Афинитор таблетки по 10 мг №30 (3 блистера х 10 таблеток)

Действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг или 10 мг эверолимуса;

Вспомогательные вещества: лактоза, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактоза, магния стеарат, бутилгидрокситолуол (Е 321).

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Продолговатые таблетки от белого до слегка желтоватого цвета, со скошенными краями, без риска, с гладкой поверхностью;

2,5 мг таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «LCL» - с другой;

5 мг таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «5» - с другой;

10 мг таблетки с оттиском «NVR» с одной стороны и «UHE» - с другой.

Антинеопластичес средства. Другие антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X E10.

Фармакодинамика

Эверолимус - селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонинкиназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, подавляет активность комплекса-1 mTOR (mTORC1). Угнетение сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтеза белков путем снижения активности рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и еукаротичного фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующего белки, задействованные в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецепторов. Эверолимус снижает уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с ВСК лечения эверолимусом приводит к повышению концентрации VEGF-A и снижение VEGF-D. Эверолимус - сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов; он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и invivo.

Фармакокинетика

Абсорбция.

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации эверолимуса (Cmax) достигается через медиану времени, равный 1:00, после ежедневного применения

5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение Cmax пропорционально дозы в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус относится к субстратов и умеренных ингибиторов PgP.

Влияние пищи.

У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг Афинитору (измеренное с помощью AUC) на 22%, а Cmax - на 54%. Нежирная пища снижала AUC на 32%, а Cmax - на 42%.

Однако пища не должна очевидного влияния на профиль «концентрация - время» для постабсорбцийнои фазы.

Относительная биодоступность / биоэквивалентность.

В исследовании относительной биодоступности значение AUC0-inf при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг. Значение Cmax при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде суспензии составило 72% от соответствующего значения при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг.

Распределение.

Соотношение кровь / плазма для эверолимуса, зависит от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг / мл, составляет от 17 до 73%. Количество эверолимуса, содержащийся в плазме составляет примерно 20% от общей концентрации в крови, наблюдается у больных раком, применяют Афинитор по 10 мг/сут. Связывание с белками плазмы составляет около 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd составлял 191 лдля видимых центральных частей и 517 л для видимых периферических частей.

Метаболизм.

Эверолимус - субстрат CYP3A4 и PgP. После перорального применения эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксильовани метаболиты, два гидроксилированных продукты с открытым кольцом и фосфатидилхолиновий конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты были также обнаружены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активность эверолимуса. Итак, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Выведение.

Среднее значение CL / F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии составило 24,5 л / час. Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет примерно 30 часов.

Специальных исследований вывода с участием онкопациентов не проводили, однако есть данные исследований при участии пациентов, перенесших трансплантацию. После приема однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с калом, а 5% - с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружена не была.

Фармакокинетика равновесного состояния.

После применения эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC0-τ было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Cmax пропорционально дозы в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение tmax наблюдается через 1-2 часа после приема дозы. Значение AUC0-τ и минимальная концентрация перед применением дозы значительно коррелировали.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции печени.

Безопасность, переносимость и фармакокинетику эверолимуса оценивали в двух исследованиях одноразовых пероральных доз Афинитору с участием 8 и 34 взрослых лиц с нарушением функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.

В первом исследовании среднее значение AUC эверолимуса у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный в 8 лиц с нормальной функцией печени.

Во втором исследовании с участием 34 человек с разной степенью нарушения функции печени экспозиция препарата (то есть AUC0-inf) у пациентов с легкими (класс А по Чайлд-Пью), умеренными (класс В по Чайлд - Пью) и тяжелыми (класс с по Чайлд - Пью) нарушениями печени была соответственно в 1,6, 3,3 и 3,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Результаты моделирования фармакокинетики препарата при многократном применении свидетельствуют в пользу дозирования препарата пациентам с нарушением функции печени в зависимости от их статуса по классификации Чайлд - Пью.

Исходя из результатов двух исследований, пациентам с нарушениями функции печени рекомендуется коррекция дозы.

Нарушение функции почек.

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина

(25-178 мл/мин) на значение CL / F эверолимуса обнаружено не было. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11-107 мл/мин) не влияло на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.

Педиатрическая популяция.

У пациентов с СЕГА равновесные концентрации эверолимуса были дозопропорцийнимы в суточных дозах от 1,35 до 14,4 мг / м2.

У пациентов с СЕГА до 10 лет и пациентов в возрасте 10-18 лет средние геометрические значения Cmin, нормализованы относительно дозы в мг / м2, были меньше соответственно на 54% и 40%

По сравнению с таковыми у взрослых (от 18 лет), дает позволяет предположить, что значение клиренса эверолимуса выше у более молодых пациентов. Ограниченные данные по пациентов в возрасте <3 лет (n = 13) указывают на то, что нормализованный относительно ППТ клиренс у пациентов с малой ППТ (ППТ = 0,556 м2) примерно в два раза выше, чем у взрослых. Таким образом, считается, что равновесного состояния у пациентов в возрасте <3 лет можно достичь быстрее.

