Эксиджад

действующее вещество: deferasirox;

1 таблетка содержит 250 мг или 500 мг деферасирокса;

другие составляющие: лактозы моногидрат, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон (К30), натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Диспергируемые таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг: почти белые, круглые, плоские таблетки со скошенными краями и надписью (тиснение) J 250 на одной стороне и NVR на другой стороне.

таблетки по 500 мг: почти белые, круглые, плоские таблетки со скошенными краями и надписью (тиснение) J 500 на одной стороне и NVR на другой стороне.

Средства, образующие хелатные соединения с железом.

Код АТХ V03A C03.

Фармакодинамика.

Деферасирокс – пероральный активный хелатообразователь, обладающий высокой селективной активностью к железу (III). Это тридентантный лиганд с высоким сродством с железом, связывающий его в соотношении 2:1. Деферасирокс способствует выведению железа, преимущественно с калом. Деферасирокс имеет низкое сродство с цинком и медью и не приводит к образованию постоянных низких уровней этих металлов в сыворотке крови.

В ходе железобалансового метаболического исследования у взрослых пациентов с талассемией с перегрузкой железом Эксиджад в суточных дозах 10, 20 и 40 мг/кг индуцировал среднее чистое выделение 0,119, 0,329 и 0,445 мг железа/кг массы тела.

Клиническая эффективность и безопасность.

Эксиджад исследовали с участием 411 взрослых (возраст от 16 лет) и 292 детей (возрастом от 2 до 16 лет) с хронической перегрузкой железом вследствие трансфузии крови. Среди детей 52 были в возрасте от 2 до 5 лет. К основным состояниям, при которых необходима трансфузия, относятся бета-талассемия, серповидноклеточная анемия и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластический синдром (МДС), синдром Даймонда – Блэкфана, апластическая анемия и другие очень редкие анемии).

Лечение в дозах 20 и 30 мг/кг массы тела в сутки в течение одного года у взрослых и детей с бета-талассемией, которым проводили частые переливания крови, приводило к снижению показателей общего железа в организме; концентрация железа в печени снижалась в среднем примерно до – 0,4 и – 8,9 мг железа/г печени (биопсия на сухой вес) соответственно и уровень ферритина в сыворотке крови снижался в среднем примерно до – 36 и – 926 мкг/л соответственно . При этих же дозах соотношение выведения и всасывания железа составляло 1,02 (показатель баланса чистого железа) и 1,67 (показатель выведения чистого железа) соответственно. Эксиджад вызывал аналогичные реакции у пациентов с другими формами анемии. Суточная дозировка 10 мг/кг массы тела в течение одного года может поддерживать уровень железа в печени и ферритина в сыворотке крови и индуцировать баланс чистого железа у пациентов, которым осуществляют нечастые переливания или обменные переливания крови. Уровень ферритина в сыворотке крови, оцениваемый ежемесячно, отражал изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в сыворотке крови можно применять для наблюдения за ответной реакцией на терапию препаратом. Ограниченные клинические данные (29 пациентов с нормальной сердечной функцией на начальном уровне) с помощью МРТ показывают, что лечение Эксиджадом в дозе 10–30 мг/кг/сутки в течение 1 года может также снизить уровни железа в сердце (в среднем МРТ T2 увеличился с 18 ,3 до 23 миллисекунд).

Основной анализ базового сравнительного исследования с участием 586 пациентов с бета-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом не продемонстрировал преимущества эффективности Эксиджада в отношении дефероксамина в анализе общей популяции пациентов. Как следует из анализа полученных результатов этого исследования, в подгруппе пациентов с концентрацией железа в печени ≥7 мг железа/г массы печени, применявших Эксиджад (20 и 30 мг/кг) или дефероксамин (от 35 до ≥50 мг/кг), не было продемонстрировано преимущества в эффективности. У пациентов с концентрацией железа в печени

Как следует из доклинических и клинических исследований, Эксиджад может быть таким же активным, как дефероксамин, при применении в соотношении доз 2:1 (т.е. доза Эксиджада численно равна половине дозы дефероксамина). Однако эта рекомендация дозировки не оценивалась проспективно в ходе клинических испытаний.

Кроме того, у пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа/г массы печени с различными редкими анемиями или серповидноклеточной анемией Эксиджад в дозе до 20 и 30 мг/кг приводил к уменьшению концентрации железа в печени и ферритина в концентрации крови. у пациентов с бета-талассемией.

Плацебо-контролируемое рандомизированное исследование было проведено у 225 пациентов с МДС (Низкий/1-го уровня риск) и трансфузионным перенасыщением железа. Результаты этого исследования позволяют предположить положительное влияние деферасирокса на беспрепятственное выживание (БПВ, составляющая конечная точка, включающая сердечно-сосудистые и печеночные нарушения, не приведшие к летальному исходу) и уровень ферритина в сыворотке крови. Профиль безопасности отвечал предварительным исследованиям у взрослых пациентов с МДС.

