Апрепитант-Виста капсулы по 125 мг №1 (блистер) + капсулы по 80 мг №2 (блистер)

действующее вещество: апрепитант;

1 капсула содержит 80 мг или 125 мг апрепитанта;

другие составляющие: сахароза, целлюлоза микрокристаллическая (сфера 500) (Е 460), гидроксипропилцеллюлоза (E 463), натрия лаурилсульфат;

оболочка капсулы – желатин, титана диоксид (Е 171);

оболочка капсулы по 125 мг содержит также оксид железа красный (Е172).

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 80 мг: твердые непрозрачные желатиновые капсулы размером 2 с белым корпусом и крышечкой, содержащие гранулы от белого до почти белого цвета;

капсулы по 125 мг: твердые непрозрачные желатиновые капсулы размера 1 с белым корпусом и розовой крышечкой, содержащие гранулы от белого до почти белого цвета.

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Противовальные средства и препараты, устраняющие тошноту. Прочие противорвотные средства. Код АТХ А04А D12.

Фармакодинамика.

Апрепитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина 1 (NK1) с высокой степенью родства с веществом Р (Р-нейропептид из семейства тахикининов) человека. Дополнительные скрининговые исследования показали, что апрепитант был по меньшей мере в 3000 раз селективнее относительно рецепторов NK1 относительно другого фермента, переносчика ионного канала и локализации рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются объектами для проведения терапии тошноты и рвоты. Антагонисты NK1-рецепторов вследствие действия на ЦНС тормозят рвотный рефлекс, вызванный цитотоксическими химиотерапевтическими лекарственными средствами, такими как цисплатин. В доклинических исследованиях и исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) человека с применением апрепитанта было показано, что он проникает в мозг и связывается с NK1-рецепторами мозга. Действие апрепитанта на центральную нервную систему достаточно длительное, он угнетает острую и замедленную фазу рвательного рефлекса, вызванного цисплатином, и увеличивает противорвотную активность антагониста 5НТ3-рецепторов ондансетрона и кортикостероида дексаметазона, направленного на лечение.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Средняя абсолютная пероральная биодоступность апрепитата составляет 67% для капсулы 80 мг и 59% для капсулы 125 мг. Средняя максимальная плазменная концентрация (Сmax) апрепитанта достигается через 4 часа (tmax). Пероральный прием капсулы со стандартным завтраком, который составляет примерно 800 ккал, приводит к 40-процентному повышению AUC апрепитанта. Это повышение считается не имеющим клинической значимости.

Фармакокинетика апрепитанта в пределах диапазона клинических доз носит нелинейный характер. У здоровых взрослых молодого возраста повышение AUC0-∞ было на 26% больше, чем пропорционально дозе, при применении однократных доз 80 мг и 125 мг после приема пищи. После перорального приема однократной дозы апрепитанта 125 мг в день 1-й и 80 мг один раз в сутки в дни 2-й и 3-й показатель AUC0-24 ч (среднее ± СВ) составляет 19,6 ± 2,5 мкг × ч/ мл и 21,2 ± 6,3 мкг × ч/мл в дни 1-й и 3-й соответственно. Сmax составляла 1,6±0,36 мкг/мл и 1,4±0,22 мкг/мл в дни 1-й и 3-й соответственно.

Деление. Апрепитант активно в среднем на 97% связывается с белками плазмы крови. Средняя геометрическая величина воображаемого объема распределения при стационарном состоянии (Vdss) у человека составляет почти 66 л.

Метаболизм. Апрепитант подвергается экстенсивному метаболизму. У здоровых молодых добровольцев апрепитант составляет около 19% радиоактивности в плазме крови в течение 72 часов после однократного введения 100 мг.14С]-фосапрепитанта (предшественника апрепитанта), что указывает на наличие метаболитов в плазме крови. Двенадцать метаболитов апрепитанта идентифицированы в плазме крови человека. Метаболизм апрепитанта происходит прежде всего путем окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях, а возникавшие в результате этого метаболиты обладали лишь слабой активностью. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что большей долей апрепитант метаболизируется CYP3A4 при незначительном потенциальном участии CYP1A2 и CYP2С19.

