Айвиал таблетки по 2,5 мг №28 (блистер)

действующее вещество: наркотики;

1 таблетка содержит тиболон 2,5 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, маннит (Е 421), крахмал картофельный, аскорбилпальмитат, стеарат магния.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые круглые таблетки без покрытия и без маркировки.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Эстрогены. Код ATX G03C X01.

Фармакодинамика

После перорального приема тиболон быстро метаболизируется в три компонента, которые влияют на фармакодинамический профиль препарата АЙВИАЛ. активность.

Тиболон замещает потерю при снижении продуцирования эстрогена у женщин в период постменопаузы и облегчает симптомы, вызванные менопаузой. Тиболон предупреждает потерю костей, сопровождающую менопаузу или овариэктомию.

Информация о клинических испытаниях тиболона

Облегчение симптомов дефицита эстрогена.

Облегчение симптомов менопаузы происходит обычно в течение первых нескольких недель лечения.

Воздействие на эндометрий и формирование механизма кровотечений.

Сообщалось о гиперплазии эндометрия и раке эндометрия у пациентов, применявших тиболон.

Зафиксирована аменорея у 88% женщин, применявших тиболон 2,5 мг после 12 месяцев лечения. Прорывные кровотечения и/или кровянистые выделения были зарегистрированы у 32,6% женщин в течение первых 3 месяцев лечения и у 11,6% женщин после 11–12 месяцев применения.

Воздействие на молочные железы

В клинических исследованиях маммографическая плотность не увеличивалась у женщин, применявших тиболон по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция и биотрансформация

После приема внутрь тиболона происходит быстрая и экстенсивная абсорбция препарата.

Из-за быстрого метаболизма уровень тиболона в плазме крови очень низкий. Уровень Δ4-изомера тиболона в плазме крови также очень низок. Поэтому некоторые фармакокинетические параметры не могут быть определены. Пиковые уровни в плазме крови 3α-OH- и 3β-OH-метаболитов высоки, однако кумуляция не происходит.

Таблица 1

ОД – однократная доза; БД – многократная доза.

Элиминация

Выведение тиболона главным образом происходит в форме конъюгированных (преимущественно сульфатированных) метаболитов. Часть принимаемого препарата выделяется с мочой, но большинство – с фекалиями.

Употребление пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию препарата.

Другие специфические группы

По данным наблюдений, фармакокинетические параметры тиболона и его метаболитов не зависят от функции почек.

Лечение симптомов дефицита эстрогена у женщин в постменопаузе, если менопауза наступила более 1 года назад.

Решение о назначении тиболона должно основываться на оценке индивидуальных факторов риска.

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Беременность и период кормления грудью.

Подозрение раком молочной железы, его наличие в настоящее время или в анамнезе (тиболон повышал риск рецидива рака молочной железы в плацебо-контролируемом исследовании).

Подозреваемые или имеющиеся эстрогенозависимые опухоли (например, рак эндометрия).

Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.

Нелеченая гиперплазия эндометрия.

Венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, эмболия легочных сосудов).

Артериальные тромбоэмболические заболевания в анамнезе (например стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт или транзиторное ишемическое нарушение мозгового кровообращения).

Острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, до нормализации показателей печеночных проб.

Порфирия.

Имеются тромбофилические нарушения (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина).

Поскольку тиболон может повышать фибринолитическую активность крови, это может усиливать эффективность антикоагулянтов. Такой эффект наблюдался при применении варфарина. Следовательно, при одновременном приеме тиболона и антикоагулянтов необходимо тщательное наблюдение за пациенткой, особенно в начале лечения и прекращении лечения. При необходимости следует корректировать дозу варфарина.

Информация о фармакокинетическом взаимодействии с тиболоном ограничена. В процессе исследования живой установлено, что при одновременном применении с тиболоном возможно умеренное влияние на фармакокинетику Р450 цитохрома 3A4 субстрата мидазолама. На основании этих данных можно ожидать взаимодействие с другими субстратами CYP3A4.

Вещества, стимулирующие CYP3A4, такие как барбитураты, карбамазепин, гидантоины и рифампицин, могут усиливать метаболизм тиболона и таким образом влиять на его терапевтическую эффективность.

Растительные препараты, содержащие зверобой (Перфорированный гиперикус), могут стимулировать метаболизм эстрогенов и прогестагенов через CYP3A4.

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффективности и изменениям профиля маточного кровотечения.

При лечении постклимактерических симптомов тиболон следует применять только для лечения симптомов, которые оказывают негативное влияние на качество жизни.