В ходе 5-летнего неэкспериментального исследования, во время которого 267 детей в возрасте от 2 до 33% выше верхнего предела нормы в ≥ 2 последовательных случаях (3,1%) и повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхнего предела нормы (4,3%). Единичные случаи повышения уровня АЛТ и аспартатаминотрансферазы наблюдались соответственно у 20,0% и 8,3% из 145 пациентов, завершивших исследование.

Во время исследования по безопасности применения деферасирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 173 взрослых и педиатрических пациентов с синдромами талассемии, зависящей от трансфузий, или миелодиспластическим синдромом получали лечение в течение 24 недель. Отмечался сравнительный профиль безопасности таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и диспергируемых таблеток.

У пациентов с синдромами талассемии, не зависящей от трансфузий, и перенасыщением железом лечение препаратом Эксиджад оценивали в однолетнем рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании. В ходе исследования сравнивали эффективность двух различных схем применения деферасирокса (начальные дозы 5 и 10 мг/кг/сутки, 55 пациентов в каждой группе) по сравнению с плацебо (56 пациентов). В исследование были включены 145 взрослых пациентов и 21 ребенок. Основным параметром эффективности было изменение концентрации железа в печени (LIC) по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев лечения. Одним из вторичных параметров эффективности было изменение концентрации ферритина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем через двенадцать месяцев лечения. При применении начальной дозы 10 мг/кг/сут Эксиджад приводил к снижению показателей общего железа в организме. В среднем концентрация железа в печени уменьшилась на 3,80 мг железа/г сухого веса у пациентов, получавших Эксиджад (начальная доза 10 мг/кг/сут) и увеличилась на 0,38 мг железа/г сухого веса у пациентов, получавших плацебо (р

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После перорального применения деферасирокс достигает максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) через 1,5–4 часа. Абсолютная биодоступность (AUC) деферасирокса составляет около 70%. Суммарная экспозиция (AUC) была больше приблизительно в 2 раза при приеме вместе с завтраком с высоким содержанием жира (содержание жира > 50% калорий) и примерно на 50% при приеме вместе со стандартным завтраком. Биодоступность (AUC) деферасирокса была умеренно (приблизительно на 13–25%) повышенной при приеме за 30 минут до еды с нормальным или высоким содержанием жира.

Деление.

Деферасирокс в значительной степени (99%) связывается с белками плазмы, почти полностью с альбумином сыворотки; объем распределения у взрослых – около 14 л.

Биотрансформация.

Глюкуронидация – это основной метаболический путь деферасирокса с последующим выведением его из желчи. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронидов в кишечнике и последующая их реабсорбция (кишечно-печеночная циркуляция): в ходе исследования с участием здоровых добровольцев прием холестирамина после разовой дозы деферасирокса приводил к 45% снижению его экспозиции (AUC).

Деферасирокс глюкуронизируется преимущественно с помощью УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A1 и в меньшей степени УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A3. Катализованный CYP450 (окислительный) метаболизм деферасирокса у человека происходит в незначительной степени (около 8%). Ингибирование метаболизма деферасирокса гидроксимочевиной in vitro не наблюдалось.

Вывод.

Деферасирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84% дозы). Выведение деферасирокса и его метаболитов почками минимальное (8% дозы). Средний период полувыведения (t1/2) составляет от 8 до 16 часов. Транспортеры MRP2 и MXR (BCRP) участвуют в выделении деферасирокса с желчью.

Линейность/нелинейность.

Cmax и AUC0-24г деферасирокса возрастает с дозой почти линейно до стационарного состояния. После многократной дозировки экспозиция росла на коэффициент кумуляции от 1,3 до 2,3.

Особые группы пациентов.

Дети. Общая экспозиция деферасирокса у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) и детей (в возрасте от 2 до 12 лет) после разового и многократного применения была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей до 6 лет экспозиция была на 50% ниже, чем у взрослых, что не имеет клинических последствий, поскольку дозировку устанавливают индивидуально, в зависимости от ответа на лечение.

Пол. Явный клиренс для деферасирокса у женщин умеренно ниже (на 17,5%), чем у мужчин, не имеющих клинических последствий, поскольку дозировку устанавливают индивидуально, в зависимости от ответа на лечение.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика деферасирокса у пациентов пожилого возраста (возраст от 65 лет) не изучалась.

Нарушение функции почек или печени. Фармакокинетика деферасирокса у пациентов с нарушением функции почек и печени не изучалась. Не наблюдается влияния на фармакокинетику деферасирокса при повышении уровней трансаминаз печени в 5 раз выше верхнего предела нормы.

Во время клинического исследования с использованием разовых доз деферасирокса 20 мг/кг экспозиция в среднем повышалась на 16% у пациентов со слабым нарушением функции печени (класс A по шкале Чайлда – Пью) и на 76% у пациентов с умеренным нарушением функции печени. класс B по шкале Чайлда – Пью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Среднее значение Cмакс деферасирокса у пациентов со слабым или умеренным нарушением функции печени увеличилось на 22%. Экспозиция увеличилась в 2,8 раза у одного пациента с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлда – Пью).

