендуется.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется дулаглутид с грудным молоком человека. Нельзя исключить риск для новорожденного / младенца. Дулаглутид не следует применять во время кормления грудью.

Фертильность

Влияние дулаглутиду на фертильность человека не известен. У крыс после лечения дулаглутидом НЕ отмечали прямого влияния препарата на спаривание или фертильность.

Трулисити не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. При применении в комбинации с сульфонилмочевины или инсулином пациентам следует рекомендовать принимать меры по предупреждению гипогликемии во время управления автотранспортом и работы с механизмами.

Дозы

Монотерапия

Рекомендуемая доза составляет 0,75 мг один раз в неделю.

Дополнительная терапия

Рекомендуемая доза составляет 1,5 мг один раз в неделю.

Для потенциально чувствительных групп пациентов, например лиц старше 75 лет начальная доза может быть 0,75 мг один раз в неделю.

Когда Трулисити добавляют к текущему лечения метформином и / или пиоглитазоном дозу метформина и / или пиоглитазона нельзя оставлять без изменений. Когда Трулисити добавляют к текущему лечения метформином и / или SGLT2i дозу метформина и / или SGLT2i можно не менять. Когда Трулисити добавляют к текущему лечения сульфонилмочевины или инсулином, следует рассмотреть необходимость снижения дозы сульфонилмочевины или инсулина, чтобы уменьшить риск гипогликемии (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Применение Трулисити не требует самоконтроля уровня глюкозы крови. Самоконтроль глюкозы крови необходимо для коррекции дозы сульфонилмочевины или инсулина, особенно когда начатая терапия Трулисити и доза инсулина снижается. Дозу инсулина рекомендуется снижать постепенно.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Однако опыт лечения пациентов старше 75 лет очень ограничен, поэтому для таких пациентов рекомендуется начальная доза 0,75 мг один раз в неделю.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней или тяжелой степени (рШКФ 90 и ≥ 15 мл/мин / 1,73 ^м2) коррекция дозы не требуется.

Опыт применения препарата пациентам в терминальной стадии почечной недостаточности (2) очень ограничен, поэтому Трулисити не рекомендуется для применения в этой группе пациентов (см. Разделы «Фармакологические» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Для пациентов с расстройствами функции печени коррекция дозы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность дулаглутиду для детей (в возрасте до 18 лет) не установлено. Информация отсутствует.

Трулисити вводят подкожно в область живота, бедра или предплечья. Препарат нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Препарат можно вводить в любое время суток независимо от приема пищи.

Если введение дозы пропущен, а до введения следующей дозы остается более 3 суток (72 часов), препарат следует ввести как можно быстрее. Если до введения следующей плановой дозы остается менее 3 суток (72 часов), дозу следует пропустить и следующую дозу ввести согласно графику лечения. В любом случае пациент может восстановить обычный режим приема раз в неделю.

День недели, в который вводится очередная доза, при необходимости можно изменить, если с момента предыдущего введения прошло 3 суток (72 часов) или более.

Инструкции по применению предварительно заполненной шприц-ручки Трулисити.

Перед применением предварительно заполненной шприц-ручки прочитайте внимательно и полностью Инструкции по применению предварительно заполненной шприц-ручки и Инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства. Обратитесь к врачу или медсестре по правильному введения лекарственного средства Трулисити.

• Шприц-ручка Трулисити - это предварительно заполнен готов к использованию устройство, предназначенное для однократного применения. Каждая шприц-ручка содержит одну недельную дозу лекарственного средства Трулисити. Каждая шприц-ручка предназначена для введения одной дозы.

• Трулисити вводится один раз в неделю. Возможно, Вам следует сделать отметку в Вашем календаре для напоминания о введении следующей дозы.

• После нажатия зеленой кнопки на шприц-ручке игла автоматически вводится в кожу, впрыскивается лекарственное средство и игла извлекается после завершения инъекции.

Перед применением шприц-ручки с лекарственным средством Трулисити.

1) Достаньте из холодильника. Оставляйте колпачок, закрывающий основу шприц-ручки до момента, когда будете готовы осуществить инъекцию.

2) Проверьте маркировку шприц-ручки и срок годности.

3) Осмотрите шприц-ручку. Не используйте шприц-ручку, если Вы заметили ее повреждения или лекарственное средство мутный, изменил окраску или содержит видимые частицы.

4) Подготовьтесь к инъекции, вымойте руки.

5) Выберите место инъекции. Места инъекций необходимо менять каждую неделю.

Применением шприц-ручки с лекарственным средством Трулисити.

