Ринвок

Действующее вещество: упадацитиниб;

1 таблетка содержит упадацитиниба гемигидрата эквивалентно 15 мг упадацитиниба;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, гипромелоза, маннитол, кислота винная, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, спирт поливиниловый, макрогол, тальк, титана диоксид (Е 171), оксид железа черный (E 172), оксид.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: продолговатые двояковыпуклые таблетки фиолетового цвета с тиснением «a15» с одной стороны.

Иммуносупрессанты, селективные иммуносупрессанты, упада цитиниб.

Код ATX L04A A44.

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Упадацитиниб – это селективный и обратимый ингибитор янус-киназы (JAK). Янус-киназы – это внутриклеточные ферменты, участвующие в передаче сигналов цитокина или фактора роста и вовлеченные в целый ряд клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунное наблюдение. Семейство ферментов JAK состоит из четырех разновидностей – JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые действуют попарно для фосфорилирования и активации сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT). Такое фосфорилирование, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и клеточную функцию. Фермент JAK1 важен для передачи сигналов от воспалительных цитокинов, тогда как JAK2 важен для созревания эритроцитов, а сигналы JAK3 играют роль в иммунном надзоре и функции лимфоцитов.

В исследованиях с культурами клеток человека было показано, что упадацитин предпочтительно ингибирует передачу сигналов через JAK1 или JAK1/3 с более высокой функциональной селективностью, чем в отношении цитокиновых рецепторов, передающих сигнал через пары JAK2. Развитие атопического дерматита обуславливают провоспалительные цитокины (включая IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 и IFN-γ), передающие сигналы через путь JAK1. Ингибирование JAK1 упадацитинибом уменьшает передачу сигнала от многих медиаторов, обуславливающих признаки и симптомы атопического дерматита, такие как экзематозное поражение кожи и зуд.

Ингибирование фосфорилирования STAT3, индуцированного интерлейкином IL-6, и STAT5, индуцированного IL-7.

У здоровых добровольцев введение упадацитиниба (в форме с немедленным высвобождением активного вещества) вызывало зависимое от дозы и концентрации ингибирования фосфорилирования STAT3, индуцированного IL-6 (JAK1/JAK2), и STAT5, индуцированного IL-7 (JAK1/JAK3), в эти. Максимальное ингибирование наблюдалось через 1 ч после применения лекарственного средства, а возвращалось к исходному уровню в конце интервала между введениями.

Лимфоциты.

У пациентов с ревматоидным артритом во время лечения упадацитинибом в период до недели 36 наблюдалось незначительное транзиторное увеличение среднего абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с начальным количеством, а при дальнейшем лечении происходило постепенное уменьшение количества лимфоцитов с полным или почти полным возвратом к начальному уровню.

Высокочувствительный C-реактивный белок.

У пациентов с ревматоидным артритом при лечении упадацитинибом снижение средней концентрации высокочувствительного C-реактивного белка по сравнению с начальным уровнем происходило уже на неделе 1 лечения и сохранялось в течение всего периода лечения.

Исследование вакцины

Влияние упадацитиниба на гуморальный ответ после введения инактивированной пневмококковой полисахаридной конъюгированной вакцины (тринадцативалентной, адсорбированной) оценивали у 111 пациентов с ревматоидным артритом при стабильном лечении упадацитинибом в дозе 15 мг (n = 8n). 97% пациентов (n=108) одновременно принимали метотрексат. Вакцинация вызвала удовлетворительный гуморальный ответ у 67,5% (95% доверительный интервал (ДИ): 57,4, 77,5) и 56,5% (95% ДИ: 36,3, 76,8) пациентов, получавших упадацитин 15 и 30 мг соответственно.

Фармакокинетика

В диапазоне терапевтических доз экспозиция упадацитиниба в плазме крови пропорциональна введенной дозе. После многократного введения один раз в сутки равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4 дней при минимальном накоплении.

Абсорбция.

После перорального применения в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия упадацитин абсорбируется со средним показателем Tmax от 2 до 4 часов. При применении упадацитиниба при приеме пищи с высоким содержанием жиров не выявлено клинически значимого влияния на экспозицию упадацитиниба (величина AUC повышалась на 29%, а величина Cmax повышалась на 39%). В клинических исследованиях пациенты принимали упадацитин независимо от приема пищи. В условиях in vitro было показано, что упадацитин является субстратом для транспортеров P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы.

Деление.

С белками плазмы крови связывается 52% дозы упадацитиниба. Упадацитин равномерно распределяется между плазмой и клеточными компонентами крови, о чем свидетельствует соотношение распределения в крови и плазме, равное 1,0.

Метаболизм.