Фармакокинетика эверолимуса не исследовалось у пациентов в возрасте до 1 года. Однако сообщалось, что активность CYP3A4 снижается при рождении и увеличивается в течение первого года жизни, негативно влияет на клиренс в этой группе пациентов.

Результаты исследований фармакокинетического анализа популяции с участием 111 пациентов с СЕГА в возрасте от 1,0 до 27,4 года (включая 18 пациентов в возрасте от 1 до 3 лет с ППТ 0,42 м2 - 0,74 м2) показали, что нормализованный относительно ППТ клиренс в общем выше у молодых пациентов. Имитационные модели, используемые для фармакокинетического анализа популяции, показали, что начальная доза 7 мг / м2 необходима для достижения значения Cmin в пределах от 5 до 15 нг / мл у пациентов в возрасте до 3 лет. Таким образом, высшая начальная доза 7 мг / м2 рекомендуется для пациентов в возрасте от 1 до 3 лет с СЕГА.

Пациенты пожилого возраста.

При фармакокинетических оценке онкологических больных значительного влияния возраста (27-85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном применении не выявлено.

Этническая принадлежность.

Клиренс эверолимуса при пероральном применении (CL / F) одинаков у пациентов монголоидной расы и пациентов европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Учитывая анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном применении (CL / F) у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию, в среднем на 20% выше.

• Лечение в комбинации с экземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-положительного, HER2-негативного рака молочной железы у женщин в постменопаузном периоде, в которых отсутствуют Быстропрогрессирующий заболевания внутренних органов, если предшествующая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессирования.
• Лечение пациентов с почечноклеточного карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).
• Лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.
• Лечение пациентов с субепендимальною гигантоклеточная астроцитомы (СЕГА), связанной с Туберозный-склерозным комплексом (ВСК), требующая терапевтического вмешательства, за исключением хирургичного. Доказом эффективности лечения являются изменения в объеме СЕГА. Дальнейшее клинический результат, такой как улучшение связанных с заболеванием симптомов, не обнаружено.
• Лечение взрослых пациентов с почечной ангиомиолипома, связанной с Туберозный-склерозным комплексом (ВСК), в которых существует риск осложнений (например размер опухоли, наличие аневризмы, наличие нескольких опухолей или двусторонние опухоли), не требующие хирургического вмешательства. Доказательством эффективности лечения является анализ изменений в суммарном объеме ангиомиолипомы.
• Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких. Препарат Афинитор предназначен для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (степени 1 или степени 2) нефункционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких у взрослых с прогрессивным заболеванием.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, других производных рапамицина или к вспомогательному веществу. Чувствительность к сиролимуса.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Итак, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и / или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Известны и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указанные в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса.

Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или ефлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающих концентрацию эверолимуса.

Вещества, индуцируют CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или ефлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg). Однократное применение эверолимуса здоровым добровольцам одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, и на общую биореактивнисть HMG-Co-редуктазы в плазме крови клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы.

Пациентов необходимо проверить по развитию рабдомиолиза и других побочных эффектов.

Мидазолам (субстрат CYP3A4A).

В ходе двопериодного перекрестного исследования лекарственного взаимодействия фиксированной последовательности 25 здоровых добровольцев применяли перорально разовую дозу 4 мг мидазолама в период 1. В период 2 они применяли эверолимус 10 мг 1 раз в день в течение 5 дней и одноразовую дозу 4 мг мидазолама с последней дозой эверолимуса. Cmax мидазолама увеличилась в 1,25 раза

(90% ДИ, 1,14-1,37) и AUC∞ увеличилась 1,30 раза (1,22-1,39). Период полувыведения мидазолама оставался неизменным. Это исследование показало, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Таблица 1

Влияние других действующих веществ на эверолимус.

Препараты на плазменную концентрацию которых может повлиять эверолимус.

Учитывая результаты invitro,маловероятно, что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата в дозе 10 мг, приведут к подавлению PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается угнетение CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что одновременное применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом приводило к росту Cmax мидазолама на 25%, AUC (0-inf) - на 30%. Это влияние, вероятно, обусловлен угнетением кишечного CYP3A4 под действием эверолимуса. Итак, эверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4 и / или PgP.

Однако клинически значимого влияния на экспозицию субстратов CYP3A4, применяемые системно, не ожидается.

Во время исследования EXIST-3 (исследование CRAD001M2304) эверолимус повышал концентрацию противосудорожных средств - карбамазепина, клобазаму - и метаболита клобазаму - N-десметилклобазаму - в крови до приема очередной дозы примерно на 10%. Повышение концентрации этих противосудорожных средств в крови до приема очередной дозы не может быть клинически значимым, но возможно учета коррекции дозы противосудорожных средств с узким терапевтическим индексом, например, карбамазепина. Эверолимус не влиял на концентрацию противосудорожных средств, являющихся субстратами CYP3A4 (клоназепам, диазепам, фелбамат и зонисамид), в крови до приема очередной дозы.

- Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочнойжелезы.

Одновременное применение эверолимуса и депо октреотида увеличило Cminоктреотиду со средним геометрическим соотношением (эверолимус / плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось.

