Арава таблетки по 20 мг №30 (контейнер)

международное и химическое названия: лефлуномид; N-(4’-трифторметил фенил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксиамид;

• таблетки 10 мг - круглые, белого или почти белого цвета, покрытые оболочкой, с оттиском на одной стороне: "ZBN";
• таблетки 20 мг - трехгранные, желтоватого или желто-коричневого цвета, покрытые оболочкой, сферической формы, с оттиском на одной стороне: “ZBO”;
• таблетки 100 мг - круглые, белого или почти белого цвета, покрытые оболочкой, с оттиском на одной стороне “ZBP”;

1 таблетка 10 мг содержит 10 мг лефлуномида;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, повидон К 25, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, стеарат магния, лактозы моногидрат;

оболочка таблетки: гипромелоза 5 mPas (гидроксипропилмэтилцеллюлоза), тальк, диоксид титана (Е 171), макрогол 8000;

1 таблетка 20 мг содержит 20 мг лефлуномида;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, повидон К 25, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, стеарат магния, лактозы моногидрат;

оболочка таблетки: гипромелоза 5 mPas (гидроксипропилмэтилцеллюлоза), тальк, диоксид титана (Е 171), макрогол 8000; железа оксид желтый;

1 таблетка 100 мг содержит 100 мглефлуномида;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, повидон К 25, тальк, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, стеарат магния, лактозы моногидрат;

оболочка таблетки: тальк, гипромелоза 5 mPas (гидроксипропилмэтилцеллюлоза), диоксид титана (Е 171), макрогол 8000.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Селективные иммуносупрессивные средства. Код АТС L04А 13.

Фармакодинамика

Лефлуномид - иммуномодулирующий препарат изоксазолового ряда. Он de novo блокирует синтез пиримидина путем обратного блока фермента дигидрооротатдегидрогеназы, проявляющегося антипролиферативными эффектами в отношении активированных лимфоцитов, которые играют важную роль в патогенезе ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит (РА). Подобный механизм действия может играть роль в положительных эффектах при псориатическом артрите (ПСА), а также при кожных проявлениях псориаза, который также является аутоиммунным Т-клеточно-опосредованным заболеванием. Гистопатогенез РА и ПсА подобен повышенным уровням HLA-DLR-положительных T-клеток, более высокой регуляции основной гистосовместимости антигенов класса II в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости и повышенной экспрессии типичных воспалительных цитокинов, таких как тумор-некротический фактор (ТНФ).

Фармакокинетика

Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит А771726 путем первичного метаболизма в стенке кишечника и в печени. В исследованиях с меченым ¹⁴С-лефлуномидом трех здоровых добровольцев измененный лефлуномид был обнаружен в плазме, моче, фекалиях. В других исследованиях неизмененный лефлуномид очень редко и в незначительных концентрациях обнаруживался в плазме. Единственным меченым метаболитом, выявляемым в плазме, был А 771726. С этим метаболитом связана практически вся активность лефлуномида in vivo.

Абсорбция. Данные относительно абсорбции, полученные в исследованиях по ¹⁴С-лефлуномидом, свидетельствуют, что абсорбируется не менее 82-95% препарата. Период достижения максимальной концентрации А771726 в плазме крови достаточно вариабельный (от 1 до 24 ч после однократного введения препарата). На степень абсорбции прием пищи не влияет.

Установлено, что продолжительность периода для достижения стабильной концентрации препарата в плазме составляет около двух месяцев ежедневного приема (при условии, что в начале лечения не применяется ударная доза). В исследованиях с многократным введением препарата больным ревматоидным артритом фармакокинетические параметры А 771726 были линейными для любой дозы в интервале от 5 до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с концентрацией А771726 в плазме крови и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средняя концентрация А 771726 в плазме составляет 35 мкг/мл. Концентрация препарата в плазме при многократном приеме превышает таковую при однократном в 33-35 раз.

Деление. В плазме человека А771726 интенсивно связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция А 771726 составляет примерно 0,62%. Связывание А771726 является линейным во всем диапазоне терапевтических концентраций. Высокая степень связывания А 771726 с белком может привести к вытеснению из такой связи других препаратов, однако никаких клинически достоверных сведений, подтверждающих эти явления, не существует. При наличии связывания с белком объем распределения А 771726 небольшой (примерно 11 литров).