У каждой женщины нужно тщательно оценить риск инсульта, рака молочной железы, а у женщин с интактной маткой риск рака эндометрия, учитывая ее индивидуальные факторы риска и частоту возникновения и характеристики обоих раков и инсульта, ответ на лечение, заболеваемость и смертность.

Доказательства риска, связанного с гормонозамещающей терапией (ГЗТ) или тиболоном при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако из-за низкого уровня абсолютного риска у молодых женщин баланс пользы и риска у них может быть более благоприятным, чем у старших женщин.

Медицинское обследование/наблюдение

Перед началом или восстановлением ГЗТ, в частности терапии тиболоном, врачу необходимо ознакомиться с полным личным и семейным анамнезом пациентки, провести физическое обследование (включая органы таза и молочные железы). Во время лечения рекомендуется проведение периодических обследований в соответствии с индивидуальными особенностями отдельной женщины. Женщин следует проинформировать о каких изменениях, связанных с их молочными железами, необходимо сообщать врачу или медицинской сестре. Исследование, включая маммографию, следует проводить по современным признанным методикам скрининга с учетом клинических потребностей каждой пациентки.

Состояния, требующие наблюдения

Если присутствовали или имелись какие-либо из следующих состояний или заболеваний и/или во время беременности или предварительной гормональной терапии наблюдалось ухудшение, пациентки нуждаются в тщательном наблюдении. Следует учитывать, что определенные состояния могут появляться снова или ухудшаться во время лечения тиболоном, в частности:

- лейомиома (фиброма матки) или эндометриоз;

- факторы риска тромбоэмболических нарушений;

- факторы риска эстрогенозависимых опухолей, например наследственность 1-й степени для рака

молочной железы;

- артериальная гипертензия;

- заболевание печени (например, аденома печени);

- сахарный диабет с сосудистой патологией или без таковой;

- желчнокаменная болезнь;

- мигрень или (сильная) головная боль;

- системная красная волчанка;

- гиперплазия эндометрия в анамнезе;

- эпилепсия;

- астма;

– отосклероз.

Причины немедленного прекращения терапии

Терапию следует прекратить при выявлении противопоказаний и в следующих ситуациях:

- желтуха или нарушение функции печени;

- существенное повышение АД;

- возникновение новых приступов головной боли, подобной мигрени.

Рак эндометрия

Доступные данные, полученные по результатам рандомизированных, контролируемых испытаний, противоречивы. Однако наблюдательные исследования выявили, что у женщин, которым в процессе обычной клинической практики применяли тиболон, был повышен риск рака эндометрия. Согласно этим исследованиям риск увеличивался с ростом продолжительности применения препарата. По данным ультразвукового трансвагинального обследования, тиболон увеличивал толщину стенок эндометрия.

В первые месяцы лечения возможно возникновение прорывных кровотечений и кровянистых выделений. Пациенткам необходимо предупредить о необходимости сообщать врачу о каких-либо прорывных кровотечениях или кровянистых выделениях, если подобные признаки сохраняются после 6 месяцев лечения, если они возникают после этого периода или если продолжаются после прекращения лечения препаратом. Для установления причин пациентка должна пройти гинекологическое обследование, которое может включать биопсию эндометрия для исключения злокачественного эндометрия.

Рак молочной железы

Метаанализ эпидемиологических исследований, включая исследование MWS (исследование миллиона женщин), показал существенное увеличение риска возникновения рака молочной железы в результате применения тиболона в дозе 2,5 мг. Этот риск становится очевидным в течение 3 лет приема и увеличивается вместе с продолжительностью применения. После прекращения лечения избыточный риск уменьшится с течением времени, и время, необходимое для возврата к исходному уровню, зависит от продолжительности предварительного применения ГЗТ. При применении ГЗТ более 5 лет риск может сохраняться в течение 10 и более лет.

Нет данных по устойчивости риска для тиболона после прекращения его приема, но нельзя исключать подобную закономерность.

Рак яичников

Рак яичников встречается гораздо реже, чем рак молочной железы.

Эпидемиологические данные большого метаанализа свидетельствуют о незначительном повышении риска у женщин, принимающих только эстрогенную или комбинированную эстроген-гестагенную ГЗТ, что становится очевидным в течение 5 лет и уменьшается со временем после прекращения.