Одновременное применение эверолимуса и экземестана увеличивало Cmin и C2h экземестана на 45% и 64% соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах лечения. Увеличение частоты нежелательных реакций, связанных с применением экземестана, не наблюдалось среди пациенток с гормон-рецептор-положительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Увеличение уровней экземестана вряд ли повлияет на эффективность или безопасность.

Одновременное применение ингибиторов АПФ (АПФ).

Пациенты, попутно применяют ингибитор АПФ (например рамиприл), имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

Вакцинация.

Иммунный ответ на вакцины может меняться, поэтому во время лечения Афинитором эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения Афинитором следует избегать прививки живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта - Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.

Неинфекционный пневмонит.

Неинфекционный пневмонит есть класс-эффектом производных рапамицина, включая Афинитор. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, получавших Афинитор, в частности у пациентов, получавших Афинитор по показаниям почечноклеточного карцинома (НКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко наблюдались летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и такими симптомами как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или одышка, у которых в результате соответствующих исследований были исключены причины инфекционного, опухолевого или другого немедицинского генеза, возможен неинфекционный пневмонит. У пациентов с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы следует исключить из дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (carinii)(PJP / PCP). Пациентам рекомендуется немедленно сообщать обо всех новых и усиления уже имеющихся респираторных симптомов.

Пациенты, у которых на рентгеновских снимках обнаружены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и которые имеют незначительное количество симптомов или вовсе их не имеют, могут продолжать применение Афинитору без коррекции дозы.

Если симптомы являются умеренными (степень 2) или тяжелыми (Степень 3), может быть показано применение кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов.

Пациенты с ангиомиолипома почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.

В случае развития тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором следует отменить и назначить кортикостероиды к регрессии клинических симптомов. Повторное применение Афинитору начинать с уменьшенной на 50% суточной дозы, которая была назначена в зависимости от индивидуальной клинической картины.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочнойжелезы.

В случае развития тяжелых или средней тяжести симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором следует отменять и назначать кортикостероиды к регрессии клинических симптомов. Повторное применение Афинитору начинают с дозы 5 мг в сутки.

Для пациентов, которые требуют применения кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразным проведение профилактики пневмонии, вызванной PJP / PCP.

Инфекции.

Афинитор имеет иммуносупрессивные свойства и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, получавших Афинитор, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония, вызванная PJP / PCP, и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например, привели к сепсису, включая септический шок, респираторной или печеночной недостаточности), а иногда - летальными у взрослых и детей.

Врачи и пациенты должны помнить о усиленное развитие инфекций при применении Афинитору. Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения Афинитором. При применении Афинитору следует внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов развития инфекций. В случае диагностирования инфекционного заболевания следует немедленно назначать адекватное лечение, а также прерывать применение или вовсе отменить Афинитор.

В случае диагностирования инвазивной системной грибковой инфекции Афинитор следует отменить немедленно, а пациенту назначить соответствующую противогрибковую терапию.

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной PJP / PCP, иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших эверолимус. Развитие PJP / PCP может быть связан с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может потребоваться проведение профилактики PJP / PCP в случае необходимости одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочнойжелезы.

Были сообщения о случаях пневмонии, вызванной PJP / PCP, у пациентов, получавших Афинитор. Развитие PJP / PCP может быть связан с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может потребоваться профилактика PJP / PCP в случае одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.

Серьезные и оппортунистические инфекции.

Пациенты, применяющие иммунодепрессанты, в том числе эверолимус, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), среди них BK-вирусасоцийована нефропатия и JC-вирусасоцийована прогрессирующая рассеянная лейкоэнцефалопатия. Эти инфекции часто связаны с высоким общим иммуносупрессивным нагрузкой и могут привести к серьезным осложнениям или к летальному исходу, которые должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

Лимфомы или другие злокачественные новообразования.

У пациентов, принимающих иммунодепрессанты, включая эверолимус, может быть повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Гиперлипидемия.

Совместное применение эверолимуса и микроэмульсии циклоспорина или такролимуса пациентам, которые перенесли трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентам, которым суждено эверолимус, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов и назначить соответствующую диету. У больных с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая эверолимус, следует взвесить потенциальную пользу от лечения и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии эверолимусом для пациентов с тяжелой устойчивой гиперлипидемией.

Пациентам, принимающим эверолимус в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и / или фибраты, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов.

Тромботическая микроангиопатия / тромботическая тромбоцитопеническая пурпура / гемолитический уремический синдром.

Одновременное применение эверолимуса с ингибитором кальциневрина (ИКН) увеличивает риск ИКН-индуцированного гемолитического уремического синдрома / тромботической тромбоцитопенической пурпуры / тромботической микроангиопатии.

Мужское бесплодие.

В медицинской литературе сообщается о оборотную азооспермию и олигоспермию у пациентов, принимавших ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может уменьшить сперматогенез, необходимо учитывать риск мужского бесплодия вследствие длительной терапии.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся, но не были ограничены такими симптомами как анафилаксия, одышка, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).

Совместное применение с ингибиторами АПФ (АПФ).

Пациенты, параллельно принимают ингибитор АПФ (например рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека (проявляется в виде отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без такового).