рис.1

ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

1. Хранение и использование

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ.

Если Вы имеете проблемы со зрением, не используйте шприц-ручку без помощи лица, умеет пользоваться Трулисити.

Если зеленую кнопку введения лекарственного средства нажата до снятия колпачка, закрывающего основу, не снимайте колпачок и не используйте шприц-ручку. Утилизация шприц-ручку и сделайте инъекцию лекарственного средства, используя другую

Шприц-ручку.

Если Вы не уверены, исправна шприц-ручка, проверьте, получили Вы необходимую дозу лекарственного средства. Доза получена в полном объеме, если после завершения инъекции видно серую часть механизма. Вы можете связаться с представительством «Эли Лилли Восток СА» в Украине по телефону + 38-044-4902585 или по электронной почте lillyubm_safety@lilly.com для получения дальнейших инструкций. К этому времени храните Вашу шприц-ручку в безопасном месте во избежание случайного травмирования иглой.

Симптомы передозировки дулаглутидом в клинических исследованиях включали желудочно-кишечные расстройства и гипогликемию. При передозировке следует начать соответствующее поддерживающее лечение по клиническим симптомам.

Итог профиля безопасности

В проведенных клинических исследованиях II и III фазы 4006 пациентов получали дулаглутид в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами для снижения уровня глюкозы в крови. В клинических исследованиях чаще всего сообщали о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. В целом, по тяжести эти реакции были слабые или умеренные и носили временный характер.

Табличный перечень побочных реакций

Приведенные ниже побочные реакции были определены на основе данных клинических исследований II и III фазы и постмаркетинговых отчетов. Они приведены в таблице 1 в соответствии с Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA по классам систем органов и частоте (очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 - ≥ 1/1000 -

Таблица 1. Частота побочных реакций дулаглутиду

^# Согласно постмаркетинговых отчетов.

* Задокументированная симптоматическая гипогликемия с уровнем глюкозы в крови ≤ 3,9 ммоль / л.

† Только в случае применения дозы дулаглутиду 1,5 мг в день. Для дулаглутиду в дозе 0,75 мг частота нежелательной реакции соответствует следующей группе с меньшей распространенностью.

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия

При применении дулаглутиду 0,75 мг и 1,5 мг в виде монотерапии или одновременно с метформином или комбинацией метформина и пиоглитазона, частота зафиксированной симптоматической гипогликемии составила соответственно 5,9% и 10,9%, а ее уровень был 0,14 и 0 62 события / пациента / год соответственно. Ни одного эпизода тяжелой гипогликемии отмечено не было.

Частота зафиксированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутиду 0,75 мг и 1,5 мг в комбинации с сульфонилмочевины и метформином составила 39,0% и 40,3% соответственно, а уровень симптоматической гипогликемии составил 1,67 и 1,67 события / пациента / год. Частота случаев тяжелой гипогликемии была 0% и 0,7%, а уровень тяжелой гипогликемии составил 0,00 и 0,01 событий / пациент / год для каждого дозирования соответственно. Частота подтвержденной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутиду 1,5 мг в комбинации только с сульфонилмочевины составила 11,3%, уровень тяжелой гипогликемии отвечал 0,90 событий / пациент / год, случаев тяжелой гипогликемии зафиксировано не было.

Частота подтвержденной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутиду 1,5 мг в комбинации только с инсулином гларгин составила 35,3%, а уровень тяжелой гипогликемии - 3,38 событий / пациент / год. Частота случаев тяжелой гипогликемии составляла 0,7%, а уровень тяжелой гипогликемии - 0,01 событий / пациент / год.

Частота зафиксированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутиду 0,75 мг и 1,5 мг в комбинации с прандиального инсулином составила 83,3% и 80,0% соответственно, а уровень симптоматической гипогликемии составил 35,66 и 31,06 события / пациента / год. Частота случаев тяжелой гипогликемии была 2,4% и 3,4%, а уровень тяжелой гипогликемии составил 0,05 и 0,06 событий / пациент / год.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, которые наблюдались в течение 104 недель лечения дулаглутидом 0,75 мг и 1,5 мг, включали тошноту (12,9% и 21,2% соответственно), диарею (10,7% и 13 7% соответственно) и рвота (6,9% и 11,5% соответственно). Обычно эти явления были слабые или умеренные, пик наблюдался в первые 2 недели лечения, а частота быстро снижалась в течение следующих 4 недель, после чего частота оставалась относительно стабильной.