Некоторые исследования, например Инициатива Здоровья Женщин (WHI), позволили предположить, что длительное применение комбинированной ГЗТ может вызвать подобный или несколько меньший риск. В ходе исследования MWS было выявлено, что относительный риск возникновения рака яичников, связанный с приемом тиболона, подобен риску, ассоциируемому с применением других типов ГЗТ.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

Эстрогеновая или комбинированная эстроген-гестагенная ГЗТ связывается с повышенным в 1,3-3,0 раза риском развития ВТЭ, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Появление такого события вероятнее всего в первый год ГЗТ, чем позже. В эпидемиологическом исследовании с использованием базы данных из Великобритании риск ВТЭ в сочетании с тиболоном был ниже, чем риск, связанный с обычной ГЗТ, но лишь несколько женщин принимали тиболон, поэтому незначительное увеличение риска по сравнению с неупотреблением нельзя исключить.

У пациентов с известными тромбофильными состояниями повышенный риск развития ВТЭ и ГЗТ или тиболона может увеличить этот риск. Поэтому ГЗТ противопоказано этим пациентам.

К общепризнанным факторам риска ВТЭ относятся лечение эстрогенами, пожилой возраст, значительные операции, длительная иммобилизация, значительная излишняя масса тела (индекс массы тела > 30 кг/м2), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка, а также рак. Отсутствует обоснованное подтверждение возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

Если пациентка применяет ГЗТ, следует учесть назначение профилактических мер по предотвращению возникновения ВТЭ после операции. Если после плановой операции предполагается длительная иммобилизация, следует рассмотреть возможность временного прекращения ГЗТ на период от 4 до 6 недель до вмешательства. Терапию можно снова начать, когда физическая активность пациентки полностью восстановится.

Женщинам, не имеющим ВТЭ в анамнезе, но имеющим родственника первой степени с анамнезом тромбоза в молодом возрасте, скрининг может быть предложен после тщательного консультирования по его ограничениям (скрининг определяет только долю тромбофильных дефектов). Если обнаружен тромбофильный дефект, сопровождающийся тромбозом у членов семьи, или если дефект является тяжелым (например, дефицит антитромбина, белка S или белка С или сочетание дефектов), ГЗТ или лечение тиболоном противопоказаны.

Для женщин, уже принимающих антикоагулянты, следует тщательно взвешивать соотношение пользы и риска ГЗТ или лечения тиболоном.

Если ВТЭ развивается после начала ГЗТ, следует прекратить прием препарата. Следует проинформировать пациенток о необходимости сообщать врачу о возникновении потенциальных тромбоэмболических признаков (например, болезненный отек на ноге, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

По данным рандомизированных контролируемых испытаний, отсутствуют подтверждения защитного действия относительно возникновения инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без получавших комбинированную эстроген-прогестероновую ГЗТ или только эстроген. По результатам эпидемиологического исследования с использованием Исследовательской терапевтической базы данных (GPRD), отсутствуют какие-либо подтверждения защитного действия относительно возникновения инфаркта миокарда у женщин, принимавших тиболон, в период после наступления менопаузы.

Ишемический инсульт

Тиболон увеличивает риск ишемического инсульта с первого года исцеления. Риск возникновения инсульта существенно зависит от возраста, следовательно, влияние тиболона увеличивается вместе с ростом возраста.

Другие условия

Имеющийся в составе этого лекарственного средства маннит (E 421) может оказывать мягкое слабительное действие. В составе препарата имеется лактоза. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы или галактозы не должны принимать этот препарат. Поэтому в случае установления непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Тиболон не предназначен для применения в качестве контрацептивного средства.

Лечение тиболоном приводит к выраженному, зависимому от дозы, снижению липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (от -16,7% при дозе 1,25 мг до -21,8% при дозе 2,5 мг через 2 года). Общий уровень триглицеридов и липопротеидов также снижается. Снижение общего холестерина и уровня липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) не зависит от дозы. Уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) остается неизменным. Клиническое значение этих результатов до сих пор неизвестно.

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, поэтому пациентам с нарушениями функции сердца и почек необходимо тщательное наблюдение.

Женщинам с предыдущей гипертриглицеридемией следует обеспечивать тщательное наблюдение во время эстрогеносодержащей или ГЗТ, поскольку при таких обстоятельствах возникают редкие случаи значительного повышения уровня триглицеридов в плазме крови, что вызывает панкреатит.

Лечение тиболоном приводит к незначительному снижению тироксиносвязывающего глобулина (ТСО) и общего T4. Уровень общего T3 остается неизменным. Тиболон снижает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГОСГ), при этом не оказывает влияния на уровень глобулина, связывающего кортикостероиды (ГОК), и циркулирующего кортизола.