Образование язв в ротовой полости.

Стоматит.

Стоматит, в т. Ч. Язвы во рту и мукозит ротовой полости, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор. Стоматит возникает преимущественно в течение первых 8 недель лечения. Неконтролируемое исследование с участием женщин в постменопаузном периоде с раком молочной железы, получавших лечение Афинитором (эверолимусом) и ексеместаном, показало, что безалкогольный ГКС оральный раствор, применяют в виде ополаскивателя для полости рта в течение первых 8 недель лечения, может снижать частоту развития и степень тяжести стоматита. Таким образом, лечение стоматита может включать профилактическое (у взрослых) и / или терапевтическое лечение лекарственными средствами для местного применения, такими как безалкогольный ГКС оральный раствор в виде ополаскивателя для полости рта. Однако не следует применять средства, содержащие спирт, перекись водорода, йод и производные чабреца, поскольку они могут обострять течение заболевания. Рекомендуется контроль и лечение грибковых инфекций, особенно у пациентов, принимающих стероидные препараты. Противогрибковые средства не применяется к установлению диагноза грибковой инфекции.

Случаи почечной недостаточности.

Случаи почечной недостаточности (в том числе острой почечной недостаточности), некоторые из них с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших Афинитор. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов с дополнительными факторами риска, которые могут еще больше усугубить функцию почек.

Лабораторные анализы и мониторинг.

Функция почек.

В ходе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительное. До начала терапии Афинитором и периодически спустя следует проводить мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови (BUN), белков в моче или сывороточного креатинина.

Уровень глюкозы в крови.

В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии. До начала терапии Афинитором и периодически спустя следует проводить мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. Более частый мониторинг рекомендуется, если Афинитор применять попутно с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать гипергликемию. По возможности пациент должен достичь оптимального гликемического контроля до начала применения Афинитору.

Уровень липидов в крови.

Зарегистрированы случаи дислипидемии (в том числе гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии). До начала терапии Афинитором и периодически спустя рекомендуется контролировать уровень холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью надлежащей медикаментозной терапии.

Показатели крови.

В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии Афинитором и периодически спустя рекомендуется проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.

Взаимодействия.

Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и / или ефлюксним насосом P-гликопротеина (PgP). Если совместного применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и / или PgP избежать невозможно, дозу Афинитору корректируют на основе прогнозируемой AUC.

Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 приводит к существенному повышению плазменных концентраций эверолимуса. До сих пор нет достаточного количества данных о режиме дозирования в такой ситуации. Поэтому одновременное лечение Афинитором и мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется.

Следует с осторожностью применять Афинитор в сочетании с субстратами CYP3A4 для перорального применения, которые имеют узкий терапевтический индекс, через возможное взаимодействие между этими лекарственными средствами. Если Афинитор применять с субстратами CYP3A4 для перорального применения с узким терапевтическим индексом (например пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи или кабамазепином), за пациентом следует наблюдать относительно появления нежелательных явлений, описанных в инструкции по применению субстратов CYP3A4 для перорального применение.

Нарушение функции печени.

Пациенты с ангиомиолипома почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.

Не рекомендуется применять препарат Афинитор пациентам:

• В возрасте ≥18 лет и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд - Пью), кроме случаев, когда потенциальная польза превышает риск (см. Разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы »);
• в возрасте <18 лет с субепендимальною гигантоклеточная астроцитомы и сопутствующими нарушениями функции печени (класс А, В и C по шкале Чайлда- Пью) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочнойжелезы.

Экспозиция эверолимуса росла у пациентов с легкими (класс А по Чайлд - Пью), средней тяжести (класс В по Чайлд - Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлд - Пью) нарушениями функции печени.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд - Пью) Афинитор рекомендуется применять, только если польза превышает риск.

В настоящее время нет никаких данных клинических исследований эффективности и безопасности, которые бы позволили рекомендовать коррекцию дозы для лечения нежелательных реакций у пациентов с нарушениями функции печени.

Вакцинация.

Во время лечения Афинитором вакцинацию живыми вакцинами не проводить.

Пациентам детского возраста с СЕГА при отсутствии потребности в немедленном лечении, рекомендуется до начала терапии пройти серию детских прививок живыми вирусными вакцинами в соответствии с местными рекомендациями.

Лактоза.

Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, нельзя назначать этот препарат.

Осложнения при заживлении ран.

Нарушение заживления ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Афинитор. Поэтому в течение предоперационного периода Афинитор следует применять с осторожностью.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Карциноидные опухоли.

Во время рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования с участием пациентов с Карциноидный опухолями Афинитор плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR®) был сравним с плацебо плюс октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичную конечную точку эффективности применения препарата (выживаемость без прогрессирования), а промежуточный анализ общей выживаемости в числовом отношении предпочитал группе плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения препарата Афинитор для пациентов с Карциноидный опухолями не были доведены.

Прогностические факторы развития нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких.

У пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких и хорошими прогностическими базовыми факторами, например, подвздошной кишкой в качестве первичной опухоли и нормальными значениями хромогранину A или без поражения костного мозга, индивидуальную оценку соотношения польза / риск следует проводить до начала терапии препаратом Афинитор. Ограниченные доказательства преимуществ оценки выживаемости без прогрессирования были получены в подгруппе пациентов с подвздошной кишкой в качестве первичной опухоли.