Метаболизм. Лефлуномид метаболизируется до первичного (А771726) и большого количества метаболитов в незначительных концентрациях, включая ТФМА (4-трифлуорометиланилином). Метаболическая трансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм А771726 не контролируются одним определенным ферментом и происходят в микросомальных ицитозольных клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с использованием циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома Р 450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р 450) свидетельствуют, что ферменты in vivo CYP лишь в незначительной степени участвуют в метаболизме лефлуномида.

Выведение. Выведение А771726 происходит медленно и характеризуется клиренсом примерно 31 мл/час. Период полувыведения у больных равен примерно двум неделям. После введения меченной дозилефлуномида радиоактивность в равной степени повышалась в фекалиях и моче. А 771726 выявляли в моче и в фекалиях через 36 дней после однократного введения препарата. Основными метаболитами в моче были глюкурониды, производные лефлуномидута оксаниловая кислота (производное А771726). Главный компонент, имеющийся в фекалиях, - А 771726.

Пероральное введение больному суспензии измельченного активированного угля или холестирамина значительно ускоряет и увеличивает выведение А771726 и снижает его концентрацию в плазме. Считается, что подобный эффект возникает благодаря механизму желудочно-кишечного диализа и/или прерыванию кишечно-печеночной рециркуляции.

Фармакокинетика при почечной недостаточности. 100 мг лефлуномида вводили однократно трем больным, находящимся на хроническом гемодиализе, и трем больным, находящимся на постоянном перитонеальном диализе (ППД).

Фармакокинетика А 771726 у пациентов, которым осуществляется ППД, подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быструю элиминацию А771726 наблюдали у больных, которым проводили гемодиализ. Это было вызвано не экстракцией препарата в диализате, а замещением в соединениях с белками. Популяционный кинетический анализ у всех этих 6 пациентов показал, что, несмотря на рост клиренса А 771726 примерно вдвое, терминальный период полувыведения элиминации подобен такому у здоровых лиц, поскольку объем распределения также растет.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности. Данных о фармакокинетике лефлуномида при печеночной недостаточности нет. Поскольку активный метаболит А771726 имеет высокую степень связывания с белком и выводится путем печеночного метаболизма и с желчью, нарушение функции печени может влиять на эти процессы.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетические характеристики А 771726 после перорального введения лефлуномида изучались у 73 детей, страдающих ювенильным ревматоидным полиартритом. Возраст больных составлял 3-17 лет. Результаты популяционного фармакокинетического анализа этих испытаний показали, что дети весом <= 40 кг имеют пониженную системную экспозицию (измеряемую по СSS) А 771726 по сравнению со взрослыми больными ревматоидным артритом.

Фармакокинетика у пожилых

У больных пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные, хотя и ограничены, примерно соответствуют средней возрастной группе.

• Лечение активной фазы ревматоидного артрита у взрослых пациентов.
• Лечение активной фазы псориатического артрита у взрослых.

Лефлуномид назначается в качестве “болезненно-модифицирующего антиревматического средства” (ХМАРЗ). Лечение лефлуномидом должен назначать и контролировать специалист, у которого есть необходимый опыт лечения ревматоидного и псориатического артрита.

Терапия лефлуномидом начинается с насыщенной дозы, которая равна 100 мг 1 раз в сутки взрослым в течение трех дней. В дальнейшем рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки при ревматоидном артрите. Если поддерживающая доза 20 мг плохо переносится пациентом, доза может быть снижена до 10 мг 1 раз в сутки.

Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения активной фазы псориатического артрита у взрослых составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Лечебный эффект начинает проявляться через 4-6 недель от начала лечения и может усиливаться в течение 4-6 месяцев после начала лечения. Как правило, препарат следует принимать длительно.

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Пациент с умеренной почечной недостаточностью. Корректировка дозы не требуется.

Способ применения. Таблетки следует проглатывать, не разжевывая, и запивать водой. Степень абсорбции лефлуномида не зависит от еды.

Классификация предполагаемой частоты побочных явлений

Распространеные >1/100, <1/10; нераспространенные >1/1000, <1/100; единичные >1/10000, <1/1000; очень единичные <1/10000.

Инфекции и инвазии

Единичные: развитие тяжелых инфекций, включая сепсис, с возможностью летального исхода.