Метаболизм упадацитиниба опосредуется ферментом CYP3A4 с возможным незначительным влиянием фермента CYP2D6. Фармакологическая активность упада цитиниба обуславливается начальной молекулой. В исследовании с применением человеком препарата с радиоактивной меткой количество неизмененного упадацитиниба составляло 79% от общей радиоактивности в плазме крови, а количество основного метаболита (продукт моноокисления с последующей глюкуронидацией) составило 13% от общей радиоактивности в плазме крови. Не были обнаружены активные метаболиты упадацитиниба.

Вывод.

После однократного введения [ ¹⁴ С]-упадацитиниба с немедленным высвобождением упадацитиниб выводился преимущественно в виде неизмененного исходного вещества с мочой (24%) и калом (31%). Приблизительно 34% от введенной дозы упада цитиниба выводилось в виде метаболитов. Средний конечный период полувыведения упада цитиниба составлял от 9 до 14 часов.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек.

При применении упадацитиниба значения AUC были на 18%, 33% и 44% выше у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (предполагаемая скорость клубочковой фильтрации 60–89 мл/мин/1,73 м ² ), средней степени (предполагаемая скорость клубочковой фильтрации. -59 мл/мин/1,73 м ² ) и тяжелой степени (предполагаемая скорость клубочковой фильтрации 15-29 мл/мин/1,73 м ² ) соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Cmax упадацитиниба была подобна у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с нарушением функции почек. Почечная недостаточность легкой или средней степени клинически значимо не влияет на экспозицию упадацитиниба при применении препарата 1 раз в сутки в дозе 15 мг или 30 мг. Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени рекомендуемая доза составляет 15 мг 1 раз в сутки.

Нарушение функции печени.

Нарушение функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда – Пью) и средней степени (класс В по классификации Чайлда – Пью) не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию упадацитиниба. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени показатели AUC упадацитиниба были соответственно на 28% и 24% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У пациентов с незначительным нарушением функции печени показатель Cmax упада цитиниба не изменялся, а у пациентов с умеренным нарушением функции печени он на 43% превышал соответствующую величину у пациентов с нормальной функцией печени. Применение упадацитиниба пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда – Пью) не изучалось.

Дети.

Фармакокинетика упадацитиниба у пациентов детского возраста с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом еще не исследована.

Фармакокинетика упадацитиниба и его концентрации в равновесном состоянии сходны у взрослых и детей в возрасте 12-17 лет с атопическим дерматитом. Дозировку для пациентов детского возраста с массой тела от 30 до 40 кг определяли с помощью популяционной фармакокинетической модели и имитационного моделирования.

Фармакокинетика упада цитиниба у пациентов детского возраста (

Субъективные факторы.

Возраст, пол, масса тела, раса и этническая принадлежность пациента клинически значимо не влияли на экспозицию упадацитиниба. Данные по фармакокинетике упадацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и атопическим дерматитом согласовываются между собой.

Ревматоидный артрит

РИНВОК показан для лечения ревматоидного артрита средней и высокой степени активности у взрослых пациентов, когда адекватный ответ не был получен или существует непереносимость одного или нескольких противоревматических препаратов, модифицирующих течение заболевания (DMARDs – disease-modifying antirheumatic drugs).

РИНВОК можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Псориатический артрит

РИНВОК показан для лечения активного псориатического артрита у взрослых пациентов, у которых отмечается неадекватный ответ или непереносимость одного или нескольких противоревматических препаратов, модифицирующих течение заболевания. РИНВОК можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Анкилозирующий спондилит

РИНВОК показан для лечения активного анкилозивного спондилита у взрослых пациентов с неадекватным ответом на стандартную терапию.

Атопический дерматит

РИНВОК показан для лечения средней тяжести и тяжелого атопического дерматита у взрослых и детей от 12 лет, которые являются кандидатами для системной терапии.

· Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

· активный туберкулез или другие активные серьезные инфекции.

· тяжелое нарушение функции печени.

· беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Возможно влияние других лекарственных средств на фармакокинетику упада цитиниба.

Метаболизм упада цитиниба происходит, главным образом, с помощью фермента CYP3A4. Поэтому на концентрацию упадацитиниба в плазме могут влиять лекарственные средства, сильно подавляющие или индуцирующие активность фермента CYP3A4.

Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4

Уровень экспозиции упадацитиниба увеличивается при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, внеконазол, вориконазол и кларитромицин). В клиническом исследовании одновременное применение упадацитиниба с кетоконазолом приводило к увеличению показателей Cmax и AUC (площадь под кривой) упадацитиниба соответственно на 70% и 75%. Упадацитиниб в дозе 15 мг один раз в сутки следует применять с осторожностью пациентам, постоянно принимающим лекарственные средства, являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4. Упадацитиниб в дозе 30 мг один раз в сутки не рекомендуется применять пациентам, постоянно принимающим лекарственные средства, являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4. При длительном применении необходимо рассмотреть возможность лечения другим средством, не являющимся сильным ингибитором CYP3A4.