Вывод. Апрепитант не выводится неизменным с мочой. Метаболиты выводятся с мочой и желчью в каловые массы. После однократного введения дозы 100 мг [14С]-фосапрепитанта (предшественника апрепитанта) здоровым добровольцам 57% радиоактивности оказывалось в моче и 45% – в каловых массах.

Плазменный клиренс апрепитанта имеет дозозависимый характер, снижаясь при повышении дозы, и составляет от приблизительно 60 до 72 мл/мин в пределах доз терапевтического диапазона. Конечный период полувыведения находится в диапазоне от примерно 9 до 13 часов.Фармакокинетика в отдельных группах.

Пожилой возраст. После перорального применения апрепитанта в разовой дозе 125 мг в день 1-й и по 80 мг 1 раз в сутки со дня 2-го по 5-й показатель AUC0-24г апрепитанта был на 21% выше в день 1-й и на 36% выше 5-го дня у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) по сравнению с младшими взрослыми. Показатель Cmax был на 10% выше в день 1-й и на 24% выше в день 5-й у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими взрослыми. Такие отличия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы апрепитанта для пациентов пожилого возраста.

Пол. После перорального применения апрепитанта в разовой дозе 125 мг показатель Cmax апрепитанта на 16% выше у женщин, чем у мужчин. Период полувыведения апрепитанта на 25% ниже у женщин, чем у мужчин, а показатель Tmax достигается примерно за одинаковое время. Такие отличия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы апрепитанта в зависимости от пола пациента.

Нарушение функции печени. Нарушение функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлда-Пью) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта; для таких пациентов корректировать дозу не нужно. Из имеющихся данных нельзя сделать выводы о влиянии нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда-Пью) на фармакокинетику апрепитанта. Нет клинических или фармакокинетических данных в отношении пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью).

Нарушение функции почек. Апрепитант в разовой дозе 240 мг назначали пациентам с тяжелой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин) и пациентам с терминальной стадией заболевания почек, нуждавшихся в гемодиализе.

У пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек показатель AUС0-¥ общего апрепитанта (не связанного и связанного с белками крови) уменьшился на 21%, а Сmax уменьшился на 32% по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводился гемодиализ, AUС0-¥ общего апрепитанта уменьшился на 42%, а Сmax – на 32%. Вследствие небольшого снижения связывания апрепитанта с белками плазмы крови в связи с заболеванием почек показатель AUС фармакологически активного несвязанного апрепитанта не изменялся в значительной степени у пациентов с нарушением функции почек по сравнению со здоровыми добровольцами. Гемодиализ, проводившийся через 4 или 48 часов после приема лекарственного средства, в значительной степени не влиял на фармакокинетику апрепитанта; менее 0,2% дозы выводилось с диализатом.

Нет необходимости изменять режим дозирования апрепитанта для пациентов с нарушением функции почек и пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ.

Взаимосвязь между концентрацией и эффектом.

Исследования позитронно-эмиссионной томографии с использованием высокоспецифической метки NK1-рецепторов, в которых участвовали здоровые молодые мужчины, продемонстрировали, что апрепитант проникает в мозг и заполняет NK1-рецепторы дозозависимо, а также в зависимости от концентрации в плазме крови. Концентрации апрепитанта в плазме крови, достигаемые при трехдневной схеме применения апрепитанта, обеспечивают 95% заполнение NK1-рецепторов головного мозга.

В составе комбинированной терапии:

– профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с проведением противораковой химиотерапии на основе цисплатина с высоким эметогенным риском у взрослых;

– профилактика тошноты и рвоты, связанных с использованием противораковой химиотерапии с умеренным эметогенным риском у взрослых.

Лекарственное средство противопоказано пациентам с гиперчувствительностью к любому компоненту препарата.