Лечение хронического перенасыщения железом вследствие многократных трансфузий крови (≥7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) у пациентов с большой бета-талассемией в возрасте от 6 лет.

Лечение хронического перенасыщения железом вследствие трансфузий крови, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна у таких пациентов:

- у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет с большой бета-талассемией с перенасыщением железом вследствие частых трансфузий крови (³ 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы);

- у пациентов в возрасте от 2 лет с большой бета-талассемией с перенасыщением железом вследствие нечастых трансфузий крови (

- у пациентов в возрасте от 2 лет с другими анемиями.

Лечение хронического перенасыщения железом, требующим хелатной терапии, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна у пациентов в возрасте от 10 лет с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Комбинация с другой железохелатной терапией, поскольку безопасность таких комбинаций не установлена.

Клиренс креатинина

Высок риск миелодиспластического синдрома и другие гематологические и негематологические злокачественные новообразования, когда не ожидают пользы от хелатной терапии из-за быстрого прогрессирования заболевания.

Безопасность применения Эксиджада в сочетании с другими хелаторами железа не была установлена. Таким образом, его не следует совмещать с другими железохелатными терапиями.

Биодоступность деферасирокса повышалась в разной степени при применении вместе с пищей. Поэтому необходимо принимать Эксиджад натощак, по крайней мере, за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время каждый день.

Метаболизм деферасирокса зависит от ферментов УДФ-глюкуронилтрансферазы. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксиджада (разовая доза 30 мг/кг) и мощного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы рифампицина (повторная доза 600 мг/сут) приводило к снижению экспозиции деферасирокса до 44% (30%). ). Таким образом, одновременное применение Эксиджада с мощными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению эффективности Эксиджада. Следует контролировать содержание ферритина в сыворотке крови пациента во время и после применения комбинации и при необходимости корректировать дозу Эксиджада.

Холестирамин значительно снижал экспозицию деферасирокса в механистическом исследовании выявления уровня внутрипеченочной утилизации.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксиджада и мидазолама (маркерного субстрата CYP3A4) приводило к уменьшению экспозиции мидазолама до 17% (90% ДИ: 8 – 26%). В клинических условиях этот эффект может быть более выражен. Таким образом, из-за возможного снижения эффективности следует с осторожностью комбинировать деферасирокс с метаболизированными веществами через CYP3A4 (например с циклоспорином, симвастатином, гормональными противозачаточными средствами, бепридилом, эрготамином).

В ходе исследования при участии здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса как умеренного ингибитора CYP2C8 (30 мг/кг в сутки) с репаглинидом, субстратом CYP2C8, принятым в разовой дозе 0,5 мг, повышало AUC и Cmax репаглинида примерно % ДИ [2,03-2,63]) и в 1,6 раза (90 % ДИ [1,42-1,84]) соответственно. Поскольку не было установлено взаимодействия с дозами репаглинида выше 0,5 мг, одновременного применения деферасирокса с репаглинидом следует избегать. Если сочетание необходимо, следует проводить тщательный клинический контроль и контроль глюкозы в крови. Нельзя исключать взаимодействия между деферасироксом и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксиджада как ингибитора CYP1A2 (повторная доза 30 мг/кг/сут) и субстрата CYP1A2 теофиллина (разовая доза 120 мг) привело к увеличению AUC теофиллина до 84% (50%) %). Cmax при приеме разовой дозы не было нарушено, но ожидается увеличение Cmax теофиллина при длительном применении. Таким образом, одновременное применение Эксиджада с теофиллином не рекомендуется. Если Эксиджад и теофиллин применяют одновременно, следует контролировать концентрации теофиллина и рассматривать возможность снижения его дозы. Нельзя исключать взаимодействие между Эксиджадом и другими субстратами CYP1A2. Для веществ, предпочтительно метаболизирующихся CYP1A2 и имеющих низкий терапевтический индекс (например клозапин, тизанидин), используют те же рекомендации, что и для теофиллина.

Одновременное применение эксиджада и антацидных препаратов, содержащих алюминий, официально не изучалось. Хотя деферасирокс имеет более низкое родство с алюминием, чем с железом, таблетки Эксиджад не рекомендуется принимать вместе с антацидными препаратами, содержащими алюминий.

Одновременное применение Эксиджада с веществами, обладающими известным ульцерогенным потенциалом, такими как НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, может увеличить риск желудочно-кишечной токсичности. Одновременное применение эксиджада с антикоагулянтами может также увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения. Требуется тщательный клинический контроль при сочетании деферасирокса с этими веществами.

Одновременное применение деферасирокса и бусульфана приводило к увеличению экспозиции бусульфана (AUC), но механизм взаимодействия остается неопределенным. При возможности следует проводить оценку фармакокинетических параметров (AUC, клиренса) контрольной дозы бусульфана с целью коррекции дозы.

Функция почек.

Использование Эксиджада изучалось только у пациентов с начальным уровнем креатинина сыворотки крови в пределах нормы, соответствующей возрасту.