ГЗТ не улучшает когнитивную функцию. Есть сведения о повышенном риске развития деменции у женщин, которые стали постоянно применять комбинированную или моноэстрогенную ГЗТ после достижения 65 лет.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Тиболон противопоказан для применения в период беременности. Если беременность наступает в период лечения тиболоном, лечение следует немедленно прекратить. Отсутствуют клинические данные по применению тиболона в период беременности. Исследования на животных выявили токсичность для репродуктивной системы. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Лекарственное средство противопоказано в период кормления грудью.

В исследованиях на животных тиболон из-за своей гормональной активности проявлял антифертильную активность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Рекомендованная дозировка составляет 1 таблетку в сутки. Таблетки необходимо принимать, запивая небольшим количеством воды или другими напитками, желательно в одно и то же время суток. Для начала и продолжения лечения при симптомах постменопаузы необходимо применять наименьшую эффективную дозу в кратчайшие сроки. При лечении препаратом Айвиал не следует отдельно применять прогестагены.

Начало применения препарата АЙВИАЛ

Женщинам с природной менопаузой рекомендуется начинать лечение препаратом АЙВИАЛ не ранее чем через 12 месяцев после последнего естественного кровотечения. В случае менопаузы после хирургического вмешательства лечение препаратом АЙВИАЛ можно начинать сразу. Женщины, находящиеся на лечении аналогами гонадотропинрилизинг гормона (GnRH), например при эндометриозе, могут немедленно приступить к применению данного лекарственного средства.

Перед началом приема препарата АЙВИАЛ причину любого нерегулярного/внепланового вагинального кровотечения, в том числе при применении ГЗТ, следует определить для исключения злокачественного новообразования.

Переход с последовательного или непрерывного применения комбинированного лекарственного средства ГЗТ

При переходе из последовательного режима применения ГЗТ применение АЙВИАЛА следует начинать на следующий день после завершения предыдущего режима. Если переход происходит из непрерывного режима применения комбинированного препарата ГЗТ, то применение лекарственного средства АЙВИАЛ можно начинать в любое время.

Пропущенный прием дозы

Пропущенную дозу следует принять сразу же, как только пациентка о ней вспомнит, если задержка составляет не более 12 часов. Если задержка в приеме составляет более 12 часов, следующую дозу следует принять в обычное для этого время. Пропуск дозы увеличивает вероятность прободного кровотечения или кровянистых выделений.

Способ применения

Для перорального приема.

Лица пожилого возраста

Необходимости коррекции дозы для пациенток пожилого возраста нет. Опыт лечения женщин от 65 лет ограничен.

Дети.

Отсутствуют показания по применению препарата детям.

Острая токсичность тиболона у животных очень низкая. Поэтому не ожидается возникновение симптомов токсичности даже при приеме нескольких таблеток одновременно. При острой передозировке у женщины может возникнуть тошнота, рвота и вагинальное кровотечение. Специфического антидота не существует. При необходимости следует проводить симптоматическую терапию.

Указанные ниже побочные реакции были зарегистрированы во время проведения 21 плацебо-контролируемого исследования (включая исследование LIFT) с участием 4079 женщин, получавших терапевтические дозы тиболона (1,25 мг или 2,5 мг), а также 3476 женщин, получавших плацебо. Продолжительность лечения во время этих исследований колебалась от 2 месяцев до 4,5 лет.

В таблице 2 приведены побочные реакции, возникавшие при лечении тиболоном значительно чаще, чем при приеме плацебо.

Таблица 2

Побочные реакции тиболона

* В большинстве случаев наблюдались доброкачественные изменения. Частота патологии шейки матки (цервикальная карцинома) не увеличивалась при применении тиболона по сравнению с применением плацебо.

** Эти побочные реакции наблюдались во время постмаркетингового мониторинга. Частоту оценивали на основе соответствующих клинических исследований.

После выхода препарата на рынок наблюдались другие побочные реакции, такие как головокружение, сыпь, себорейный дерматоз, головные боли, мигрень, нарушение зрения (включая нечеткость зрения), депрессия, влияние на скелетно-мышечную систему, например артралгия или миалгия, и изменения показателей функции печени.

Риск рака молочной железы

Сообщалось о повышении в 2 раза риска развития рака молочной железы у женщин, получавших комбинированную эстроген-прогестогенную терапию в течение более 5 лет.

Повышенный риск у тех, кто получает моноэстрогенную терапию или тиболон, ниже риска у лиц, принимающих эстроген-прогестогенные комбинации.