Лекарственное средство не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом.

Апрепитант (125 мг/80 мг) является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4. Кроме того, апрепитант является индуктором CYP2C9. Во время лечения апрепитантом активность CYP3A4 ингибируется. После окончания лечения апрепитант вызывает легкую временную индукцию CYP2C9, CYP3A4 и глюкуронизацию. Вероятно, апрепитант не вступает во взаимодействие с переносчиком Р-гликопротеина, что подтверждает отсутствие взаимодействия апрепитанта с дигоксином.

Воздействие апрепитанта на фармакокинетику других активных веществ.

Угнетение активности CYP3A4.

В качестве умеренного ингибитора CYP3A4 апрепитант (125 мг/80 мг) при сопутствующем применении может повышать плазменные концентрации активных веществ, метаболизирующихся через CYP3A4. Общая экспозиция принимаемых перорально субстратов CYP3A4 может повышаться примерно в 3 раза во время трехдневного лечения апрепитантом; предполагается, что влияние апрепитанта на плазменные концентрации субстратов CYP3A4, вводимых внутривенным путем, будет менее выраженным. Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Подавление активности CYP3A4 апрепитантом может приводить к повышению плазменных концентраций этих активных веществ, потенциально вызывая развитие серьезных реакций или реакций, угрожающих жизни. Рекомендуется с осторожностью принимать апрепитант с активными веществами, которые применяются перорально и метаболизируются в большей степени через CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диерготамин, эрготамин, фентанил и фентанил. применение»).Кортикостероиды.

Дексаметазон.

При совместном применении с апрепитантом в дозах 125 мг/80 мг обычную пероральную дозу дексаметазона следует снизить примерно на 50%. Доза дексаметазона в клинических исследованиях профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (НБСХ), выбиралась с учетом взаимодействия активных веществ. Апрепитант при применении в дозе 125 мг совместно с пероральным дексаметазоном в дозе 20 мг в 1-й день и апрепитант при применении в дозе 80 мг совместно с пероральным дексаметазоном в дозе 8 мг в дни со 2-го по 5-й повышал площадь под кров. «концентрация-время» (AUC) дексаметазона (субстрата CYP3A4) в 2,2 раза в дни 1-й и 5-й.

Метилпреднизолон.

При совместном приеме с апрепитантом в дозах 125 мг/80 мг обычную внутривенную дозу метилпреднизолона следует снизить примерно на 25%, а обычную пероральную дозу метилпреднизолона следует снизить примерно на 50%. Апрепитант при применении в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сут в 2-й и 3-й день повышал AUC метилпреднизолона (субстрата CYP3A4) в 1,3 раза в день 1-й и в 2,5 раза в день. день 3-й при совместном введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в день 1-й и пероральном приеме в дозе 40 мг в дни 2-й и 3-й.

Во время длительного лечения метилпреднизолоном AUC метилпреднизолона может снижаться позже через 2 недели после начала применения апрепитанта вследствие активирующего действия апрепитанта на CYP3A4. Ожидается, что этот эффект будет более выражен при пероральном применении метилпреднизолона.

Химиотерапевтические лекарственные средства.

Во время фармакокинетических исследований апрепитата при применении в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сут в 2-й и 3-й день не влиял на фармакокинетику доцетаксела, который вводился внутривенным путем в день 1-й, или винорелбина, который вводился внутривенным путем в день 1-й или 8-й. Поскольку влияние апрепитанта на фармакокинетику пероральных субстратов CYP3A4 более выражено, чем влияние на фармакокинетику внутривенных субстратов CYP3A4, взаимодействие с химиотерапевтическими лекарственными средствами, которые вводятся пероральным путем и метаболизируются в основном или частично CYP3A4 (например, Рекомендуется соблюдать осторожность и проводить дополнительный мониторинг у пациентов, принимающих лекарственные средства, метаболизируемые первично или частично CYP3A4. В постмаркетинговый период сообщали о случаях нейротоксичности (потенциальная побочная реакция ифосфамида) при одновременном применении апрепитанта и ифосфамида.