Во время клинических испытаний у примерно 36% пациентов возникло дозозависимое повышение уровня креатинина сыворотки крови на 33% в ≥ 2 последовательных случаях, иногда выше верхней границы нормы. Около двух третей пациентов, у которых отмечалось повышение креатинина сыворотки крови, вернулись на уровень ниже 33% без коррекции дозы. У оставшейся трети повышение креатинина сыворотки крови не всегда отвечало на снижение дозы или прекращение применения препарата. Случаи ОПН были зарегистрированы при дальнейшем постмаркетинговом исследовании применения Эксиджада. В некоторых случаях ухудшение почечной функции привело к почечной недостаточности, что требовало временного или постоянного диализа.

Причины повышения уровня креатинина сыворотки крови не выяснены. Особое внимание следует уделять контролю креатинина сыворотки крови у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, подавляющие функцию почек, и у пациентов, получающих высокие дозы Эксиджада и/или имеющих низкую частоту трансфузии (

Рекомендуется оценивать креатинин сыворотки крови до начала терапии и повторно после начала лечения. Креатинин сыворотки крови, клиренс креатинина (вычисленные по формулам Кокрофта – Голта или MDRD у взрослых и по формуле Шварца у детей) и/или уровни цистатина C в плазме крови следует контролировать раз в неделю в течение первого месяца лечения или изменения терапии Эксиджадом и раз в месяц после этого. Пациенты с заболеваниями почек в анамнезе и пациенты, получающие лекарственные средства, подавляющие функцию почек, более подвержены осложнениям. Следует поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, у которых возникает диарея или рвота.

В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития метаболического ацидоза на фоне лечения препаратом Эксиджад. У большинства этих пациентов отмечались нарушения функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. Следует контролировать показатели кислотно-щелочного равновесия в соответствии с клиническими показаниями в этой группе пациентов. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Эксиджад у пациентов, у которых отмечается метаболический ацидоз.

В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях тяжелой почечной тубулопатии (синдрома Фанкони) и почечной недостаточности, связанной с изменениями сознания в контексте гипераммониемической энцефалопатии, у пациентов, принимавших деферасирокс, преимущественно у детей. Рекомендуется учитывать риск развития гипераммониемической энцефалопатии и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых наблюдаются изменения психического состояния неизвестной этиологии на фоне терапии препаратом Эксиджад.

Таблица 1

Коррекция дозы и остановка лечения для контроля функции почек

*НМН: нижняя граница нормы

**ВМН: верхний предел нормы

Лечение можно восстановить в зависимости от личных характеристик. Снижение дозы или приостановка лечения можно рассматривать при возникновении отклонений на уровне маркеров почечной тубулярной функции и/или в соответствии с клиническими показаниями:

• протеинурия (тест следует проводить до начала терапии и в дальнейшем – ежемесячно);
• глюкозурия у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и при низких уровнях калия, фосфата, магния или уратов в сыворотке крови, фосфатурии, аминоацидурии (контроль при необходимости).

Почечная тубулопатия в основном зарегистрирована у детей и подростков с бета-талассемией, применявших препарат Эксиджад.

Пациентов нужно направить к специалисту по ренальной медицине, а в дальнейшем можно провести специальные исследования (такие как почечная биопсия), если несмотря на уменьшение дозы и прерывание терапии:

• креатинин сыворотки крови остается значительно повышенным и
• наблюдаются постоянные отклонения других функций почек (например, протеинурия, синдром Фанкони).

Функция печени.

Повышение печеночных проб наблюдалось у пациентов, применявших Эксиджад. Постмаркетинговые случаи печеночной недостаточности, некоторые из них были летальными, были зарегистрированы у пациентов, применявших Эксиджад. Тяжелые формы, связанные с изменениями сознания в контексте гипераммониемической энцефалопатии, могут наблюдаться у пациентов, получающих деферасирокс, преимущественно у детей. Рекомендуется учитывать риск развития гипераммониемической энцефалопатии и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых отмечаются изменения психического состояния неизвестной этиологии на фоне терапии препаратом Эксиджад. Следует с осторожностью проводить надлежащую гидратацию пациентов с пониженным объемом циркулирующей крови (а именно диареей или рвотой), в основном это касается детей с острой стадией заболевания. Большинство сообщений о печеночной недостаточности касались пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями, в том числе уже существующим хроническим заболеванием печени (включая цирроз и гепатит С) и полиорганную недостаточность. Роль деферасирокса не может быть исключена в качестве предрасполагающего или ухудшающего фактора.

Рекомендуется проверять уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца и затем один раз в месяц. При устойчивом и прогрессирующем подъеме уровня трансаминаз в сыворотке, который нельзя отнести на счет других причин, прием Эксиджада следует прекратить. После выяснения причин отклонений результатов анализов функции печени или по возвращении их к нормальному уровню можно рассмотреть возможность восстановления лечения Эксиджадом в более низкой дозе и последующим постепенным ее повышением.

Препарат Эксиджад не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда – Пью).

Таблица 2

Рекомендации по контролю безопасности.