Какие другие иммуносупрессоры, лефлуномид может увеличить чувствительность больных к разного рода инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Таким образом, может увеличиться риск инфекционных заболеваний (в частности, ринита, бронхита и пневмонии).

Система кроветворения и лимфатическая система

Распространеные: лейкопения (лейкоциты > 2000/мкл).

Нераспространенные: анемия, незначительная тромбоцит апения (тромбоциты < 100 000/мкл).

Единичные: эозинофилия, лейкопения (лейкоциты < 2000/мкл), панцитопения (очевидно за счет антипролиферативного действия).

Очень единичные: агранулоцитоз.

Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксических агентов может быть связано с большей степенью риска гематологических эффектов.

Риск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний возрастает при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов.

Иммунная система

Распространеные: легкие аллергические реакции

Очень единичные: серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулиты, синдром Лайелла.

Нарушение обмена веществ

Распространеные: анорексия, потеря массы тела (как правило незначительная)

Нераспространенные: гипокалиемия.

Психиатрические нарушения

Нераспространены: тревога.

Нервная система

Распространеные: головная боль, головокружение, парестезии.

Очень единичные: периферическая нейропатия.

Сердечно-сосудистая система

Распространеные: умеренное повышение АД.

Единичные: выраженное повышение АД.

Дыхательная система и медиастинальные нарушения

Единичные: интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию), с возможным летальным исходом.

Желудочно-кишечный тракт

Распространеные: понос, тошнота, рвота, заболевания слизистой полости рта (например, афтозный стоматит, язва губ), боли в брюшной полости.

Единичные: нарушение вкусовых ощущений.

Очень единичные: панкреатит.

Гепатобилиарная система

Распространеные: повышение показателей функции печени: трансаминаз (особенно АЛТ), реже - ГГТ и ЛФ, гипербилирубинемия.

Единичные: гепатит, желтуха/холестаз.

Очень единичные: тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут стать причиной летального исхода.

Кожа и подкожная ткань

Распространеные: усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи, сыпь (в том числе макуло-папулезная), зуд.

Единичные: крапивница.

Очень единичные: синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Опорно-двигательный аппарат

Распространеные: тендовагинит.

Нераспространенные: разрыв сухожилий.

Другие

Распространеные: астения.

Может наблюдаться легкая гиперлипидемия. Уровень мочевой кислоты, как правило, снижается.

Лабораторные данные, клиническое значение которых не установлено, включают в себя небольшое увеличение уровней лактатдегидрогеназы и креатинфосфокиназы в плазме крови. Нетипичным проявлением является легкая гипофосфатемия.

Нельзя исключить возможность минимального (оборотного) уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Активный метаболит лефлуномида, А771726, характеризуется длительным периодом полувыведения, обычно от 1 до 4 недель. При возникновении тяжелых нежелательных эффектов лефлуномида или если необходимо быстрое выведение А 771726 по другим причинам, следует проводить процедуру "элиминации", описанную в разделе "Особенности применения". Процедуру можно повторить по клиническим показателям. При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла проведение полной процедуры элиминации обязательно.

ПрепаратАрава® противопоказан:

• больным с повышенной чувствительностью к долефлуномиду (особенно в анамнезе с синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом, поли формной эритемой) или к другим компонентам препарата;
• больным с нарушениями функции печени;
• больным с тяжелыми иммунодефицитными состояниями (в т. ч. СПИД);
• больным с выраженными нарушениями костно мозгового кроветворения или выраженной анемией, лейкопенией, тромбоцитом опенией вследствие других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита);
• больным с инфекциями тяжелого течения;
• больным с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (из-за незначительного опыта клинических наблюдений в этой группе больных);
• больным с тяжелой гипопротеинемией (в т. ч. при нефротическом синдроме);
• беременным женщинам или женщинам детородного возраста, не применяющим надежную контрацепцию в период лечения или после лечения, при условии, что уровень активного метаболита в плазме составляет более 0,02 мг/л.

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом!

Женщины не должны принимать лефлуномид в период грудного вскармливания.

Арава® не рекомендуется для лечения больных до 18 лет, так как ее эффективность и безопасность при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА) не установлены.

Не сообщалось о проявлениях побочных эффектов в большинстве случаев поступления информации о передозировке. Возникавшие побочные действия соответствовали информации о безопасности применения для препарата Арава®.