Иммуносупрессанты.

Во время проведения трехдневного курса терапии НБСХ ожидается временное умеренное повышение, за которым следует незначительное снижение экспозиции иммуносупрессантов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус). Ввиду короткого трехдневного курса лечения и ограниченных изменений экспозиции, зависящих от времени, во время трехдневного совместного приема с апрепитантом снижать дозу иммуносупрессантов не рекомендуется.

Мидазолом.

Следует учитывать потенциальные эффекты повышенных плазменных концентраций мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4 (алпразолам, триазолам), при совместном приеме этих средств с апрепитантом (125 мг/80 мг).

Апрепитант повышал AUC мидазолама, чувствительного субстрата CYP3A4, в 2,3 раза в день 1-й и в 3,3 раза в день 5-й при совместном приеме однократной пероральной дозы мидазолама 2 мг в дни 1-й и 5-й во время проведение курса лечения апрепитантом в дозе 125 мг в день 1-й и в дозе 80 мг/сут в дни со 2-го по 5-й.

Во время проведения другого исследования с внутривенным введением мидазолама апрепитант принимали в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сут в 2-й и 3-й день, а мидазолам вводили внутривенно в дозе 2 мг перед проведением трехдневного курса лечения апрепитантом и в дни 4-й, 8-й и 15-й. Апрепитант повышал AUC мидазолама на 25% в день 4-й и снижал AUC мидазолама на 19% в день 8-й и на 4% в день 15-й. Считалось, что эти эффекты не обладали клинической значимостью.

Во время проведения третьего исследования с внутривенным и пероральным применением мидазолама апрепитант принимали в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сут в 2-й и 3-й день вместе с ондансетроном в дозе 32 мг в день 1-й, дексаметазоном в дозе 12 мг в день 1-й и в дозе 8 мг в 2–4-й день. Такая комбинация (т.е. апрепитант, ондансетрон и дексаметазон) снижала AUC мидазолама на 16% в день 6, на 9% в день 8, на 7% в день 15 и на 17% в день 22. Считалось, что эти эффекты не обладали клинической значимостью. Было проведено дополнительное исследование с внутривенным введением мидазолама и апрепитанта. Мидазолам вводили внутривенно в дозе 2 мг через 1 ч после перорального приема однократной дозы апрепитанта 125 мг. Плазменная AUC мидазолама повышалась в 1,5 раза. Считалось, что этот эффект не обладал клинической значимостью.

Индукция.

В качестве слабого индуктора CYP2С9, CYP3A4 и глюкуронизации апрепитант может снижать плазменные концентрации выводимых таким путем субстратов в течение 2 недель после начала лечения. Этот эффект может проявляться только после завершения лечения апрепитантом. Для субстратов CYP2C9 и CYP3A4 индукция временная с достижением максимального эффекта через 3–5 дней после окончания трехдневного лечения апрепитантом. Этот эффект сохраняется в течение нескольких дней, после чего медленно ослабевает и не имеет клинической значимости через две недели после окончания лечения апрепитантом. Также наблюдается слабая индукция глюкуронизации при пероральном приеме 80 мг апрепитанта в течение 7 дней. Информация относительно влияния на CYP2C8 и CYP2C19 отсутствует. Рекомендуется с осторожностью применять в этот период варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или другие активные вещества, метаболизируемые CYP2C9.

Варфарин.

У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, во время лечения апрепитантом и в течение 2 недель после каждого трехдневного курса апрепитанта, применяемого для профилактики тошноты для рвоты, вызванных химиотерапией, следует проводить тщательный мониторинг протромбинового времени (МНО). При приеме однократной дозы 125 мг апрепитанта в день 1-й и 80 мг/сут в дни 2-й и 3-й здоровыми добровольцами, состояние которых было стабилизировано постоянным приемом варфарина, влияния апрепитанта на плазменные AUC R(+) или S(- ) варфарина, которые определялись в день 3-й, не наблюдалось; однако наблюдалось 34% снижение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата CYP2С9), сопровождавшееся 14% снижением МНО через 5 дней после окончания применения апрепитанта.