Одновременное применение с индукторами CYP3A4.

При одновременном применении упадацитиниба с сильными индукторами CYP3A4 (например, с рифампицином и фенитоином) экспозиция упадацитиниба уменьшается, что может привести к снижению его терапевтического эффекта. В клиническом исследовании одновременное применение упадацитиниба после многократного введения рифампицина (сильного индуктора CYP3A) приводило к снижению показателей Cmax и AUC упадацитиниба соответственно на 50% и 60%. В случае назначения упадацитиниба вместе с сильным индуктором CYP3A4 рекомендуется наблюдать состояние пациента для выявления возможных изменений активности заболевания.

Метотрексат и лекарственные средства, изменяющие рН (например, антацидные средства или ингибиторы протонной помпы), не влияют на концентрацию упадацитиниба в плазме.

Способность упада цитиниба влиять на фармакокинетику других лекарственных средств.

У здоровых добровольцев многократное применение упадацитиниба в дозе 30 мг один раз в сутки сопровождалось незначительным влиянием на экспозицию мидазолама (чувствительный субстрат CYP3A) в плазме крови (снижение на 26% показателей AUC и Cmax мидазолама), указывая на то, что упадациты0 один раз в сутки может оказывать слабое индукционное действие на CYP3A. В клиническом исследовании у здоровых добровольцев многократное применение упадацитиниба в дозе 30 мг раз в сутки приводило к уменьшению показателей AUC розувастатина и аторвастатина соответственно на 33% и 23%, а также к уменьшению показателя Cmax розувастатина на 23%. Упадацитин не оказывал ответного влияния на Cmax аторвастатина или на экспозицию ортогидроксиаторвастатина (основной активный метаболит аторвастатина) в плазме крови. При одновременном применении с упадацитинибом не требуется коррекция дозы розувастатина, аторвастатина или субстратов CYP3A.

Упадацитин значимо не влиял на экспозиции в плазме крови этинилэстрадиола, левоноргестрела, метотрексата или лекарственных средств, которые являются субстратами для метаболизма с помощью ферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP.

Иммуносупрессанты.

Во время клинических исследований не изучали взаимодействия с другими мощными иммуносупрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус, а также с биологическими противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания или другими ингибиторами Янус-киназы (JAK). Поэтому применение такой комбинации не рекомендовано из-за возможного риска появления аддитивной иммуносупрессии.

Серьезные инфекции.

При применении упадацитиниба сообщалось о случаях серьезных и иногда летальных инфекций. Наиболее частыми серьезными инфекциями, о которых сообщалось при применении упадацитиниба, были пневмония и воспаление подкожно-жировой клетчатки. У некоторых пациентов, применявших упадацитин, отмечались случаи бактериального менингита. Среди оппортунистических инфекций во время применения упадацитиниба сообщалось о случаях туберкулеза, мультидерматомного опоясывающего герпеса, орального/эзофагеального кандидоза и криптококкоза.

Лечение упадацитинибом не следует начинать пациентам с активными серьезными инфекциями, включая локализованные инфекции.

Перед началом применения упадацитиниба необходимо учесть риски и преимущества такого лечения для пациентов:

· с хроническими или рецидивирующими инфекциями,

· с перенесенным туберкулезом,

· с серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе,

· проживавшие или путешествовавшие в районах, эндемичных по туберкулезу или микозам;

· с сопутствующими состояниями, при которых может повышаться риск развития инфекции.

Во время и после лечения упадацитинибом рекомендуется внимательно наблюдать состояние пациента относительно выявления проявлений и симптомов инфекции. В случае развития серьезной или оппортунистической инфекции лечение упадацитинибом нужно приостановить. Пациенту, у которого при применении упадацитиниба развивается новая инфекция, необходимо безотлагательное полное диагностическое обследование, обычно проводимое для иммунокомпроментированных пациентов; следует начать соответствующее противомикробное лечение с тщательным наблюдением за состоянием больного. Если ответ на противомикробную терапию отсутствует, то лечение упадает цинибом нужно приостановить. После взятия инфекции под контроль лечения упадацитинибом можно восстановить.

Поскольку у лиц старше ≥65 лет более высокая заболеваемость инфекциями, лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.

Туберкулез.

Перед началом лечения упадацитинибом пациентов следует обследовать наличие туберкулеза. Упадацитин не следует применять пациентам с активным туберкулезом. Для пациентов с ранее не леченной латентной формой туберкулеза и для пациентов с факторами риска развития туберкулезной инфекции рекомендовано до начала лечения упадацитинибом рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии.

Для принятия решения о проведении противотуберкулезной терапии конкретному пациенту рекомендовано проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения туберкулеза.

Рекомендуется наблюдать за состоянием пациентов развития признаков и симптомов туберкулеза, в том числе у пациентов, у которых не было выявлено латентной туберкулезной инфекции до начала терапии.

