Алзанцер Изитаб таблетки дисперг. по 5 мг №28 (4 блистера х 7 таблеток)

действующее вещество: донепезила гидрохлорид;

1 таблетка, диспергируемая в полости рта, содержит донепезила гидрохлорида 5 мг или 10 мг;

другие составляющие: поливинилпирролидон Kollidon CL, натрия метабисульфит (Е 223), кремния диоксид коллоидный безводный, аспартам (Е 951), поливинилпирролидон Kollidon CL-F, натрия стеарилфумарат, магния стеарат, смесь Pharma;

*смесь Pharmaburst C1: маннит (Е 421), сорбит (Е 420), кросповидон, кремния диоксид коллоидный водный;

**смесь Prosolv SMCC HD 90: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный.

Таблетки диспергируются в полости рта.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, диспергирующиеся в полости рта, по 5 мг: круглые таблетки белого цвета, с тиснением «ALZ» с одной стороны и «5» – с другой;

таблетки, диспергирующиеся в полости рта, по 10 мг: круглые таблетки белого цвета, с тиснением «ALZ» с одной стороны и «10» – с другой.

Средства, применяемые при деменции. Ингибиторы холинэстеразы. Код ATX N06D A02.

Фармакодинамика

Донепезила гидрохлорид является специфическим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы, которая является основным типом холинэстеразы в головном мозге. В условиях in vitro было показано, что способность гидрохлорида донепезила тормозить активность этого фермента в 1000 раз превышает его способность тормозить активность бутирилхолинэстеразы, которая в основном находится за пределами центральной нервной системы (ЦНС).

Деменция при болезни Альцгеймера

У пациентов с болезнью Альцгеймера, принимавших участие в клинических исследованиях, введение донепезила гидрохлорида в дозе 5 мг или 10 мг 1 раз в сутки после достижения равновесной концентрации приводило к угнетению активности ацетилхолинэстеразы (определяемой в клеточной мембране эритроцитов) соответственно на 6 и 77,3%. Доказано, что торможение ацетилхолинэстеразы в эритроцитах с помощью гидрохлорида донепезила коррелировало с изменениями результатов по шкале ADAS-cog (шкала для оценки когнитивной функции при болезни Альцгеймера), которая является чувствительной шкалой, позволяющей проверить некоторые аспекты когнитив. Способность гидрохлорида донепезила изменять течение основных невропатологических синдромов не изучали. Поэтому невозможно оценить влияние донепезила на прогрессирование этого заболевания.

Эффективность лечения донепезилом изучали в четырех плацебо-контролируемых исследованиях – двух исследованиях продолжительностью 6 месяцев и двух исследованиях продолжительностью 1 год.

В 6-месячном клиническом исследовании проводили анализ эффективности лечения донепезилом на основании объединения трех критериев: количество баллов по шкале ADAS-Сog (показатель когнитивной функции), количество баллов по шкале для оценки состояния пациента врачом или лицами, ухаживающими за пациентом (шкала CIBIC+, показатель общей функции) и количество баллов по подшкале для оценки повседневной активности при клинических признаках деменции (показатель способности выполнять общественные дела, домашнюю работу, любимые дела и обслуживать себя).

Пациентами, у которых появилась реакция на лечение, считаются пациенты, которые отвечают критериям, перечисленным ниже.

Реакция: улучшение результата оценки по шкале ADAS-Cog минимум на 4 балла, отсутствие ухудшения результата оценки по шкале CIBIC+, отсутствие ухудшения результата по подшкале для оценки повседневной активности при клинических признаках деменции.

* п

** п

Донепезил вызвал зависимое от дозы статистически достоверное увеличение относительного количества пациентов, у которых возникала реакция на лечение.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального применения максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 3-4 часа. Концентрация в плазме крови и площадь под кривой концентрация-время (AUC) повышаются пропорционально дозе. Конечный период полувыведения составляет примерно 70 часов, поэтому многократное введение с частотой 1 раз в сутки приводит к постепенному достижению равновесной концентрации. Приблизительно равновесная концентрация достигается в пределах 3 недель после начала лечения. После достижения равновесного состояния концентрация донепезила гидрохлорида и связанная с этим фармакодинамическая активность почти не изменяются на протяжении всех суток.

Пища не влияет на абсорбцию гидрохлорида донепезила.