Толбутамид. Апрепитант, принимавший в дозе 125 мг в день 1-й и 80 мг/сут в 2-й и 3-й день, снижал AUC толбутамида (субстрата CYP2С9) на 23% в день 4-й, на 28% в день 8 и на 15% в день 15-й при пероральном приеме однократной дозы толбутамида 500 мг перед применением 3-дневного курса апрепитанта и в дни 4-й, 8-й и 15-й.Гормональные контрацептивы.

Во время и в течение 28 дней после применения аппетита эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения апрепитантом и в течение 2 мес после последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции. Во время проведения клинического исследования применяли однократные дозы пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норетиндрон, с 1-го по 21-й день с апрепитантом, который принимали в дозе 125 мг в день 8-й и 80 мг/сут в 9-й день. и 10-й с внутривенным ондансетроном в дозе 32 мг в день 8-й и пероральным дексаметазоном в дозе 12 мг в день 8-й и 8 мг/сут в дни 9-й, 10-й и 11-й. С 9 по 21 день этого исследования снижение минимальных концентраций этинилэстрадиола достигало 64% и снижение минимальных концентраций норетиндрона достигало 60%. Антагонисты 5-НТ3.

В клинических исследованиях взаимодействий апрепитант не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрона или гидродоласетрона (активный метаболит доласетрона).

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику апрепитанта.

Следует с осторожностью применять апрепитант одновременно с активными веществами, угнетающими активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, внеконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация концентраций приведет к повышению.

Следует избегать сопутствующего применения апрепитата с активными веществами, интенсивно индуцирующими активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитата, что может вызвать снижение эффективности апрепитата. Одновременное применение апрепитата с растительными лекарственными средствами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), не рекомендуется.

Кетоконазол.

При приеме однократной дозы апрепитанта 125 мг в день 5-й 10-дневного курса лечения кетоназолом (мощный ингибитор CYP3A4) в дозе 400 мг/сут AUC апрепитанта повышалась приблизительно в 5 раз, а средний конечный период полувыведения апрепитата3.

Рифампицин.

При приеме апрепитанта в однократной дозе 375 мг в день 9-й 14-дневного курса лечения рифампицином (мощный индуктор CYP3A4) в дозе 600 мг/сут AUC апрепитанта снижалась на 91%, а средний конечный период полувыведения снижался. Дилтиазем.

У пациентов с умеренной гипертензией применение апрепитата в дозе 230 мг 1 раз в сутки совместно с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней повышает AUC апрепитанта вдвое и одновременно повышает AUC дилтиазема в 1,7 раза. Такое фармакокинетическое действие не влияет на ЭКГ, частоту сердцебиения или артериальное давление, не считая изменений, вызванных действием дилтиазема, применяемого отдельно. Пароксетин.

Совместное применение апрепитата в дозе 85 мг или 170 мг с пароксетином в дозе 20 мг 1 раз в сутки снижает AUC обоих – апрепитанта и пароксетина – примерно на 25% и Сmax примерно на 20%.

Педиатрические пациенты.

Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени. Ограниченные данные о пациентах с нарушением функции печени умеренной степени; нет данных о пациентах с нарушением функции печени тяжелой степени. Лекарственное средство следует осторожно применять таким пациентам.

Взаимодействия, опосредованные CYP3A4.

Лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам, одновременно принимающим средства, метаболизирующиеся преимущественно системой CYP3A4 и имеющими узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диерготамин, эрготамин, фентанил и хинидин (см. другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»). Кроме того, следует соблюдать особую осторожность при сопутствующем применении с иринотеканом, поскольку такая комбинация может привести к повышению токсичности.

Одновременное применение апрепитанта с производными алкалоида спорыньи, являющихся субстратами CYP3A4, может приводить к росту концентраций таких действующих веществ в плазме крови. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность по причине потенциального риска токсического действия, связанного с применением спорыньи.