Уровень риска зависит от длительности применения лекарственного средства.

Результаты исследования MWS представлены в таблице 3.

Таблица 3

Прогнозируемый дополнительный риск рака молочной железы через 5 лет лечения тиболоном в исследовании MWS

Риск возникновения рака эндометрия

Риск возникновения рака эндометрия существует примерно у 5 из 1000 женщин с маткой, не применяющих ГЗТ или тиболон.

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование включало женщин, не проходивших скрининг отклонений эндометрия на начальном этапе, поэтому отражало клиническую практику, определило наивысший риск рака эндометрия (исследование LIFT, средний возраст 68 лет). В данном исследовании не было диагностировано ни одного случая рака эндометрия в группе плацебо (n = 1773) через 2,9 года по сравнению с 4 случаями рака эндометрия в группе приема тиболона (n = 1746). Это согласуется с показателем 0,8 дополнительных случаев рака эндометрия на 1000 женщин, применявших тиболон в течение одного года в данном исследовании.

Рак яичников

Применение эстрогеновой или комбинированной эстроген-прогестогенной ГЗТ было связано со слабым повышением риска диагностирования рака яичников.

Метаанализ 52 эпидемиологических исследований позволил сделать вывод о повышенном риске рака яичников у женщин, в настоящее время применяющих ГЗТ, по сравнению с женщинами, никогда не применявшими ГЗТ (относительный риск 1,43; 95% ДИ 1,31–1,56). У женщин от 50 до 54 лет, получавших ГЗТ в течение 5 лет, зафиксирован примерно один дополнительный случай на 2000 пользователей. Приблизительно у 2 женщин с 2000 в возрасте от 50 до 54 лет, не принимающих ГЗТ, будет диагностирован рак яичников в течение 5 лет.

В исследовании MWS 5 лет приема тиболона привело к одному дополнительному случаю на 2500 пользователей.

Риск ВТЭ

ГЗТ ассоциируется с увеличением относительного риска развития ВТЭ в 1,3-3 раза, а именно тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Появление такого события вероятнее всего в первый год применения ГЗТ.

В таблице 4 представлены результаты исследований WHI.

Таблица 4

Дополнительный риск ВТЭ при ГЗТ более 5 лет (исследование WHI)

* Исследование у женщин без матки.

Риск ишемической болезни сердца

Установлено, что риск развития ИБС имеет тенденцию к незначительному увеличению у женщин от 60 лет, получающих комбинированную ГЗТ эстрогеном-прогестогеном. Нет доказательств того, что риск инфаркта миокарда при применении тиболона отличается от риска при применении другой ГЗТ.

Риск ишемического инсульта

- Относительный риск ишемического инсульта не зависит от возраста и длительности применения, но поскольку базовый риск сильно зависит от возраста, общий риск ишемического инсульта у женщин на ГЗТ или тиболоне будет возрастать с возрастом.

- В рандомизированном контролируемом испытании, продолжавшемся 2,9 года, было выявлено повышение в 2,2 раза риска развития инсульта у женщин (средний возраст 68 лет), принимавших тиболон в дозе 1,25 мг, по сравнению с теми, которые принимали плацебо (28/2242 против 13/2). В большинстве случаев (80%) инсульт был ишемическим.

– Вероятность возникновения инсульта сильно зависит от возраста. Таким образом, ожидаемая вероятность заболеваемости через 5 лет составит 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60-69 лет (см. таблицу 5).

- Для женщин, применяющих тиболон в течение 5 лет, ожидаемая вероятность дополнительных случаев будет составлять примерно 4 случая на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 13 случаев на 1000 у женщин в возрасте 60-69 лет.

Таблица 5

Дополнительный риск ишемического инсульта при ГЗТ более 5 лет

* Не было проведено разграничение между ишемическим и геморрагическим инсультом.

Также известно о других побочных реакциях, связанных с эстроген-прогестогенной терапией:

- заболевание желчного пузыря;

- заболевания кожи и подкожной клетчатки (хлоазма, мультиформная эритема, нодозная эритема, сосудистая пурпура);

- деменция у лиц старше 65 лет.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Это лекарственное средство не требует каких-либо специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влажности.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в блистере, по 1 или 3 блистера в картонной коробке.

За рецептом.

Ценекси, Франция.

17 Рю де Понтоизе, ОСНИ, 95520, Франция.

Айкор Лайф Сайенсиз Б.В., Нидерланды.

Местонахождение заявителя.

Боксбергервег 119, 7431 ПМ Диепенвеен, Нидерланды.