Пациенты с ангиомиолипома почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.

Кровотечения.

Серьезные случаи кровотечений, некоторых из летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов, получавших эверолимус при наличии онкологической патологии. Серьезных случаев почечной кровотечения не было зарегистрировано при применении при ВСК.

Следует быть осторожными пациентам, которые применяют препарат Афинитор, особенно при одновременном применении с действующими веществами, влияющие на функцию тромбоцитов или могут увеличить риск кровотечения, а также пациентам с нарушениями свертывания крови в анамнезе. Врачи и пациенты должны быть внимательными относительно признаков и симптомов кровотечения в течение всего периода лечения, особенно в случае комбинирования факторов риска кровотечений.

Контрацепция.

Женщины репродуктивного возраста во время применения эверолимуса и до 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например пероральный, инъекционный или имплантационной гормональный, без содержания эстрогенов, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязки маточных труб, полное воздержание от половых связей, барьерные методы, внутриматочные средства или женскую / мужскую стерилизацию).

Беременность.

Данные по применению эверолимуса беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Опыты на животных репродуктивной токсичности, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Афинитор не назначать во время беременности, если потенциальная польза для женщины не превышает потенциальный риск для плода.

Эверолимус не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средств контрацепции.

У пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает эверолимус в грудное молоко женщин. Однако исследования действия эверолимуса и / или его метаболитов на животных выявили, что эти вещества проникают в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, которые применяют эверолимус, нельзя кормить ребенка грудью во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность.

Неизвестно, может ли эверолимус приводить к бесплодию, однако у пациентов женского пола под влиянием препарата наблюдалась аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и ассоциированный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ) / фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, которые применяют Афинитор.

Афинитор может оказать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работе с механизмами. Если во время лечения Афинитором пациенты чувствуют усталость, то они должны воздерживаться от управления автомобилем или работы с механизмами.

Лечение Афинитором следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии, с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства.

Доза.

Пациенты с почечноклеточного карциномой (НКК) на поздней стадии, неоперабельными или метастатическими, хорошо или умеренно дифференцированными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (НЭП) и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Рекомендуемая доза Афинитору составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться пока наблюдается клинический эффект или к появлению неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Корректировка доз в связи с возникновением побочных реакций.

Для устранения тяжелых побочных реакций и / или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозы. Дозу Афинитору можно уменьшить, или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях 1 степени в коррекции доз обычно не требуется. Если требуется уменьшение дозы, предлагается доза 5 мг в сутки, но не меньше.

В таблице 2 кратко изложены рекомендации по снижению дозы, приостановлении или отмене препарата Афинитор вследствие побочных реакций. Предоставляются также общие рекомендации по ведению пациентов. Клинический заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза / риск.

Таблица 2

Коррекция дозы Афинитор и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями.

Пациенты с почечной ангиомиолипома, связанной с Туберозный-склерозным комплексом (ВСК).

Рекомендуемая доза Афинитор составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Лечение должно продолжаться пока наблюдается клинический эффект или к появлению неприемлемых проявлений токсичности. Если прием препарата пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Пациенты с субепендимальною гигантоклеточная астроцитомы (СЕГА), связанной с Туберозный-склерозным комплексом (ВСК).

Для получения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться проведение точного титрования препарата. Дозы, хорошо переносятся и имеют эффективность, варьируют у разных пациентов. Сопутствующая противоэпилептическая терапия может влиять на метаболизм эверолимуса и может способствовать такому варьированию.

Дозы рассчитывают индивидуально на основе площади поверхности тела (ППТ), определяемый по формуле Дюбуа, где масса (W) выраженная в килограммах, а рост (Н) - в сантиметрах:

ППТ = (W^0,425 × H^0,725) × 0, 007184

Рекомендованная начальная доза препарата Афинитор для лечения пациентов с СЕГА составляет 4,5 мг / м2. Выше начальная доза 7 мг / м2 рекомендуется пациентам в возрасте от 1 до 3 лет на основании фармакокинетических симуляций. Для получения желаемой дозы можно сочетать таблетки Афинитор с разным дозированием.

Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови следует измерять не позднее чем через 1 неделю после начала лечения пациентов. Дозу необходимо титровать для достижения минимальных концентраций от 5 до 15 нг / мл. Дозу можно увеличивать для получения высших остаточных концентраций в целевом диапазоне с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости пациента.

Дозу следует подбирать индивидуально путем ее повышения на 2,5 мг для получения целевых остаточных концентраций с целью достижения оптимальной клинической реакции. Следует учитывать эффективность, безопасность, одновременное применение и текущую минимальную концентрацию при планировании титрования дозы. Индивидуальный подбор дозы может базироваться на простом соотношении

Новаядоза эверолимуса = текущая доза × (целевая концентрация / текущая концентрация)

Например, текущая доза пациента с учетом ППТ составляет 2,5 мг при концентрации в равновесном состоянии 4 нг / мл. Для достижения целевой концентрации выше нижней границы Cmin 5 нг / мл, например, 8 нг / мл, новая доза эверолимуса должен составлять 5 мг (увеличение текущей суточной дозы на 2,5 мг). Если изменена доза не кратна 2,5 мг, ее следует округлить до значения, соответствующего ближайшем значению дозирования таблетки.