Распределение

С белками плазмы крови связывается примерно 95% гидрохлорида донепезила. Степень связывания с белками плазмы крови активного метаболита 6-O-десметилдонепезила неизвестна. Распределение гидрохлорида донепезила в различных тканях организма подробно не изучали. Однако при проведении исследования баланса массы с участием здоровых мужчин-добровольцев было показано, что через 240 часов после однократного введения 5 мг14С-меченого гидрохлорида донепезила приблизительно 28% метки оставалось не восстановленным. Это свидетельствует о том, что гидрохлорид донепезила и/или его метаболиты могут оставаться в организме в течение более 10 дней.

Метаболизм/экскреция

Донепезила гидрохлорид может выделяться как в неизмененном состоянии вместе с мочой, так и подвергаться метаболическому распаду в печени с помощью изоферментов системы цитохрома P450 с образованием многих метаболитов, среди которых были идентифицированы не все метаболиты. После однократного введения 5 мг14С-меченого донепезила гидрохлорида радиоактивность плазмы, выраженная как процент от введенной дозы, была обусловлена преимущественно интактным донепезилом гидрохлоридом (30%), 6-O-десметилдонепезилом (11%, единственный метаболит, проявляющий такую же активность, что и донепезила). донепезил-цис-N-оксидом (9%), 5-O-десметилдонепезилом (7%) и глюкуронидным конъюгатом 5-O-десметил-донепезила (3%). Приблизительно 57% общей введенной радиоактивности восстанавливалось в моче (17% – в виде неизмененного донепезила) и 14,5% восстанавливалось в кале, указывая на то, что основными путями выведения является биотрансформация и экскреция с мочой. Признаки, которые указывали бы на рециркуляцию донепезила гидрохлорида и/или любых его метаболитов в энтерогепатической системе, не отмечались.

Уменьшение концентрации донепезила в плазме крови происходит при периоде полувыведения около 70 часов.

Пол, раса и история курения не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию гидрохлорида донепезила в плазме крови. Фармакокинетика донепезила формально не изучалась у здоровых добровольцев пожилого возраста или у пациентов с болезнью Альцгеймера или сосудистой деменцией. Однако средняя концентрация в плазме крови людей хорошо согласовывалась с концентрацией в плазме крови молодых здоровых добровольцев.

У пациентов со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени увеличивалась равновесная концентрация донепезила, при этом AUC увеличивалась на 48%, а средняя Cmax увеличивалась на 39% (см. Способ применения и дозы).

Симптоматическое лечение болезни Альцгеймера с легкой или средней степенью тяжести.

Гиперчувствительность к донепезилу гидрохлориду, производным пиперидина или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у людей. Метаболизм донепезила гидрохлорида не претерпевает изменений при одновременном применении дигоксина или циметидина. Исследования in vitro показали, что метаболизм донепезила осуществляется с участием изофермента 3А4 цитохрома Р450 и в меньшей степени – 2D6. Исследования лекарственного взаимодействия in vitro показали, что кетоконазол и хинидин (ингибиторы CYP3A4 и 2D6 соответственно) ингибируют метаболизм донепезила. Таким образом, эти и другие ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, а также ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин, могут ингибировать метаболизм донепезила. В процессе исследования с участием здоровых добровольцев кетоконазол повышал среднюю концентрацию донепезила примерно на 30%. Индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и алкоголь могут снижать концентрацию донепезила. Поскольку величина ингибирующего или индуцирующего эффекта неизвестна, такие комбинации лекарственных средств следует применять с осторожностью. Донепезилу гидрохлорида присущ потенциал лекарственного взаимодействия с препаратами, оказывающими антихолинергическое действие. Также существует возможность взаимного усиления действия при одновременном применении с донепезилом таких лекарственных средств как сукцинилхолин, другие нервно-мышечные блокаторы, холинергические агонисты или бета-блокаторы, способные влиять на сердечную проводимость.

При одновременном применении с донепезилом других холиномиметиков и четвертичных антихолинергических препаратов, таких как гликопиролат, были описаны случаи атипичных изменений АД и частоты сердечных сокращений.

Применение донепезила у больных тяжелой деменцией Альцгеймера, другими типами деменции и другими типами нарушения памяти (например, возрастное снижение когнитивной функции) не изучалось.

Анестезия

Как ингибитор холинэстеразы донепезила гидрохлорид способен усилить сукцинилхолиновую миорелаксацию во время наркоза.