Сообщалось о случаях хронической передозировки у пациентов, принимавших Араву® в суточных дозах, в пять раз превышавших рекомендованные, а также о случаях острой передозировки препарата у взрослых и детей. Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными эффектами были диарея, боль в животе, тошнота, лейкопения, анемия, повышение показателей печеночных ферментов, зуд и сыпь.

Лечение передозировки. В случаях передозировки рекомендуется применение холестирамина или активированного угля с целью ускорения выведения препарата из организма.

Назначение холестирамина перорально по 8 г три раза в сутки позволило уменьшить уровень содержания А 771726 в плазме крови у трех здоровых добровольцев примерно на 40% в течение 24 ч и на 49-65% - в течение 48 ч от начала его применения.

Применение активированного угля (суспензия, приготовленная из порошка) перорально или через астральный зонд (50 г с интервалом 6 часов, четыре раза в сутки) позволило уменьшить уровень содержания активного метаболита А 771726 в плазме на 37% в течение 24 часов и на 48 в течение 48 часов после начала его применения.

Процедуру элиминации можно повторять при наличии клинических показаний.

Исследования с проведением гемодиализа и хронического амбулаторного перитонеального диализа (СAPD) указывают на то, что первичный метаболит лефлуномида А771726 не диализируется.

Препарат Арава® может назначаться только при тщательном медицинском контроле!

Совместное применение гепато- или гематотоксических ХМАРЗ (например, метотрексата) следует избегать.

Активный метаболит лефлуномида А 771726, характеризуется длительным периодом полувыведения, обычно от 1 до 4 недель. Серьезные побочные эффекты (гепато-токсичность, гемато-токсичность или аллергические реакции) могут возникнуть даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе на прием другого базисного препарата (например, метотрексата) после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру "элиминации".

Реакции со стороны печени

При лечении лефлуномидом отмечались единичные случаи тяжелого поражения печени, в том числе с летальным исходом. Большинство таких случаев происходило в течение первых 6 мес. лечение. Часто имело место одновременное применение других гепатотоксических препаратов. Считается общепринятым, что необходимо строго соблюдать рекомендации по контролю.

Контроль АЛТ (SGРТ), равно как и полный анализ крови, должны проводиться с одинаковой частотой (каждые 2 недели) во время первых шести месяцев лечения и каждые 8 недель спустя.

При повышении АЛТ (SGРТ) в два-три раза по сравнению с верхним пределом нормы следует рассмотреть возможность снижения дозы с 20 мг до 10 мг и обязательно проводить еженедельный контроль. Если повышение АЛТ (SGРТ) больше, чем в 2 раза выше верхнего предела нормы, сохраняется или величина повышения превышает трехкратную величину верхнего предела нормы, лефлуномид следует отменить и начать процедуру “элиминации”. Рекомендуется контролировать печеночные ферменты и после окончания лечения лефлуномидом, до возвращения их до нормального уровня.

В связи с потенциалом аддитивной гепатотоксичности в ходе лечения лефлуномидом рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя.

Поскольку активный метаболитлефлуномида, А 771726, существенно связывается с белками и выводится через метаболизм в печени и билиарную секрецию, вероятно, что уровни А 771726 в плазме больных с гипопротеинемией повышены. Арава® противопоказана больным с тяжелой гипопротеинемией или нарушением функции печени.

Гематологические реакции

Вместе с АЛТ, до назначения лефлуномида, каждые две недели в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель спустя, должен проводиться полный анализ крови, включая лейкоцитоарную формулу и число тромбоцитов.

У больных с анемией, лейкопенией и/или тромбоцит опенией, а также у больных с нарушенной костно-мозговой функцией или с риском ее угнетения, опасность развития гематологических нарушений возрастает. Если такие явления наблюдаются, необходимо рассмотреть возможность проведения процедуры элиминации с целью снижения уровня активного метаболита в плазме.

При тяжелых гематологических реакциях, в том числе панцитопении, Арава® или все применяемые одновременно миелосупрессоры должны быть отменены и начата процедура «элиминации».

Комбинации с другими терапевтическими схемами

Применение лефлуномида вместе с малярийными препаратами, используемыми при ревматических заболеваниях (хлорохином и гидроксихлорохином), внутримышечным или пероральным золотом, D-пенициламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными средствами (за исключением метатрексата) до сих пор. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно долгосрочной, неизвестен. Поскольку такая терапия может привести к дополнительной или даже синергической токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинация с другими ХМАРЗ (например, метотрексатом) не рекомендуется.