В исследованиях клинической фармакологии продолжительностью до 6 недель, которые проводились у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, большинство побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта отмечалась в течение первых 2-3 суток после применения начальной дозы, и они снижались со следующими дозами.

Острый панкреатит

Частота острого панкреатита в клинических исследованиях фазы II и III составила 0,07% для дулаглутиду по сравнению с 0,14% для плацебо и 0,19% для компараторов с дополнительной фоновой противодиабетическим терапией или без таковой.

Ферменты поджелудочной железы

Дулаглутид был ассоциирован со средним повышением исходного уровня панкреатических ферментов (липазы и / или панкреатического амилазы) от 11% до 21%. При отсутствии других симптомов острого панкреатита одно только повышение панкреатических ферментов не является прогностическим фактором острого панкреатита.

Рост частоты сердечных сокращений

При применении дулаглутиду 0,75 мг и 1,5 мг отмечали незначительное средний рост частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 2 и 4 удара в минуту и повышение частоты возникновения синусовой тахикардии на 1,3% и 1,4% соответственно при одновременном росте ЧСС ≥ 15 ударов в минуту.

Блокада первой степени / удлинение интервала PR

При применении дулаглутиду 0,75 мг и 1,5 мг отмечали незначительное средний рост против исходного уровня интервала PR на 2 и 3 мс и рост частоты AV-блокады первой степени на 1,5% и 2,4% соответственно.

Иммуногенность

В клинических исследованиях лечения дулаглутидом было ассоциировано с появлением антител против дулаглутиду с частотой 1,6%. Это указывает, что структурные изменения ГПП-1 и модифицированного IgG4, из которых состоит молекула дулаглутиду, вместе с высокой гомологией к нативного ГПП-1 и нативного IgG4 сводят к минимуму риск иммунного ответа на дулаглутид. Пациенты с антителами против дулаглутиду обычно имеют низкие титры этих антител, и хотя количество пациентов, у которых появились антитела против дулаглутиду, была низкой, анализ исследований ИИИ фазы свидетельствует об отсутствии четкого влияния антител против дулаглутиду на изменения HbA1c. Ни у одного пациента с системной гиперчувствительностью не было антител против дулаглутиду.

Гиперчувствительность

В клинических исследованиях фазы II и III случаи системной гиперчувствительности (например крапивница, отек) отмечали у 0,5% пациентов, получавших дулаглутид. О случаях анафилактической реакции за время пребывания дулаглутиду на рынке сообщалось редко.

Реакции в месте инъекции

Побочные реакции в месте инъекции отмечали у 1,9% пациентов, получавших дулаглутид. Потенциально иммуноопосредованных реакции в месте инъекции (например сыпь, эритема) отмечали у 0,7% пациентов, и они обычно были слабыми.

Прекращение приема через побочные реакции

В исследованиях продолжительностью 26 недель частота отмены препарата из-за побочных реакции составила 2,6% (0,75 мг) и 6,1% (1,5 мг) против 3,7% при применении плацебо. На протяжении всей продолжительности исследования (до 104 недель) частота прекращения лечения из-за побочных реакций при применении дулаглутиду составила 5,1% (0,75 мг) и 8,4% (1,5 мг). Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к прекращению приема дулаглутиду 0,75 мг и 1,5 мг, были тошнота (1,0% и 1,9% соответственно), диарея (0,5% и 0,6% соответственно) и рвота (0,4% и 0,6% соответственно), которые обычно наблюдались в первые 4-6 недель лечения.

2 года.

При использовании предварительно заполненную шприц-ручку можно хранить не более 14 суток при температуре не выше 30 °C.

Хранить при температуре от 2 ° до 8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

0,5 мл раствора в стеклянной шприце, вложенном в одноразовую шприц-ручку.

По 4 предварительно заполненных шприц-ручки в упаковке.

По рецепту.

Производство по полному циклу: производство лекарственной формы в шприцах, упаковка и маркировка, сбор шприц-ручки, контроль, выпуск серии готового лекарственного средства: Эли Лилли энд Компани. / Eli Lilly and Company.

Вторичная упаковка, контроль, разрешение на выпуск серии:

Эли Лилли Италия С. П. А. / Eli Lilly Italia SPA

Местонахождение производителей и их адреса мест осуществления деятельности.

Лилли Корпорейт Сентер, Индианаполис, Индиана, 46285, США / Lilly Corporate Center, Indianapolis, Indiana (IN) 46285, United States (USA).

В. Грамши, 731-733 - 50019 Сесто Фиорентино (ФИ), Италия / V.Gramsci, 731-733 - 50019 Sesto Fiorentino (FI), Italy.