Рекомендации по дозировке лекарственного средства при терапии детей с СЕГА подобны для взрослой популяции с СЕГА, за исключением пациентов в возрасте от 1 до 3 лет и пациентов с нарушением функции печени.

Объем СЕГА следует оценить примерно через 3 месяца после начала терапии препаратом Афинитор и откорректировать дозу препарата, учитывая изменения объема СЕГА, соответствующую минимальную концентрацию препарата и переносимость пациентом.

После достижения стабильной дозы следует проводить мониторинг низких концентраций каждые 3-6 месяцев у пациентов с изменениями площади поверхности тела или каждые 6-12 месяцев у пациентов со стабильной площадью поверхности тела в течение всего периода лечения.

Лечение должно продолжаться пока наблюдается клинический эффект или к появлению неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, пациент не должен применять дополнительную дозу, а должен принять обычную назначенную ему следующую дозу.

Коррекция дозы в связи с возникновением нежелательных реакций.

Для устранения тяжелых побочных реакций и / или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозы. Дозу Афинитору можно уменьшить или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях 1 степени в коррекции доз обычно не требуется. Если необходимо уменьшить дозу, рекомендуемая доза должна быть примерно на 50% меньше, чем предварительно назначена суточная доза. При уменьшении дозы ниже наименьшего доступного дозирования лекарственного средства следует рассмотреть целесообразность перехода на применение Афинитору 1 раз в двое суток.

В таблице 3 изложены рекомендации по коррекции доз при определенных побочных реакциях.

Таблица 3

Коррекция дозы Афинитор и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями

Терапевтический мониторинг лекарственного средства.

У пациентов, проходящих лечение по поводу СЕГА, необходимо проводить терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в крови, используя валидированный метод анализа. Минимальные концентрации следует оценивать как минимум через 1 неделю после введения первой дозы, после любого изменения дозы, после начала или изменения одновременного применения CYP3A4 ингибиторов и после любых изменений в характеристиках функции печени (по шкале Чайлд - Пью). Следует проводить оценку низких концентраций не позднее чем через 2-4 недели после начала лечения или изменения одновременного применения индукторов CYP3A4, поскольку следует учитывать естественное время распада индуцированных ферментов.

Терапевтический лекарственный мониторинг концентрации эверолимуса в крови с применением утвержденной аналитической методики может потребоваться для пациентов, проходящих лечение по поводу ангиомиолипомы почки, связанной с Туберозный-склерозным комплексом, после начала или изменения одновременного применения CYP3A4 индукторов или ингибиторов и после любых изменений в характеристиках функции печени (по шкале Чайлд - Пью). По возможности не следует менять валидированный метод анализа и лаборатории для проведения терапевтического лекарственного мониторинга в течение всего периода лечения.

Переход с одной лекарственной формы на другую.

Препарат Афинитор доступен в двух лекарственных формах: таблетки и таблетки, диспергируются. Афинитор в таблетках и Афинитор в таблетках, диспергируются не является взаимозаменяемыми. Их можно сочетать для достижения желаемой дозы. В случае необходимости, по терапевтическим показаниям следует применять препарат в той же лекарственной форме.

При изменении лекарственной формы следует подобрать дозу, соответствующую ближайшем значению дозы новой лекарственной формы в миллиграммах, и определить самую низкую концентрацию эверолимуса не позднее чем через 1 неделю.

Особые популяции.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек.

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, пациенты с ангиомиолипома почки, связанной сВСК.

Легкие нарушения функции печени (класс А по Чайлд - Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в сутки.

Орушення функции печени средней тяжести (класс B по Чайлд - Пью) рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки.

Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлд - Пью): рекомендуется применять препарат Афинитор только тогда, когда ожидаемая польза перевешивает риск. В таком случае доза должна составлять не более 2,5 мг в сутки.

Следует проводить коррекцию дозы в случае изменения характеристик функции печени (по шкале Чайлд -Пью) у пациента во время лечения.

Пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.

Пациенты в возрасте ≥18 лет.

Нарушение функции печени легкой степени (класс А по Чайлд - Пью): 75% рекомендуемой начальной дозы, рассчитанной на основе площади поверхности тела (ППТ) (округляется до ближайшей дозы препарата).

Нарушение функции печени средней степени (класс B по Чайлд - Пью): 50% рекомендуемой начальной дозы, рассчитанной на основе ППТ (округляется до ближайшей дозы препарата).

Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлд - Пью): рекомендуется принимать, если польза от применения превышает потенциальный риск. В этом случае 25% дозы, рассчитанной с учетом ППТ (округленной до ближайшего значения), превышать не следует.

Минимальную концентрацию эверолимуса в цельной крови следует определять как минимум через 1 неделю после начала лечения или после любых изменений характеристик функции печени (по шкале Чайлд - Пью).

Пациенты в возрасте <18 лет.