С осторожностью следует назначать лефлуномид с препаратами, кроме НСПР, метаболизирующейся ферментной системой цитохрома P450 2С 9 (фенитоин, варфарин, фенпрокумон и тол бутамид).

Перевод на другие препараты

Поскольку лефлуномид присутствует в организме длительно, перевод на другие ХМАРЗ (например, метотрексат) без проведения процедуры "элиминации" может повышать возможность дополнительного риска даже в течение длительного времени после перевода (кинетические взаимодействия, токсичность в отношении отдельных органов).

Аналогично, недавнее применение гепатотоксических или гематотоксических средств (например, метотрексат) может привести к увеличению побочных эффектов. Поэтому перед началом лечения лефлуномидом необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск, и после перевода рекомендуется определенное время тщательно наблюдать за больным.

Кожные реакции

В случае язвенного стоматита применение лефлуномида должно быть прекращено.

У больных, получавших лечение лефлуномидом, отмечали очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза. Если наблюдаются реакции со стороны кожных и/или слизистых покровов, что позволяет предположить развитие таких серьезных явлений, Арава® и любые другие, возможно применяемые, лекарственные средства должны быть отменены, и немедленно начата процедура "элиминации" лефлуномида. В таких случаях необходима полная элиминация. Попытки повторного применения лефлуномида противопоказаны.

Инфекции

Известно, что препараты, обладающие иммуносупрессивными свойствами - подобные лефлуномиду - делают больных более чувствительными к разного рода инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Инфекции могут носить более тяжелый характер и требовать более раннего и интенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболевания может потребоваться прекращение лечения лефлуномидом и проведение процедуры “отмывания”, описанной ниже.

Необходимо тщательно следить за больными с положительной реакцией на туберкулин из-за риска активации туберкулеза.

Реакции дыхательных путей

При терапии лефлуномидом были отмечены случаи интерстициального легочного процесса. Интерстициальный легочный процесс - потенциально летальное заболевание, которое может возникнуть в ходе лечения. Такие легочные симптомы, как кашель и диспноемы, могут стать причиной приема приема лефлуномида и проведения дальнейшего обследования.

Артериальное давление

Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать уровень АД.

Рекомендации для мужчин

Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и необходимости использовать в ходе лечения адекватные средства контрацепции.

Отсутствуют данные о риске возникновения фетотоксичности (связанной с токсическим влиянием препарата насперматозоиды) при использовании лефлуномида мужчинами. Эксперименты на животных в этом направлении не были проведены. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам при планировании зачатия ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать холестирамин по 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней или по 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в сутки в течение 11 дней.

В любом случае сначала определяют концентрацию А771726 в плазме. Затем концентрация А771726 должна быть вновь определена через 14 дней как минимум. Если оба значения ниже 0,02 мг/л и после периода выжидания не менее 3 месяцев, риск фетотоксичности очень низок.

Процедура элиминации может проводиться только специально обученным специалистом и при тщательном медицинском контроле!

Холестерамина дозе по 8 г перорально принимается 3 раза в сутки; в качестве альтернативы - по 50 г активированного угля, измельченного в порошок, принимается 4 раза в день. Продолжительность полной "элиминации", как правило, составляет 11 дней. Продолжительность может быть модифицирована в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Лактоза

Больные, страдающие наследственной непереносимостью глюкозы, дефицитом лактозы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не должны принимать препарат Арава®.

Есть подозрения на то, что активный метаболит лефлуномида, А771726, вызывает тяжелые дефекты развития плода при применении препарата в период беременности.

Препарат Арава® противопоказан при беременности!

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в течение 2 лет после окончания лечения препаратом Арава® (см. “период ожидания” ниже) или до 11 дней после окончания лечения (см сокращенный “период элиминации” ниже).

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом!

Больная должна быть предупреждена, что в случае задержки месячных или при наличии других признаков, указывающих на наступление беременности, она должна немедленно сообщить об этом врачу в целях диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врач должен учесть риск, который может испытать беременная, принимая препарат, и сообщить об этом пациентке.

При первой задержке месячных возможно уменьшить риск для плода из-за приема лефлуномида за счет быстрого снижения уровня активного метаболита в крови путем назначения процедуры элиминации лефлуномида из нижеследующего организма.