Реактивация вирусных зараз.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях реактивации вирусных инфекций, включая случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса). Риск возникновения опоясывающего герпеса был выше у пациентов, получавших лечение упадацитинибом в Японии. Если у пациентов появляется опоясывающий герпес, следует рассмотреть возможность приостановления лечения упадацитинибом до исчезновения проявлений этой инфекции.

Перед началом и во время лечения упадацитинибом рекомендуется провести скрининг на наличие вирусного гепатита и мониторинг его реактивации. В клинические исследования не включали пациентов с положительным результатом анализа на наличие антител к вирусу гепатита С и наличие РНК вируса гепатита С. В клинические исследования также не включали пациентов с положительным результатом анализа на наличие поверхностного антигена вируса гепатита В или ДНК вируса гепатита В. Если во время приема упадацитиниба у пациента обнаружена ДНК вируса гепатита В, то следует проконсультироваться с врачом-гепатологом.

Вакцинация.

Отсутствуют данные о реакции на вакцинацию живыми вакцинами у пациентов, принимающих упадацитин. Во время или непосредственно перед началом лечения упадацитинибом не рекомендуется применять живые аттенуированные вакцины. Перед началом лечения упадацитинибом рекомендовано провести пациенту все необходимые вакцинации согласно текущему графику иммунизации в соответствии с современными рекомендациями по вакцинациям, включая проведение профилактической вакцинации против опоясывающего герпеса (в разделе « Фармакодинамика » приведена информация об инактивированной пневмококковой полисахаридной и его одновременного применения с упада цитином).

Злокачественные новообразования.

У пациентов с ревматоидным артритом увеличивается риск появления злокачественных новообразований, включая лимфому. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств может приводить к повышению риска появления злокачественных заболеваний, включая лимфому. Клинические данные пока ограничены, а долгосрочные исследования еще продолжаются.

В клинических исследованиях упада цитиниба отмечались случаи появления злокачественных новообразований. Перед началом применения упадацитиниба пациентам со злокачественным новообразованием, за исключением успешно вылеченного немеланомного рака кожи, или при рассмотрении вопроса о продолжении применения упадацитиниба пациентам со злокачественным новообразованием необходимо тщательно взвесить все риски и преимущества такого лечения.

Немеланомный рак кожи.

Сообщалось о случаях появления немеланомного рака кожи у пациентов, которых лечили упада цитинибом. Пациентам с повышенным риском появления рака кожи рекомендуется проводить периодическое обследование кожи.

Отклонение показателей крови.

В клинических исследованиях случаи абсолютного количества нейтрофилов 9 клеток/л, абсолютного количества лимфоцитов 9 клеток/л и уровней гемоглобина 9 клеток/л, абсолютное количество лимфоцитов составляет 9 клеток/л или уровень гемоглобина составляет

Дивертикулит

В ходе клинических испытаний и в постмаркетинговый период сообщалось о случаях дивертикулита. Дивертикулит может вызвать перфорацию желудочно-кишечного тракта. Упадацитин следует применять с осторожностью пациентам с дивертикулярной болезнью, особенно тем, кто постоянно принимает сопутствующие препараты, связанные с повышенным риском дивертикулита: нестероидные противовоспалительные препараты, кортикостероиды и опиоиды. Пациентам с появлением новых признаков и симптомов в области брюшной полости необходимо немедленно провести обследование с целью раннего выявления дивертикулита для предотвращения перфорации желудочно-кишечного тракта.

Сердечно-сосудистый риск.

Пациенты с ревматоидным артритом имеют повышенный риск сердечно-сосудистых нарушений. У пациентов, которым проводится лечение упадацитинибом, рекомендуется контролировать факторы риска (например, гипертензию, гиперлипидемию) в соответствии с общепринятыми стандартами.

Липиды.

Лечение упадацитиниба сопровождалось дозозависимым повышением уровней липидов, включая общий холестерин, холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). При лечении статинами повышенное содержание холестерина ЛПНП снижалось до уровня перед лечением упадацитинибом, но имеющиеся доказательства ограничены. Влияние такого повышения уровней липидов на показатель сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не установлено.

Повышение активности трансаминаз печени.

Лечение упадацитиниба сопровождалось более частым повышением концентрации ферментов печени по сравнению с применением плацебо.

Оценивают уровень концентрации ферментов печени в начале и во время лечения в соответствии со стандартами ведения пациентов. В случае повышения концентрации ферментов печени рекомендуется как можно скорее выяснить причину, чтобы выявить возможные случаи медикаментозного поражения печени.

Если во время стандартного наблюдения у пациента будет выявлено повышение АЛТ или АСТ и возникнет подозрение на медикаментозное поражение печени, то лечение упадацитинибом следует приостановить до исключения этого диагноза.