Препарат Афинитор не рекомендуется применять пациентам (в возрасте до 18 лет) с ВСК, которые имеют СЕГА и нарушения функции печени.

Афинитор следует применять перорально один раз в сутки в одно и то же время независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.

Для пациентов с ВСК, которые имеют СЕГА и которые не могут глотать таблетки по клиническим причинам, таблетки препарата Афинитор непосредственно перед применением можно полностью диспергировать в стакане с примерно 30 мл воды путем осторожного перемешивания до полного распада таблеток (примерно 7 минут). После приема диспергированного препарата остаток необходимо повторно размешать в таком же объеме воды и проглотить.

Дети.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор детям (в возрасте до 18 лет) не установлено. В настоящее время данных нет.

Пациенты с ангиомиолипома почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.

Безопасность и эффективность применения препарата Афинитор детям (в возрасте до 18 лет) с ангиомиолипома почки, связанной с ВСК, в случае отсутствия СЕГА не установлены. Никаких данных нет.

Безопасность, эффективность и фармакокинетический профиль применения препарата Афинитор детям в возрасте до 1 года с СЕГА, связанной с ВСК, не установлены. Никаких данных нет.

Рекомендуемые дозы для детей с СЕГА соответствуют рекомендованным дозам для взрослых пациентов с СЕГА, за исключением пациентов в возрасте от 1 до 3 лет и пациентов с нарушением функции печени.

Данные о влиянии препарата на задержку роста / развития при длительном лечении пациентов этой возрастной категории отсутствуют.

Опыт передозировки у человека очень ограничен. В популяции взрослых пациентов однократные дозы до 70 мг приводили к восприимчивого профиля острой переносимости.

В случае подозрения на передозировку важно измерить концентрацию эверолимуса в крови. Во всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия. Считается, что эверолимус не поддается диализа в какой-то существенного уровня (в течение 6:00 гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы препарата).

- Дополнительно пациенты с ангиомиолипома почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.

Считается, что эверолимус не поддается диализа в какой-то существенного уровня (в течение 6:00 гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы препарата).

Педиатрическая популяция.

Ограниченное количество педиатрических пациентов подвергшихся воздействию доз, превышающих 10 мг / м2 / сут. Никаких признаков острой токсичности в этих случаях зарегистрировано не было.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

Профиль безопасности установлен по объединенными данными о 2879 пациентов, принимавших Афинитор по показаниям НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительный рак молочной железы, в 11 клинических исследованиях, 5 из которых были рандомизированы, двойные слепые плацебо-контролируемые исследования фазы ИИИ, а 6 - открытые исследования фазы I и фазы II в.

Согласно объединенными данными по безопасности, наиболее распространенными побочными эффектами (частота возникновения ≥1 / 10) были (в порядке убывания): стоматит, сыпь, усталость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкусовых ощущений, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль.

Наиболее распространенными побочными эффектами 3-4 степени тяжести (частота ≥1 / 100 и <1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, усталость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечение, гипофосфатемия,

Сыпь, артериальная гипертензия, пневмония, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и сахарный диабет. Степени тяжести указаны за CTCAE версии 3.0 и 4.03.

Пациенты с ангиомиолипома почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.

Результаты трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых базовых исследований III фазы, в т. Ч. Двойных слепых и открытых периодов лечения, и НЕРАНДОМИЗИРОВАННОГО открытого с одной группой исследования II фазы отражают профиль безопасности препарата Афинитор (n = 612, в т. Ч. 409 пациентов в возрасте <18 лет, средняя продолжительность экспозиции - 36,8 месяца [диапазон 0,5 - 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование III фазы для сравнения дополнительной терапии с низкой и высокой экспозицией эверолимуса (низкий минимальный [LT] диапазон от 3 до 7 нг / мл [n = 117] и высокий минимальный [HT] диапазон от 9 до 15 нг / мл [n = 130]) и плацебо (n = 119) у пациентов с ВСК и рефрактерными парциальными приступами, которые применяли 1-3 противосудорожных средств. Средняя продолжительность двойного слепого периода составила 18 недель. Медиана продолжительности общего влияния препарата Афинитор (361 пациент, принимавший меньшей мере одну дозу эверолимуса) составила 30,4 месяца (диапазон 0,5-48,8).

EXIST-2 (CRAD001M2302): рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование III фазы эверолимуса (n = 79) по сравнению с плацебо (n = 39) у пациентов с ВСК, в которых обнаружена ангиомиолипома почки (n = 113), или спорадическим лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) и ангиомиолипома почки (n = 5). Медиана продолжительности слепого исследуемого лечения составляла 48,1 недели (диапазон от 2 до 115) у пациентов, получавших препарат Афинитор, и 45,0 недели (диапазон от 9 до 115) у пациентов группы плацебо. Медиана продолжительности общего влияния препарата Афинитор (112 пациентов, принявших хотя бы одну дозу эверолимуса) составила 46,9 месяца (в диапазоне от 0,5 до 63,9).