Сердечно-сосудистые нарушения

Благодаря фармакологическому действию ингибиторы холинэстеразы могут проявлять ваготонические эффекты на частоту сердечных сокращений (например, вызывать брадикардию). Возможность подобных нарушений имеет особое значение у больных с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости сердца (например, при синоатриальной или атриовентрикулярной блокаде).

Сообщалось об головокружении и судорожных приступах. При обследовании таких пациентов следует учитывать возможность появления сердечной блокады или длинных пауз в синусовом ритме.

Желудочно-кишечные нарушения

Необходимо внимательно наблюдать за больными, у которых есть риск развития язвы, например за пациентами с язвенной болезнью в анамнезе или больными, получающими нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Однако в клинических исследованиях донепезила по сравнению с плацебо не выявлено увеличения частоты образования пептических язв или желудочно-кишечных кровотечений.

Заболевания органов мочеполовой системы

Холиномиметики могут повлечь нарушение оттока мочи из мочевого пузыря, хотя этот эффект не встречался в клинических исследованиях донепезила.

Неврологические состояния

Считают, что холиномиметики в некоторой степени могут вызывать генерализованные судороги. Однако судорожная активность может являться также проявлением болезни Альцгеймера. Холиномиметики могут усилить или вызвать экстрапирамидные симптомы.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС – потенциально опасное для жизни состояние, характеризующееся гипертермией, мышечной ригидностью, расстройствами вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня сывороточной креатинфосфокиназы, которое, как сообщалось, возникает очень редко в связи с применением донепезила, особенно у пациентов, которые параллельно получают нейролептики. Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и ОПН. Если у пациента развились признаки и симптомы, указывающие на ЗНС или состояния с непонятной высокой температурой без дополнительных клинических проявлений ЗНС, лечение необходимо прекратить.

Нарушение функции легких

Поскольку ингибиторы холинэстеразы обладают холиномиметичной активностью, их следует с осторожностью назначать пациентам, больным астмой или обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

Следует избегать одновременного применения препарата с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, агонистами или антагонистами холинергической системы.

Тяжелая печеночная недостаточность

Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Летальность в клинических исследованиях с сосудистой деменцией

С участием пациентов, отвечающих критериям NINDS-AIREN для вероятной или возможной сосудистой деменции, было проведено 3 клинических исследования продолжительностью по 6 месяцев. Критерии NINDS-AIREN были разработаны для выявления пациентов, у которых деменция может быть вызвана исключительно сосудистыми причинами, и для исключения пациентов с болезнью Альцгеймера. В первом исследовании частота летальных исходов составляла 2/198 (1%) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 5 мг, 5/206 (2,4%) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 10 мг и 7/199 (3,5%). при применении плацебо. Во втором исследовании частота летальных исходов составляла 4/208 (1,9%) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 5 мг, 3/215 (1,4%) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 10 мг и 1/193 (0,5 %) при применении плацебо. В третьем исследовании частота летальных исходов составляла 11/648 (1,7%) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 5 мг и 0/326 (0%) при применении плацебо. Во всех трех исследованиях при сосудистой деменции частота летальных исходов в объединенной группе применения гидрохлорида донепезила (1,7%) в количественном отношении была выше, чем в группе применения плацебо (1,1%), однако эта разница не была статистически достоверной. Большинство летальных исходов у пациентов, принимавших либо донепезила гидрохлорид, либо плацебо, было вызвано различными сосудистыми причинами, которых можно ожидать у пожилых людей с существующим сосудистым заболеванием. При анализе всех серьезных летальных и летальных сосудистых явлений не отмечалась разница в частоте этих явлений между группами применения гидрохлорида донепезила и плацебо.

Во всех исследованиях при болезни Альцгеймера (n=4146), а также при объединении этих исследований при болезни Альцгеймера с другими исследованиями при деменции, включая исследования при сосудистой деменции (в общей сложности n=6888), частота летальных исходов в группах применения плацебо в числовом отношении превышала частоту в группах применения гидрохлорида донепезила.

Аспартам

Лекарственное средство содержит аспартам, являющийся источником фенилаланина. Может быть вредным для людей с фенилкетонурией.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Достоверные данные по применению донепезила беременным женщинам отсутствуют.