Венозная тромбоэмболия.

Сообщалось о случаях тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЕ) у пациентов, принимавших ингибиторы Янус-киназы (JAK), включая упадацитиниб. Упадацитин следует применять с осторожностью пациентам с высоким риском ТГВ/ЛЕ. При оценке риска возникновения у пациента ТГВ/ЛЭ необходимо учитывать такие факторы как пожилой возраст, ожирение, наличие ТГВ/ЛЭ в анамнезе, проведение серьезной операции, длительная иммобилизация. В случае появления клинических признаков ТГВ/ЛЭ необходимо прекратить лечение упадацитинибом и немедленно провести обследование с последующим назначением соответствующего лечения.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

В ходе клинических исследований лекарственного средства РИНВОК сообщалось о случаях перфораций ЖКТ, однако роль ингибирования JAK в их возникновении неизвестна. В этих исследованиях многие пациенты с ревматоидным артритом получали сопутствующую терапию, включавшую нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

РИНВОК следует с осторожностью применять пациентам, у которых возможен повышенный риск возникновения перфораций ЖКТ (например, пациенты с дивертикулитом в анамнезе или принимающие НПВП).

Пациенты, которые жалуются на появление абдоминальных симптомов, следует немедленно обследовать для раннего выявления перфораций ЖКТ.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 нед после приема последней дозы упадацитиниба. Пациенток младенческого возраста и/или их родителей/опекунов следует предупредить о необходимости обратиться к своему врачу, если во время лечения упадацитинибом у пациентки наступит первая менструация.

Беременность.

Данные о применении упадацитиниба беременным женщинам отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных отмечались признаки токсического воздействия на репродуктивную функцию. У крыс и кроликов упадацитиниб оказывал тератогенное влияние, приводя к нарушению развития костной системы у плодов крыс и нарушению деятельности сердца у плодов кроликов, подвергавшихся внутриутробному влиянию этого препарата.

Упадацитин противопоказан во время беременности.

Если пациентка забеременеет при приеме упадацитиниба, то ее необходимо сообщить о потенциальном риске для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, упадают ли циниб или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Имеющиеся данные о фармакодинамике/токсичности у животных указывают на попадание упада цитиниба в молоко.

Наличие риска для новорожденных/младенцев нельзя исключить.

Упадацитин не рекомендуется применять во время кормления грудью. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении лечения упадацитинибом с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для матери.

Фертильность.

Воздействие упадка цитиниба на фертильность человека не оценивали. В экспериментах на животных не было обнаружено влияния на фертильность.

Упадацитин не влияет или оказывает лишь незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лечение упадацитиниба должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт диагностики и лечения состояний, при которых показано применение упадацитиниба.

Дозы

Рекомендуемая доза упада цитиниба составляет 15 мг один раз в сутки.

Для пациентов с анкилозирующим спондилитом, у которых после 16 недель лечения не появляется клинический ответ, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. У некоторых пациентов, у которых наблюдался исходный частичный ответ на лечение, далее при продолжении лечения после 16 недель ответ может улучшиться.

Атопический дерматит

Взрослые

Рекомендуемая доза упадацитиниба составляет 15 мг или 30 мг один раз в сутки в зависимости от клинической картины в каждом частном случае.

• Доза 30 мг один раз в сутки может быть целесообразна для пациентов с тяжелой формой заболевания.

• Доза 30 мг один раз в сутки может быть целесообразна для пациентов, у которых отмечался неадекватный ответ при применении дозы 15 мг раз в сутки.

• Следует рассмотреть низкую эффективную дозу для поддерживающей терапии.

Для пациентов от 65 лет рекомендуемая доза составляет 15 мг один раз в сутки.

Дети (12–17 лет)

Рекомендуемая доза упада цитиниба для детей с массой тела не менее 30 кг составляет 15 мг один раз в сутки.

Сопутствующая топическая терапия

Упадацитин можно применять отдельно или в комбинации с топическими кортикостероидами. Топические ингибиторы кальциневрина можно наносить на чувствительные участки, такие как лицо, шея, участки интертригинозные и участки половых органов.

При отсутствии терапевтического эффекта после 12 недель лечения следует рассмотреть целесообразность прекращения приема упадацитиниба.

Начало применения препарата

Лечение не следует начинать пациентам с абсолютным количеством лимфоцитов (АКЛ) менее 9 клеток/л, абсолютным количеством нейтрофилов (АКН) менее 9 клеток/л или пациентам с уровнем гемоглобина (Hb) меньше

Прерывание лечения.

Если у пациента развивается серьезная инфекция, лечение следует приостановить, пока инфекция не будет взята под контроль.

Прерывание лечения также может потребоваться при появлении отклонений лабораторных показателей, как описано в таблице 1.