Женщинам, принимающим лефлуномид и желающим забеременеть, рекомендуют выполнить одну из процедур элиминации лефлуномида с целью максимального уменьшения возможного токсического воздействия А 771726 на плод (концентрация А 771726 ниже 0,02 мг/л считается связанной).

Возможно, что быстрое снижение уровня содержания активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения препарата поможет при первой задержке менструации снизить риск плода со стороны лефлуномида.

Период "ожидания"

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови будет выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация уменьшается ниже 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.

Впервые концентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периода ожидания.

Повторно концентрация А771726 в плазме крови определяется, как минимум, через 14 дней. Если величина обоих измерений ниже 0,02 мг/л не ожидается тератогенного риска.

Процедура "элиминации"

После прекращения лечения лефлуномидом:

• холестирамин по 8 г перорально 3 раза в день в течение 11 дней;
• в качестве альтернативы перорально по 50 г активированного угля, измельченного в порошок, принимается 4 раза в день в течение 11 дней.

Независимо от выбранного способа элиминации препарата, до момента оплодотворения следует дважды, с интервалом не менее 14 дней, проверять концентрацию А 771726 в плазме, после чего подождать с оплодотворением в течение 45 дней с момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А 771726/0 . Женщинам детородного возраста следует сообщить, что перед наступлением беременности необходимо переждать 2 года после отмены препарата. Если период ожидания примерно 2 года при надежной контрацепции признан неприемлемым, то необходимо рекомендовать проведение процедуры "элиминации".

И холестирамин, и активированные угли могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают 100% гарантии в период "элиминации". Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Исследования на животных свидетельствуют, что лефлуномид и его метаболиты попадают в грудное молоко. В связи с этим кормящим грудью женщинам противопоказан прием лефлуномида.

При возникновении такого побочного эффекта, как головокружение, может нарушиться способность пациента концентрировать внимание и проявлять необходимую реакцию. В подобных случаях пациенту следует воздержаться от вождения и работать со сложными механизмами.

Усиление побочных явлений возможно в случае недавнего предыдущего, а также одновременного с Аравой® применения гепатотоксических или гематотоксических препаратов, а также при применении этих препаратов после лечения Аравой® без учета периода, необходимого для полной элиминации препарата из организма.

Применение холестерамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному уменьшению концентрации активного метаболита лефлуномида. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

При проведении исследования взаимодействия между лефлуномидом таметотрексатом было выявлено повышение уровня печеночных ферментов.

Фармакокинетическое взаимодействие между лефлуномидом (10-20 мг в сутки) и метотрексатом (10-25 мг в неделю) у больных ревматоидным артритом не выявлено.

In vivo продемонстрировано отсутствие взаимодействия между лефлуномидом и трехфазными контрацептивами.

Есть сообщения об увеличении протромбинового времени при использовании лефлуномида в сочетании с варфарином.

Использование лефлуномида одновременно с противомалярийными препаратами, применяемыми для лечения ревматизма (хлорхинолоны, гидроксихлорхинолоны), препаратами золота (перорально или внутримышечно), Д-пенициламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными препаратами (циклоспорином, метотрексатом) до сих пор изучен недостаточно.

Данные о несовместимости лефлуномида с другими препаратами отсутствуют.

Исследования in vitro свидетельствуют, что A771726 ингибирует активность цитохрома P4502C9 (CYP2C9). К лекарственным средствам, метаболизирующимся посредством CYP2C9, относятся фенитоин, тол бутамид, варварин и фенопрокумон.

Пациенты, получавшие лечение препаратами группы не стероидных противовоспалительных средств и/или низкими кортикостероидными дозами до начала лечения Аравой®, могут продолжать их прием одновременно с Аравой®.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов точно неизвестны. Исследование in vivo взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома Р 450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После ввода однократной дозы лефлуномида лицам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р 450), пиковые уровни А 771726 выросли примерно на 40%, тогда как площадь под кривой концентрация-время существенно не изменилась. Механизм этого эффекта неизвестен.

Вакцинация.

Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в период приема лефлуномида нет, однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендована. Длительный период полувыведения требует определения сроков, когда применение живой вакцины может быть разрешено после прекращения лечения лефлуномидом.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре выше +25 °С. Флакон с таблетками хранить плотно закрытым. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

АВЕНТИС ФАРМА, Франция.