Следует избегать сопутствующего применения апрепитанта с активными веществами, интенсивно индуцирующими активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитанта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). ). Сопутствующее применение апрепитата с растительными средствами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), не рекомендуется.

Следует с осторожностью применять апрепитант одновременно с активными веществами, подавляющими активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, внеконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация концентраций приведет к повышению. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с варфарином (субстрат CYP2C9). Совместное применение апрепитата с варфарином приводит к уменьшению протромбинового времени, выраженному как международное нормализованное отношение (МНО). У пациентов, получающих постоянную терапию варфарином, следует проводить тщательный мониторинг МНО во время лечения апрепитантом и в течение 2 недель после каждого трехдневного курса апрепитанта, который используется для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). виды взаимодействий»). Одновременное применение с гормональными контрацептивами. Во время и в течение 28 дней после применения аппетита эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения и в течение 2 мес после последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные дополнительные негормональные методы контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Важная информация о вспомогательных веществах.

Апрепитант-виста содержит сахарозу. Поэтому пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости фруктозы, нарушения всасывания глюкозы-галактозы или недостаточности сахаразы-изомальтазы не следует применять это лекарственное средство.

Натрия. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин.

Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться во время и в течение 28 дней после применения апрепитанта. Во время лечения апрепитантом и в течение 2 мес после последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные дополнительные негормональные методы контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Беременность.

Нет клинических данных о применении апрепитанта в период беременности. Возможность репродуктивной токсичности апрепитанта полностью не установлена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека при применении дозы 125 мг/80 мг, не могут быть достигнуты в исследованиях животных. Эти исследования не показали прямого или косвенного вредного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Потенциальное влияние нейрокининовой регуляции на репродуктивную функцию неизвестно. Лекарственное средство не следует применять в период беременности, кроме явной необходимости.

Кормление грудью.

Апрепитант проникает в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли лекарственное средство в грудное молоко женщин, поэтому течение лечения апрепитантом кормление грудью не рекомендовано.

фертильность.

Возможность влияния апрепитанта на фертильность полностью не изучена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека, не могут быть достигнуты в исследованиях животных. Исследования фертильности не продемонстрировали прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на спаривание, фертильность, развитие эмбриона/плода, а также количество спермы и ее подвижность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Апрепитант может незначительно влиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. После применения лекарственного средства могут возникать головокружения и повышенная утомляемость.

Капсулу следует глотать целиком.

Апрепитант-виста можно принимать с пищей или без пищи.

Апрепитант-виста следует применять в течение 3 дней как часть схемы, включающей кортикостероид и антагонист 5-НТ3. Рекомендованная доза апрепитата – 125 мг перорально (п/о) за 1 час до химиотерапии (в 1-й день) и 80 мг 1 раз в сутки утром на 2-й и 3-й день. Следующие схемы лечения рекомендованы для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с эметогенной противораковой химиотерапией.

Курс для химиотерапии с высоким эметогенным риском.

Дексаметазон следует применять за 30 минут до химиотерапии в 1-й день и утром со 2-го по 4-й день. Доза дексаметазона была выбрана с учетом взаимодействия лекарственных средств.

Курс для химиотерапии с умеренным эметогенным риском.

Дексаметазон следует применять за 30 минут до химиотерапии в 1-й день. Доза дексаметазона была выбрана с учетом взаимодействия лекарственных средств. Ограниченные данные об эффективности комбинации с другими кортикостероидами и антагонистами 5-HT3 Дополнительную информацию об одновременном применении с кортикостероидами см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий". Следует ознакомиться с инструкцией применяемого одновременно антагониста 5-HT3.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пол. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

Пациенты с нарушением функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек или пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ.

Пациенты с нарушением функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени корректировать дозу не требуется. Ограничены данные о применении пациентам с умеренным нарушением функции печени и отсутствует информация о применении пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени. Апрепитант следует с осторожностью применять таким пациентам.