У больных с предполагаемой короткой продолжительностью жизни (например, с высокой степенью риска миелодиспластического синдрома), особенно когда сопутствующие заболевания могут увеличить риск нежелательных явлений, польза терапии Эксиджадом может быть ограничена и может быть снижена рисками. Как следствие, лечение этих пациентов Эксиджадом не рекомендуется.

С осторожностью следует применять препарат пациентам пожилого возраста в связи с более высокой частотой нежелательных реакций (в частности диареи).

Существуют ограниченные данные относительно детей с талассемией, что не зависит от трансфузии. Поэтому терапию Эксиджадом следует проводить вместе с мониторингом состояния пациента с целью выявления побочных реакций и определения уровня железа. Кроме того, перед началом лечения Эксиджадом детей с тяжелым перенасыщением железа с талассемией, не зависящей от трансфузии, врач должен знать, что последствия длительного воздействия для таких пациентов на сегодняшний день неизвестны.

Желудочно-кишечный тракт.

Были зарегистрированы язвы и кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов, включая детей и подростков, применявших Эксиджад. У некоторых пациентов наблюдались множественные язвы. Сообщалось о язвах, осложненных перфорацией желудочно-кишечного тракта. Также сообщалось о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пожилых пациентов, которые имели гематологические злокачественные новообразования и/или низкое количество тромбоцитов. Врачи должны сообщить пациентам о признаках и симптомах желудочно-кишечных язв и кровотечений во время терапии Эксиджадом. При возникновении желудочно-кишечной язвы или кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта следует прекратить применение Эксиджада и немедленно приступить к дополнительному обследованию и лечению. Следует соблюдать осторожность пациентам, принимающим Эксиджад одновременно с препаратами, обладающими известным ульцерогенным потенциалом (такие как НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), а также пациентам, принимающим антикоагулянты, и пациентам с количеством тромбоцитов ниже 50 000/мм.3 (50 х 109/л).

Со стороны кожи.

Во время лечения Эксиджадом может появиться сыпь на коже. В большинстве случаев сыпи исчезают спонтанно. Если в связи с сыпью лечение прерывали, после исчезновения сыпи терапию можно восстановить в более низкой дозе и с последующим постепенным ее повышением. В тяжелых случаях это обновление можно проводить в сочетании с кратковременным приемом пероральных стероидов. Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТШПР), включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и побочные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут представлять угрозу для жизни или приводить к летальным исходам. Если есть подозрение на тяжелые кожные побочные реакции, лечение препаратом Эксиджад следует немедленно прекратить и не восстанавливать. При назначении препарата пациентам следует проинформировать о симптомах тяжелых кожных реакций, которые следует тщательно контролировать.

Реакции завышенной чувствительности.

Случаи серьезных реакций гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) были зарегистрированы у пациентов, получавших Эксиджад, преимущественно в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций Эксиджад следует отменить и назначить медикаментозное лечение. Применение деферасирокса не следует восстанавливать пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности из-за риска возникновения анафилактического шока.

Органы зрения и слуха.

Были зарегистрированы случаи нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика, неврит зрительного нерва, изменения сетчатки). Перед началом лечения и через равные интервалы (каждые 12 месяцев) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений при лечении следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения лечения.

Со стороны крови.

Были постмаркетинговые сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или панцитопении (или обострении этих нарушений) и обострении анемии у пациентов, получавших Эксиджад. Большинство этих пациентов уже имели существующие гематологические нарушения, часто связанные с костномозговой недостаточностью. Однако не может быть исключена благоприятная или отягчающая роль данного препарата. Прерывание лечения следует рассматривать пациентам, у которых возникает цитопения неизвестной этиологии.

Прочие факторы.

Рекомендуется ежемесячный контроль ферритина в сыворотке крови для оценки реакции пациента на терапию и избежать состояния перенасыщения хелатами. Снижение дозы или более тщательный контроль функции почек и печени, а также контроль ферритина в сыворотке крови рекомендуются в период лечения высокими дозами и когда уровни ферритина в сыворотке крови приближаются к желаемому диапазону. Если уровень ферритина в сыворотке крови постоянно падает ниже 500 мкг/л (при трансфузионном перенасыщении железом) или ниже 300 мкг/л (при синдромах талассемии, не зависящих от трансфузий), следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Результаты тестов креатинина сыворотки крови, ферритина сыворотки крови и трансаминаз сыворотки крови следует регистрировать и регулярно оценивать по выявлению тенденций. Результаты следует также отметить в карточке пациента.

В ходе двух клинических исследований рост и половое развитие детей, получавших Эксиджад в течение 5 лет, не были нарушены. Однако как общая мера предосторожности при лечении перенасыщения железом вследствие трансфузии у детей следует контролировать массу тела, рост и половое развитие через равные интервалы (каждые 12 месяцев).

Сердечная дисфункция – известное осложнение тяжелой перегрузки железом. Сердечную функцию следует проверять у пациентов с тяжелой перегрузкой железом во время длительного лечения препаратом Эксиджад.

Вспомогательные вещества.