Таблица 1

Лабораторные показатели и рекомендации по их мониторингу

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

При атопическом дерматите пациентам от 65 лет не рекомендуются дозы свыше 15 мг 1 раз в сутки. Данные по применению пациентам в возрасте от 75 лет ограничены.

Пациенты с нарушением функции почек.

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек не требуется коррекция дозы. Данные по применению упадацитиниба пациентам с тяжелым нарушением функции почек ограничены. Упадацитиниб в дозе 15 мг один раз в сутки следует применять с осторожностью пациентам с тяжелым нарушением функции почек. Упадацитиниб в дозе 30 мг 1 раз в сутки не рекомендуется применять пациентам с тяжелым нарушением функции почек. Применение упадацитиниба пациентам с терминальной стадией заболевания почек не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени.

Пациентам с легкой (класс A по классификации Чайлда – Пью) или умеренным (класс В по классификации Чайлда – Пью) степенью нарушения функции печени не требуется коррекция дозы. Упадацитин не рекомендуется применять пациентам с тяжелым (класс С по классификации Чайлда - Пью) нарушением функции печени.

РИНВОК применяют перорально один раз в сутки, независимо от приема пищи в любое время суток. Таблетки следует проглатывать целиком, не разламывать, не измельчать и не разжевывать, чтобы назначенная доза была получена полностью.

Дети.

Безопасность и эффективность применения РИНВОК детям младше 12 лет с атопическим дерматитом не установлены. Данные отсутствуют. Также нет данных по клинической экспозиции у детей с массой тела

Безопасность и эффективность применения РИНВОКА детям (от 0 до 18 лет) с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

В клинических исследованиях упадацитиниб применяли один раз в сутки в дозах до 60 мг, эквивалентных суточным величинам AUC. Побочные реакции были сравнимы с таковыми при применении упадацитиниба в меньших дозах, и специфических признаков токсичности не было обнаружено. Приблизительно 90% упадацитиниба выводится из системного кровообращения в течение 24 ч после применения (в пределах диапазона доз, которые оценивались в клинических исследованиях). При передозировке рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для выявления возможных признаков и симптомов побочных реакций. Пациентам, у которых появляются побочные реакции, следует проводить соответствующее лечение.

Краткое описание профиля безопасности.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях при ревматоидном артрите, псориатическом артрите и анкилозивном спондилите наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 2% пациентов по крайней мере с одним из показаний с наивысшим показателем среди представленных показаний) при приеме упадацитиниба 1 в дозе ,5 %), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови (8,6 %), повышение уровня аланинтрансаминазы (4,3 %), бронхит (3,9 %), тошнота (3,5 %), кашель (2, 2%), повышение уровня аспартаттрансаминазы (2,2%) и гиперхолестеринемия (2,2%).

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях при атопическом дерматите побочными реакциями, которые чаще всего встречались (≥ 2% пациентов) при приеме упадацитиниба в дозе 15 мг или 30 мг, были инфекции верхних дыхательных путей (25,4%), акне (15,1%) ), простой герпес (8,4%), головная боль (6,3%), повышение уровня КФК (5,5%), кашель (3,2%), фолликулит (3,2%), боль в животе (2,9%), тошнота (2,7%), нейтропения (2,3%), пирексия (2,1%) и грипп (2,1%).

Наиболее частыми тяжелыми побочными реакциями были серьезные инфекции.

Профиль безопасности упадацитиниба при длительном лечении в целом походил на профиль безопасности в течение плацебо-контролируемого периода в исследованиях при различных показаниях.

Список побочных реакций в виде таблицы.

Нижеследующий перечень побочных реакций был составлен на основании данных, полученных во время клинических исследований.

Частота побочных реакций определена по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 2

^А Представлен как групповой термин.

^b В исследованиях при атопическом дерматите частота бронхита, гиперхолестеринемии, повышение АЛТ и АСТ были нечастыми.

^c В исследованиях при ревматологических заболеваниях часто наблюдалось акне и нечасто крапивница.

Описание неких побочных реакций.

Ревматоидный артрит

Инфекции.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых пациенты получали базисную терапию противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания, частота появления инфекций в течение 12/14 недель в группе пациентов, принимавших упадацитин в дозе 15 мг, составляла 27,4% по сравнению с 20 ,9% в группе пациентов, принимавших плацебо. В метотрексат-контролируемых исследованиях частота появления инфекций в течение 12/14 недель в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг составляла 19,5% по сравнению с 24,0% в группе применения метотрексата. При длительной оценке в группе применения упадацитиниба в дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях III фазы (2630 пациентов) общая частота появления инфекций составила 93,7 случая на 100 пациенто-лет.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в которых пациенты получали базисную терапию противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания, частота появления серьезных инфекций в течение 12/14 недель в группе пациентов, принимавших упадацитин в дозе 15 мг, составляла 1,2% по сравнению с 0 ,6% в группе применения плацебо В метотрексат-контролируемых исследованиях частота появления серьезных инфекций в течение 12/14 недель в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг составляла 0,6% по сравнению с 0,4% в группе применения метотрексата. При длительной оценке в группе применения упадацитиниба в дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях III фазы общая частота появления серьезных инфекций составила 3,8 случая на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьезной инфекцией была пневмония. При длительном применении упадацитиниба частота появления серьезных инфекций оставалась стабильной.

Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза).

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых пациенты получали базисную терапию противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания, частота появления оппортунистических инфекций в течение 12/14 недель в группе пациентов, принимавших упадацитин в дозе 15 мг, составляла 0,5% по сравнению с 0,3% в группе пациентов, принимавших плацебо. В метотрексат-контролируемых исследованиях случаев оппортунистических инфекций в течение 12/14 недель в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг не было зарегистрировано, а в группе применения метотрексата частота таких инфекций составила 0,2%. При длительной оценке в группе применения упадацитиниба в дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях III фазы общая частота появления оппортунистических инфекций составляла 0,6 случая на 100 пациенто-лет.

Долгосрочная частота возникновения опоясывающего герпеса в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг во всех 5 клинических исследованиях III фазы, составляла 3,7 явления на 100 пациенто-лет. Большинство случаев опоясывающего герпеса поражали только один дерматом и были несерьезными.

Повышение активности трансаминаз печени.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых пациенты получали базисную терапию противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания, в течение периода до 12/14 недель, частота повышения концентрации аланинаминотрасферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) до раза, что в больше превышала верхнюю границу диапазона нормальных значений по меньшей мере при одном измерении, составляла соответственно 2,1% и 1,5% в группе применения упадацитиниба в дозе 15 мг по сравнению с 1,5% и 0,7% в группе применения плацебо. В большинстве случаев повышение концентрации трансаминаз печени было бессимптомным и транзиторным.

В метотрексат-контролируемых исследованиях в течение периода до 12/14 недель частота повышения концентрации АЛТ и АСТ до величины, которая в 3 раза и более превышала верхний предел диапазона нормальных значений по крайней мере при одном измерении, составляла соответственно 0,8% и 0,4% в в группе применения упадацитиниба в дозе 15 мг по сравнению с 1,9% и 0,9% в группе применения метотрексата.

При длительном применении, в том числе при длительных расширенных исследованиях, характер и частота повышения концентрации АЛТ/АСТ не изменялись.

Повышение содержания липидов.

Применение упадацитиниба в дозе 15 мг сопровождалось повышением липидных параметров, включая общий холестерин, триглицериды, холестерин ЛПНП и холестерин ЛПВП. Соотношение ЛПНП/ЛПВП не изменялось. Повышение наблюдалось в течение 2-4 недель лечения и оставалось стабильным при длительном применении. Ниже приведена частота изменения липидных параметров до величин, превышающих определенные пределы по крайней мере один раз в течение 12/14 недель (включая пациентов с одним случаем повышения), во время контролируемых исследований у пациентов, у которых начальные значения соответствующих параметров были ниже определенных пределов:

· общий уровень холестерина ≥ 5,17 ммоль/л (200 мг/дл): 62% против 31% соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 15 мг и плацебо;

· холестерин ЛПНП ≥ 3,36 ммоль/л (130 мг/дл): 42% против 19% соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 15 мг и плацебо;

· холестерин ЛПВП ≥ 1,03 ммоль/л (40 мг/дл): 89% против 61% соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 15 мг и плацебо;

· триглицериды ≥ 2,26 ммоль/л (200 мг/дл): 25% против 15% соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 15 мг и плацебо.

Креатинфосфокиназа.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых пациенты получали базисную терапию противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания, в течение периода до 12/14 недель отмечались случаи увеличения концентрации креатинфосфокиназы (КФК). Частота повышения КФК до величин, более чем в 5 раз превышающих верхний предел диапазона нормальных значений, в течение 12/14 недель составляла 1,0% и 0,3% соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 15 мг и плацебо. Большинство случаев повышения более чем в 5 раз были транзиторными и не требовали приостановки лечения. Средняя величина КФК увеличивалась через 4 нед лечения и в течение 12 недель повышалась на 60 Ед./л, после чего она оставалась на стабильно повышенном уровне, включая период лечения во время удлиненной части исследования.

Нейтропения.

В плацебо-контролируемых исследованиях, в которых пациенты получали базисную терапию противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания, в течение 12/14 недель частота уменьшения количества нейтрофилов ниже 1×10 ⁹ клеток/л по меньшей мере при одном измерении составляла 1,1% и 9 клеток/ л. Среднее количество нейтрофилов уменьшалось в течение 4-8 недель. Такое уменьшение количества нейтрофилов оставалось стабильным, и количество нейтрофилов оставалось меньше по сравнению с начальной величиной в течение всего периода лечения, включая лечение во время удлиненной части исследования.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Плацебо-контролируемые исследования: не было сообщений о случаях перфораций ЖКТ (согласно медицинским отчетам) у пациентов, принимавших плацебо или РИНВОК в дозе 15 мг или 30 мг.