Дети.

Безопасность и эффективность применения апрепитата для лечения детей и подростков (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют, поэтому лекарство не рекомендуется применять таким пациентам.

При передозировке следует прекратить прием апрепитанта и назначить общую поддерживающую терапию, а также обеспечить мониторинг. Из-за противорвочной активности апрепитанта препараты, вызывающие рвоту, будут неэффективными. Апрепитант не удаляется путем гемодиализа.

Краткое описание профиля безопасности.

Профиль безопасности апрепитанта оценивали примерно у 6500 взрослых в более чем 50 исследованиях и у 184 детей и подростков в двух ключевых педиатрических клинических исследованиях.

У пациентов, лечившихся апрепитантом при проведении химиотерапии с высоким риском эметогенности, чаще всего возникали следующие побочные реакции, обусловленные приемом лекарственного средства: икота (4,6%), повышение уровня АЛТ (2,8%), диспепсия (2,6%) , запор (2,4 %), головные боли (2,0 %), снижение аппетита (2,0 %). Наиболее распространенной побочной реакцией, связанной с апрепитантом, о которой чаще сообщалось во время терапии апрепитантом при проведении химиотерапии у пациентов с умеренным риском эметогенности, была повышенная утомляемость (1,4%).

Наиболее распространенными побочными реакциями, о которых сообщали с большей частотой у педиатрических пациентов, получавших апрепитант во время химиотерапии эметогенного рака, были икота (3,3%) и приливы (1,1%).

Нижеследующие побочные реакции наблюдались в объединенном анализе исследований химиотерапии с высокой или умеренной степенью эметогенности с большей частотой у пациентов, получавших апрепитант, чем у пациентов, получавших стандартное лечение, а также в ходе постмаркетингового применения. Категории частоты, приведенные в таблице, основаны на исследованиях у взрослых; наблюдаемые частоты в педиатрических исследованиях были подобными или более низкими, если не указано в таблице. Некоторые менее распространенные побочные реакции у взрослых не наблюдались в педиатрических исследованиях. Частота определена как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до

*Тоскость и рвота были параметрами эффективности в течение первых 5 дней пост-химиотерапевтического лечения и учитывались как побочные реакции только после этого периода. Характер побочных реакций, возникавших при многократных циклах (до 6 циклов) химиотерапии, был сходен с тем, что наблюдался в 1 цикле.

В дополнительном активно контролируемом клиническом исследовании у 1169 пациентов, получавших апрепитант и химиотерапию с высокой степенью эметогенности, профиль побочных реакций был в общем аналогичным профилю, который наблюдался в других исследованиях химиотерапии с высокой степенью эметогенности при применении апрепитана.

Не- НБСХ исследования.

Дополнительные побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших разовую дозу 40 мг апрепитанта для лечения послеоперационной тошноты и рвоты, с большей частотой, чем при применении ондансетрона: боль в верхней части живота, патологические шумы в кишечнике, запор*, дизартрия, диспноэ, гипестезия бессонница, миоз, тошнота, сенсорные нарушения, дискомфорт в желудке, частичная кишечная непроходимость, снижение остроты зрения, хрипы.

* Сообщалось у пациентов, принимавших апрепитант в высоких дозах.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

4 года.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 2 капсулы в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке (для дозировки 80 мг);

по 1 капсуле в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке (для дозировки 80 мг);

по 1 капсуле в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке (для дозировки 125 мг);

по 1 капсуле в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке (для дозировки 125 мг);

комби-упаковка по 3 капсулы; по 1 капсуле по 125 мг в блистере + 2 капсулы по 80 мг в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

РОНТІС ХЕЛЛАС МЕДІКАЛ ЕНД ФАРМАСЬЮТІКАЛС ПРОДАКТС С.А.

Ларисса Индастриал Эриа, П.А. БОКС 3012, Ларисса, 41500, Греция.