Этот препарат содержит лактозу. Поэтому препарат не рекомендуется применять пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть считается не содержащим натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Клинические данные о влиянии деферасирокса на течение беременности отсутствуют.

В исследованиях на животных выявлена определенная токсичность репродуктивной функции при введении материнских токсических доз. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять Эксиджад в период беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний.

Эксиджад может снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать дополнительные или альтернативные негормональные формы контрацепции на фоне приема Эксиджада.

Период кормления грудью.

В исследованиях на животных было обнаружено, что деферасирокс быстро и экстенсивно выделяется в грудное молоко. Воздействия на потомство обнаружено не было. Неизвестно, выделяется ли деферасирокс в грудное молоко человека. Кормление грудью во время лечения Эксиджадом не рекомендуется.

фертильность.

Нет данных о фертильности у человека. У животных не было обнаружено нежелательного действия на фертильность самок или самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата Эксиджад на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились. Пациенты, испытывающие неблагоприятное воздействие, головокружение, должны воздерживаться от вождения и работы с другими механизмами.

Трансфузионное перенасыщение железом.

Начальное и поддерживающее лечение препаратом Эксиджад должны проводить врачи с опытом лечения хронического перенасыщения железом. Рекомендуется начинать лечение после трансфузии около 20 единиц (≈100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии данных клинического контроля, свидетельствующих о хроническом перенасыщении железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови > 1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) следует рассчитать и округлить до ближайшей дозы целой таблетки.

Целью железохелатной терапии является выведение железа, введенного при трансфузии и при необходимости снижение существующей концентрации железа.

Следует соблюдать осторожность во время хелатотерапии, чтобы минимизировать риск перенасыщения хелатами у всех пациентов.

Дозировка.

Начальная дозировка.

Рекомендованная начальная суточная доза Эксиджада составляет 20 мг/кг массы тела.

Для пациентов, требующих снижения повышенных уровней железа в организме и получающих более 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (около 4 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 30 мг/кг. Для пациентов, не требующих снижения повышенных уровней железа в организме и получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (приблизительно для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 10 мг/кг. Необходимо контролировать реакцию пациента и рассматривать возможность повышения дозы, если не достигнут достаточного эффекта.

Пациентам с хорошим клиническим ответом на лечение дефероксамином можно назначать начальную дозу Эксиджада, составляющую половину дозы дефероксамина (например, пациент, получающий дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сут в течение 5 дней, может быть переведен на начальную суточную дозу Эксиджада 20 мг). /кг/сутки).

Если суточная доза составляет менее 20 мг/кг массы тела, необходимо контролировать клинический ответ пациента и рассмотреть возможность повышения дозы, если не получен достаточный эффект.

Коррекция дозы.

Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови и при необходимости корректировать дозу препарата Эксиджад каждые 3-6 месяцев на основе изменений уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить поэтапно на 5–10 мг/кг в соответствии с индивидуальной реакцией пациента и терапевтическими целями (поддержание или снижение уровня железа). Для пациентов, у которых применение данного препарата в дозе 30 мг/кг не обеспечивает необходимого контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно превышают 2500 мкг/л и не проявляют тенденции к снижению со временем), возможно применение дозы до 40 мг/кг кг. Данные относительно долгосрочной эффективности и безопасности препарата Эксиджад при применении в дозах свыше 30 мг/кг на сегодняшний день ограничены (после увеличения дозы за 264 пациентами осуществлялось наблюдение в течение в среднем 1 года). В случае очень неудовлетворительного контроля гемосидероза в дозе до 30 мг/кг, дальнейшее увеличение (максимум дозы 40 мг/кг) может не обеспечить удовлетворительного контроля и могут быть рассмотрены альтернативные варианты лечения. Если удовлетворительный контроль не обеспечивается дозами более 30 мг/кг, не следует продолжать лечение в таких дозах и следует рассматривать альтернативные варианты лечения. Не рекомендуется назначать препарат в дозе более 40 мг/кг, поскольку опыт применения ограничен.

Пациентам, применяющим препарат в дозе более 30 мг/кг, следует рассматривать возможность снижения дозы поэтапно на 5–10 мг/кг при достижении контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно ниже 2500 мкг/л и выявляют тенденции к снижению с время). Пациентам, у которых уровень ферритина в сыворотке крови достиг желаемого показателя (обычно между 500 и 1 000 мкг/л), снижать дозу необходимо постепенно на 5–10 мг/кг, чтобы поддержать значение сывороточных уровней ферритина в рамках желаемого диапазона и минимизировать риск перенасыщения. хелатами. Если уровень ферритина в сыворотке крови последовательно снижается до менее 500 мкг/л, лечение следует прекратить.

Синдромы талассемии, не зависящие от трансфузий.

Следует начинать хелатную терапию только при перенасыщении железом (концентрация железа в печени [LIC] ≥ 5 мг Fe/г сухого веса [dw] или уровни ферритина в сыворотке крови стабильно > 800 мкг/л). Показатель LIC является приоритетным для определения перенасыщения железом и должен использоваться, если это возможно. Следует соблюдать осторожность при проведении хелатной терапии у всех пациентов для минимизации риска перенасыщения хелатами.