Донепезил не следует использовать в период беременности.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли гидрохлорид донепезила в грудное молоко у человека; исследования у кормящих грудью женщин не проводили. Следовательно, женщинам, применяющим донепезил, следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Донепезил оказывает минимальное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Деменция альцгеймеровского типа может приводить к ухудшению способности управлять автотранспортом или работать с механизмами. Кроме того, донепезил может вызывать повышенную утомляемость, головокружение и судороги мышц, в основном в начале лечения или при увеличении дозы. Способность пациентов, принимающих донепезил, управлять автотранспортом или сложными механизмами, должна оцениваться врачом в установленном порядке.

Взрослые пациенты, в том числе пациенты пожилого возраста

Лечение начинать с дозы 5 мг/сут (прием 1 раз в сутки). Препарат следует принимать внутрь вечером, непосредственно перед сном. Дозы 5 мг/сут следует соблюдать не менее одного месяца, чтобы обеспечить как можно более ранний клинический ответ на лечение по результатам оценки и достичь равновесной концентрации донепезила гидрохлорида. После клинической оценки лечения препаратом в дозе 5 мг/сут в течение 1 месяца дозу донепезила можно увеличить до 10 мг/сут (прием 1 раз в сутки).

Максимальная суточная доза составляет 10 мг. Дозы, превышающие 10 мг/сут, в клинических исследованиях не изучали.

Лечение следует начинать и продолжать под контролем врача, имеющего опыт диагностики деменции Альцгеймеровского типа и лечения таких пациентов. Заболевание необходимо диагностировать в соответствии с общепринятыми рекомендациями.

Терапию донепезилом можно начинать только в том случае, когда есть лицо, которое ухаживает за больным и будет постоянно контролировать прием таблеток пациентом.

Поддерживающее лечение можно продолжать, пока пациент получает терапевтическую пользу. Таким образом, клиническую пользу донепезила следует регулярно оценивать. Если доказательств терапевтического эффекта больше не наблюдается, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата. Индивидуальный ответ на донепезил прогнозировать невозможно.

При отмене лечения наблюдается постепенное уменьшение благоприятного эффекта донепезила.

Нарушение функции почек и печени

Для пациентов с нарушениями функции почек можно придерживаться той же схемы дозирования, поскольку клиренс донепезила гидрохлорида не претерпевает изменений при этом состоянии.

Из-за возможного роста экспозиции при легкой или умеренной печеночной недостаточности увеличение дозы следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости препарата. Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Дети.

Лекарственное средство не рекомендуется применять детям до 18 лет, поскольку вопросы безопасности применения препарата детям не изучали.

Передозировка ингибиторов холинэстеразы может привести к холинергическому кризису, характеризующемуся сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, повышенной потливостью, брадикардией, артериальной гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Возможна нарастающая мышечная слабость, что может привести к летальному исходу в случае поражения дыхательных мышц.

Как и при любой передозировке, следует применить общие поддерживающие меры. В качестве антидота при передозировке донепезила можно использовать третичные антихолинергические средства, такие как атропин. Рекомендуется введение атропина сульфата с титрованием до достижения эффекта: начальная доза – от 1 до 2 мг внутривенно с последующей дозировкой в зависимости от клинического ответа. Сообщалось об атипичных реакциях со стороны АД и частоты сердечных сокращений при применении других холиномиметиков одновременно с четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопиролат. Неизвестно, могут ли донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты выводиться с помощью диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации).

Наиболее частыми побочными реакциями являются диарея, мышечные спазмы, повышенная утомляемость, тошнота, рвота и бессонница.

Побочные реакции, зарегистрированные с частотой, превышающей уровень единичных случаев, отмечены ниже систем органов и частоты. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,

*При обследовании пациентов по синкопе или судорогам следует рассмотреть возможность сердечной блокады или длительных синусовых пауз (см. раздел «Особенности применения»).

**Сообщения о галлюцинациях, возбуждении и агрессивном поведении, которые проходили после уменьшения дозы или отмены препарата.

***В случаях печеночной дисфункции, не объясняемой очевидными причинами, следует рассмотреть возможность прекращения лечения донепезилом.

****О рабдомиолизе сообщали независимо от ЗНС и тесной временной связи с началом лечения донепезилом и повышением дозы.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

Нобел Ілач Санаї Ве Тіджарет А.Ш.

Квартал Санкаклар, пр. Эски Акчакоджа, №299, 81100 г. Дюздже, Турция.