МТX-контролируемые исследования: не сообщалось о случаях перфораций ЖКТ в группе пациентов, принимавших метотрексат и РИНВОК в дозе 15 мг в течение 12/14 недель. Два случая перфораций ЖКТ наблюдались в группе пациентов, принимавших РИНВОК в дозе 30 мг.

Результаты 12-месячного исследования: сообщалось о случаях перфораций ЖКТ у одного пациента, принимавшего РИНВОК в дозе 15 мг, и у 4 пациентов, принимавших РИНВОК в дозе 30 мг.

Псориатический артрит

Профиль безопасности, который наблюдался у пациентов с активным псориатическим артритом, принимавших упадацитин в дозе 15 мг, в целом соответствовал профилю безопасности, который наблюдался у пациентов с ревматоидным артритом. У пациентов, принимавших упадацитиниб в комбинации с метотрексатом, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию, отмечалась более высокая частота появления серьезных инфекций (2,6 случая на 100 пациенто-лет и 1,3 случая на 100 пациенто-лет соответственно) и более высокая частота повышение активности печеночных трансаминаз (повышение АЛТ 3 степени 1,4% и 0,4% соответственно).

Анкилозирующий спондилит

Профиль безопасности, который наблюдался у пациентов с активным анкилозирующим спондилитом при лечении упадацитинибом в дозе 15 мг, в целом соответствовал профилю безопасности, который наблюдался у пациентов с ревматоидным артритом. Новые данные по безопасности не были получены.

Атопический дерматит

Инфекции

В плацебо-контролируемый период клинических исследований частота развития инфекций в течение 16 недель в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составила 39% и 43% соответственно по сравнению с 30% в группе плацебо. Долгосрочная частота развития инфекций в группах приема упада цитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла 98,5 и 109,6 явления на 100 пациенто-лет соответственно.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота развития серьезных инфекций в течение 16 недель в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составила 0,8% и 0,4% соответственно по сравнению с 0,6% в группе плацебо. Долгосрочная частота развития серьезных инфекций в группах приема упада цитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла 2,3 и 2,8 явления на 100 пациенто-лет соответственно.

Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза)

В плацебо-контролируемый период клинических исследований все зарегистрированные оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза и опоясывающего герпеса) принадлежали к герпетической экземе . Частота случаев герпетической экземы в течение 16 недель в группах приема упадацитиниба в дозах 15 и 30 мг составляла 0,7% и 0,8% соответственно по сравнению с 0,4% в группе плацебо. Долгосрочная частота развития герпетической экземы в группах приема упада цитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла 1,6 и 1,8 явления на 100 пациенто-лет соответственно. Один случай эзофагеального кандидоза был зарегистрирован в группе приема упадацитиниба в дозе 30 мг.

Долгосрочная частота случаев опоясывающего герпеса в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла 3,5 и 5,2 явления на 100 пациенто-лет соответственно. Большинство случаев опоясывающего герпеса поражали лишь один дерматом и были несерьезными.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

Такие дозозависимые изменения, как повышение уровня АЛТ и/или АСТ (более чем в 3 раза от верхнего предела нормы [ВМН]), липидных параметров, уровня КФК (более чем в 5 раз от ВМН) и нейтропения ( АКН 9 клеток/л) , ассоциированные с применением упадацитиниба, были аналогичны наблюдавшимся во время клинических исследований при ревматологических заболеваниях.

В исследованиях при атопическом дерматите наблюдалось небольшое повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) после 16 недели.

Пациенты пожилого возраста

Данные о пациентах с атопическим дерматитом в возрасте от 65 лет ограничены, они свидетельствуют о более высокой общей частоте возникновения побочных реакций при приеме упадацитиниба в дозе 30 мг по сравнению с дозой 15 мг.

Дети

В исследованиях III фазы принимали участие 343 ребенка в возрасте 12–17 лет с атопическим дерматитом, 167 из них принимали препарат в дозе 15 мг. Профиль безопасности упадацитиниба в дозе 15 мг у детей был подобным таковому у взрослых. Безопасность и эффективность использования препарата в дозе 30 мг для детей еще исследуются.

2 года.

Не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги в недоступном для детей месте.

№28: по 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Выпуск серии.

Эббви С. Р. Л., Италия.

Адрес

С. Р. 148 Понтина Км 52, СНС – Камповерде ди Априлиа (лок. Априлиа) – 04011 Априлиа (ЛТ), Италия.