Таблица 3

Рекомендуемые дозы при синдромах талассемии, не зависящие от трансфузий.

*Определение концентрации железа в печени является предпочтительным методом определения уровня перенасыщения железом.

Начальная дозировка.

Рекомендованная начальная суточная доза Эксиджада для пациентов с синдромами талассемии, не зависящих от трансфузий, составляет 10 мг/кг массы тела.

Коррекция дозы.

Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови, чтобы оценить реакцию пациента на терапию и минимизировать риск перенасыщения хелатами. Через 3–6 мес лечения следует рассматривать целесообразность поэтапного повышения дозы на 5–10 мг/кг, если показатель LIC у пациента ≥ 7 мг Fe/г сухого веса или уровни ферритина в сыворотке крови стабильно > 2 000 мкг/л и не проявляют тенденции к понижению со временем, а пациент хорошо переносит лекарственное средство. Не рекомендуется назначать препарат в дозах более 20 мг/кг, поскольку опыт применения доз выше этого уровня пациентам с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий, отсутствует.

Для пациентов, которым показатель LIC не определяли, а уровни ферритина в сыворотке крови ≤ 2000 мкг/л, дозы не должны превышать 10 мг/кг.

Для пациентов, которым доза была повышена до 10 мг/кг, рекомендуется снизить дозу до 10 мг/кг или менее, когда показатель LIC

Прекращение лечения.

После достижения удовлетворительного уровня железа в организме (показатель LIC

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (более 65 лет).

Рекомендации по дозировке для пациентов пожилого возраста такие же, как описано выше. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста была более высокая частота нежелательных реакций, чем у младших пациентов (в частности, диареи), поэтому следует тщательно следить за нежелательными явлениями, которые могут потребовать коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применение Эксиджада пациентам с почечной дисфункцией не изучалось и противопоказано пациентам с клиренсом креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени.

Эксиджад пациентам с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется (класс С по шкале Чайлда – Пью). Для пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлда – Пью) дозу следует снизить до 50%. Препарат следует применять с осторожностью у таких пациентов. Следует контролировать функцию печени у всех пациентов каждые 2 недели в течение первого месяца, а затем ежемесячно.

Способ применения.

Эксиджад следует принимать один раз в сутки натощак за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время. Таблетки диспергируют, размешивая в стакане воды, апельсинового или яблочного сока (100-200 мл) до получения однородной суспензии. После проглатывания взвеси любой остаток нужно смыть небольшим объемом воды или сока и тоже выпить. Таблетки не следует жевать или проглатывать целиком.

Дети.

Рекомендации по дозировке для детей в возрасте от 2 до 17 лет такие же, как и для взрослых пациентов. Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови, чтобы оценить реакцию пациента на терапию и минимизировать риск перенасыщения хлатами. При расчете дозы следует учитывать изменение массы тела детей со временем.

У детей от 2 до 5 лет экспозиция ниже, чем у взрослых. Поэтому эта возрастная группа может потребовать более высоких доз, чем необходимо взрослым. Однако начальная доза должна быть такой же, как для взрослых, а затем титруется индивидуально.

Для детей с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий, доза не должна превышать 10 мг/кг. У этих пациентов тщательный контроль показателя LIC и уровней ферритина в сыворотке крови необходим во избежание перенасыщения хелатами: кроме ежемесячной оценки уровней ферритина в сыворотке крови, следует тщательно контролировать показатель LIC каждые три месяца, если уровень ферритина в сыворотке крови составляет ≤ 800 м .

Безопасность и эффективность препарата Эксиджад для детей с рождения до 23 месяцев еще не установлены.

Ранние признаки острой передозировки – желудочно-кишечные расстройства, такие как боль в животе, диарея, тошнота и рвота. Сообщалось о нарушении функции печени и почек, включая случаи повышения уровня печеночного фермента и креатинина с выздоровлением после прекращения лечения. Ошибочно введенная разовая доза 90 мг/кг привела к исчезновению после лечения синдрома Фанкони.

Специфического антидота для деферасирокса нет. Следует назначить стандартные процедуры для снятия передозировки, а также симптоматическое лечение в зависимости от медицинской точки зрения.

Во время лечения Эксиджадом у взрослых и детей чаще всего сообщалось о побочных реакциях со стороны ЖКТ: в основном тошнота, рвота, диарея или боль в животе и сыпь на коже. О диарее сообщалось чаще у детей от 2 до 5 лет, чем у старших пациентов. Эти реакции являются дозозависимыми, слабо или умеренно выраженными; в большинстве случаев они исчезают даже при продолжении применения препарата.