• EXIST-1 (CRAD001M2301): рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование III фазы эверолимуса (n = 78) по сравнению с плацебо (n = 39) с участием пациентов с ВСК, которые имели СЕГА, независимо от возраста. Медиана продолжительности слепого исследуемого лечения составляла 52,2 недели (диапазон от 24 до 89) у пациентов, получавших препарат Афинитор, и 46,6 недель (диапазон от 14 до 88) у пациентов группы плацебо. Медиана продолжительности общего влияния препарата Афинитор составила 47,1 месяца (диапазон от 1,9 до 58,3).
• CRAD001C2485: проспективное открытое неконтролируемое исследование II фазы эверолимуса у пациентов с СЕГА (n = 28). Медиана продолжительности лечения составляла 67,8 месяцев (диапазон от 4,7 до 83,2).

Нежелательные реакции, которые могут быть связаны с применением препарата Афинитор (побочные реакции), на основании результатов осмотра и медицинской оценки всех нежелательных реакций, отмечались в приведенных выше исследованиях, представлены ниже.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (количество случаев составляла ≥ 1/10) из общих объединенных данных по безопасности были (в порядке убывания частоты): стоматит, пирексия, назофарингит, диарея, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, сыпь, головная боль, аменорея, акне, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, нарушения менструального цикла, фарингит, снижение аппетита, усталость, гиперхолестеринемия и артериальная гипертензия.

Наиболее частыми нежелательными реакциями 3-4 степени (частота ≥1%) были пневмония, стоматит, аменорея, нейтропения, пирексия, нарушения менструального цикла, гипофосфатемия, диарея и целлюлит. Степени тяжести соответствуют общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 3.0 и 4.03.

Таблица 4 содержит данные, которые охватывают побочные реакции, зарегистрированные с высокой частотой в ходе клинических исследований у пациентов, получавших эверолимус по 10 мг/сут по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Таблица 5 содержит данные, которые охватывают побочные реакции по количеству случаев на основе объединенных данных пациентов, принимавших эверолимус в рамках трех исследований ВСК (включая оба двойных слепых и открыто дополнительное исследование). Побочные реакции в таблицах 4 и 5 приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и по частоте возникновения. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до <1/100); редко

(≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений.

Таблица 4

Таблица 5

Нежелательные реакции, о которых сообщалось в исследованиях ВСК.

Описание отдельных нежелательныхреакций.

Применение эверолимуса при клинических исследований приводило к серьезным случаев реактивации вируса гепатита В, включая летальные исходы. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением в период иммуносупрессии.

В ходе клинических исследований и в постмаркетинговых спонтанных сообщениях применения эверолимуса было связано со случаями почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом), протеинурии и повышенной концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется контролировать функцию почек.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений послерегистрационный период, бывали случаи ангионевротического отека как при одновременном применении ингибиторов АПФ, так и без него.

Пациенты с ангиомиолипома почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК.

В ходе клинических исследований при применении эверолимуса наблюдались случаи кровотечений.

Редко летальные случаи при применении при онкологических показаниях. Серьезные случаи почечных кровотечений при ВСК-показаниях отсутствовали.

Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались в ходе онкологических клинических исследований и в постмаркетинговый период, были сердечная недостаточность, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, нарушение заживления ран и гипергликемия.

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений послерегистрационный период, применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичной аменореи и других нарушений менструального цикла).

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время постмаркетингового наблюдения, применения эверолимуса было связано со случаями пневмонии PJP / PCP, иногда с летальным исходом.

Пациенты пожилого возраста.

В объединенной популяции для оценки безопасности 37% пациентов, принимавших Афинитор, были в возрасте ≥65 лет. Частота нежелательных реакций, которые приводили к отмене препарата, была больше у пациентов в возрасте ≥65 лет (20% против 13%). Частыми нежелательными реакциями, которые приводили к отмене препарата, были пневмонит (в том числе интерстициальное заболевание легких), стоматит, усталость и одышка.

Педиатрическая популяция.

Во II фазе базового исследования 22 из 28 исследованных пациентов с СЕГА были в возрасте до 18 лет, а в базовом исследовании фазы ИИИ 101 из 117 пациентов с СЕГА были в возрасте до 18 лет.

В базовом исследовании III фазы с участием пациентов с ВСК и рефрактерными приступами 299 из 366 исследуемых пациентов были дети (в возрасте до 18 лет). Общий тип, частота и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у детей и подростков, в целом соответствовали таковым у взрослых, за исключением инфекций, которые наблюдались с большей частотой и степенью тяжести в возрасте до 6 лет. Всего 49 из 137 пациентов (36%) в возрасте <6 лет имели инфекции 3/4 степени по сравнению с 53 из 272 пациентов (19%) в возрасте от 6 до <18 лет и 27 из 203 пациентов (13%) в возрасте ≥18 лет. В 409 пациентов в возрасте <18 лет, получали эверолимус, было зафиксировано два летальных последствиях инфекции.

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции.

Сообщение о подозреваемых нежелательные реакции после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет в дальнейшем контролировать соотношение польза / риск применения лекарственного средства. Работников сферы здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых нежелательные реакции через национальную систему сообщений.

3 года

Хранить при температуре не выше 30ºС в защищенном от воздействия света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Новартис Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.

Адрес

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.