Во время клинических исследований около 36% пациентов наблюдалось дозозависимое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, тогда как такое повышение у большинства пациентов оставалось в пределах нормы. Снижение среднего значения клиренса креатинина наблюдалось как у взрослых, так и у детей с бета-талассемией и перенасыщением железом в течение первого года лечения, но есть доказательства того, что в последующие годы не наблюдалось дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина. Сообщалось о повышении уровня печеночных трансаминаз. Рекомендуется регулярно проводить тесты показателей функции почек и печени. Нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика) наблюдались нечасто; Также рекомендуется проводить ежегодные обследования.

При применении препарата Эксиджад сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТШПР), включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и побочную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Категория частоты нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100,

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно – панцитопения1, тромбоцитопения1, усиление анемии1, нейтропения1.

Со стороны иммунной системы: неизвестно реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отек) 1.

Нарушения метаболизма и нарушения пищеварения: неизвестно – метаболический ацидоз1.

Со стороны психики: нечасто – беспокойство, нарушение сна.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, нечасто – головокружение.

Со стороны органов зрения: нечасто – катаракта, макулопатия; редко – неврит зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко – снижение слуха.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: редко – боль в гортани.

Со стороны пищеварительного тракта: часто – диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто – желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит; редко – воспаление пищевода; неизвестно – гастроинтестинальная перфорация1, острый панкреатит1.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение уровня трансаминаз; нечасто – гепатит, желчнокаменная болезнь; неизвестно – печеночная недостаточность1, 2.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, зуд; нечасто – нарушение пигментации; редко – побочная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS); неизвестно – синдром Стивенса – Джонсона1, гиперсенситивный васкулит1, крапивница1, мультиформная эритема1, алопеция1, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)1.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – повышение уровня креатинина в крови; часто – протеинурия; нечасто – расстройство функции канальцев2 (приобретенный синдром Фанкони), глюкозурия; неизвестно – острая почечная недостаточность1, 2, тубулоинтерстициальный нефрит1, нефролитиаз1, острый тубулярный некроз1.

Общие расстройства и нарушения, связанные со способом введения препарата: редко – повышение температуры тела, отек, усталость.

1Нежелательные реакции, зарегистрированные во время постмаркетинговых исследований спонтанных сообщений, для которых не всегда можно надежно установить частоту или причинную связь с экспозицией лекарственного средства.

2 Сообщалось о тяжелых формах, связанных с изменениями сознания в контексте гипераммониемической энцефалопатии.

В 2% случаев были зарегистрированы желчные камни и связанные с ними нарушения со стороны желчевыводящих путей. Также в 2% случаев наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз. Иногда (0,3% случаев) наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 10 раз от верхнего предела нормы, что свидетельствует о развитии гепатита. В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, иногда летальных, при применении деферасирокса. В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития метаболического ацидоза. У большинства этих пациентов отмечалось нарушение функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. Случаи развития серьезного острого панкреатита наблюдались без документально подтвержденных сопутствующих заболеваний билиарной системы. Как и при применении других хелаторов железа, сообщалось о высокой частоте потери слуха и помутнении хрусталика (ранняя катаракта).

Ретроспективный метаанализ данных относительно 2102 взрослых и детей с бета-талассемией и трансфузионным перенасыщением железом (в том числе по различным показателям, таким как интенсивность трансфузии, способ применения и продолжительность лечения), которые проходили лечение в двух рандомизированных клинических исследованиях и четырех открытых исследованиях длительностью до пяти лет показал, что среднее значение клиренса креатинина уменьшилось на 13,2% у взрослых пациентов (95% СИ: – 14,4% до 12,1%; n=935) и на 9,9% (95% СИ: – 11,1% до 8,6%, n=1 142) у детей в течение первого года лечения. В субпопуляции пациентов, лечившихся более одного года (n=250 более пяти лет), в последующие годы не наблюдалось дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина.

В однолетнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с синдромами талассемии, не зависящих от трансфузий, и с перенасыщением железом диарея (9,1 %), сыпь (9,1 %) и тошнота (7,3 %) частыми связанными с лекарственным средством нежелательными явлениями, которые наблюдались у пациентов при приеме Эксиджада в дозе 10 мг/кг/сут. Отклонения в показателях креатинина и клиренса креатинина были зарегистрированы соответственно у 5,5% и 1,8% пациентов, получавших Эксиджад в дозе 10 мг/кг/сут. Повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 2 раза от исходного уровня и в 5 раз от верхнего предела нормы было зарегистрировано у 1,8% пациентов, получавших Эксиджад в дозе 10 мг/кг/сут.

Дети.

В ходе двух клинических исследований рост и половое развитие детей, получавших деферасирокс в течение периода до 5 лет, не были нарушены.

О диарее сообщалось чаще у детей от 2 до 5 лет, чем у старших пациентов.

Почечная тубулопатия в основном зарегистрирована у детей и подростков с бета-талассемией, применявших Эксиджад.

Данные постмаркетингового опыта указывают на большую частоту сообщений о случаях метаболического ацидоза у детей на фоне синдрома Фанкони. Сообщалось об остром панкреатите, особенно у детей и подростков.

Растворение в газированных напитках или молоке не рекомендуется из-за образования пены и медленного диспергирования соответственно.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в упаковке.

по рецепту.

Новартіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.